PARADIGM-HF

klinikai kérdés

a HFrEF-ben szenvedő betegek körében az angiotenzin receptor-neprilizin inhibitorral végzett kezelés csökkenti-e a CV mortalitást vagy a HF kórházi kezelést az ACE-gátló terápiához képest?

alsó sor

a HFrEF-ben szenvedő betegek körében az angiotenzin receptor-neprilizin inhibitorral végzett kezelés csökkenti a CV mortalitást vagy a HF kórházi kezelést az enalaprilhez képest. Ez a minden okból bekövetkező halálozás csökkenésével is jár.

főbb pontok

az ACE-gátló terápia csökkenti a hfref-ben szenvedő betegek mortalitását, és az 1990-es évek óta ez a betegség az ellátás színvonala, olyan vizsgálatok publikációit követően, mint a CONSENSUS (1987) és a SOLVD (1991), bár az ARB-k helyettesíthetők, ha az ACE-gátlókat rosszul tolerálják. Míg a béta-blokkolók és az aldoszteron antagonisták tovább javították a túlélést, a mortalitás továbbra is magas.

a Neprilizin egy endopeptidáz, amely lebontja a vazoaktív peptideket (BNP, bradykinin és adrenomedullin); gátlása ezért csökkentheti az átalakulást, az érszűkületet és a vese nátrium-visszatartását, és javíthatja a hfref eredményeit. A 2002-es OVERTURE vizsgálat megállapította, hogy az omapatrilát (az ACE-t, az aminopeptidáz P-t és a neprilizint gátló szer) alkalmazása csökkentette a mortalitást és a kórházi kezelést az ACE-gátló használatához képest. Az omapatrilát azonban az angiooedema magasabb arányával társult. A neprilizin inhibitor plusz egy ARB (Arni vagy angiotenzin receptor-neprilizin inhibitor) alkalmazása előnyös lehet az ACE-gátló monoterápiával szemben a HFrEF kezelésében anélkül, hogy növelné az angioödéma arányát. Az lcz696 nevű kísérleti ARNI kombinálja az ARB-t (valzartán 160 mg) egy neprilizin inhibitorral (szakubitril). A hatékonyságát értékelő klinikai vizsgálat hiányzott.

megjelent 2014-ben, az ipar által szponzorált prospektív összehasonlítása ARNI ACEI meghatározni hatása a globális mortalitás és morbiditás a szívelégtelenség (PARADIGM-HF) vizsgálat randomizált 8399 betegek HFrEF (LVEF 40% és 35%-a volt használva különböző pontjain a vizsgálat) és NYHA class II-IV tünetek az ARNI LCZ696 (sacubitril) 200 mg po BID vagy enalapril 10 mg po BID (a cél az Arni lcz60 dózis konszenzus és solvd). Az adagokat a tolerálhatóság érdekében módosították. 27 hónapos medián követés után a vizsgálatot pozitív intervallum-hatásossági analízist követően leállították. Az ARNI csoportban csökkent a CV mortalitás vagy a HF kórházi kezelés elsődleges eredménye (21,8% vs.26,5%; NNT 21), valamint az egyes komponensek. Fontos, hogy az ARNI szignifikánsan csökkentette az összes okból bekövetkező halálozást (17,0% vs.19,8%; NNT 36). Az ARNI-t általában jól tolerálták, kivéve a szimptómás hipotenzió magasabb arányát, bár nem a terápia hypotensio miatti abbahagyásának fokozott aránya miatt. Nem volt különbség az angioödéma arányában.

az FDA gyorsan nyomon követte a valsartan/sacubitril kombinációs tablettát jóváhagyásra 2015 júliusában.

Irányelvek

ACC / AHA/HFSA útmutató a szívelégtelenség kezelésére (2016, adaptálva)

• NYHA II-III stádiumú HFrEF-ben szenvedő betegeknél, akik tolerálják az ACE-gátlót vagy az ARB-t, az ARNI-val való helyettesítés ajánlott a jobb morbiditás és mortalitás érdekében (COR I, LOE B-R)
• ne írjon fel ARNI-terápiát ACE-gátlókkal egyidejűleg vagy az ACE-gátló utolsó adagjától számított 36 órán belül (cor III, LOE B-R)
• ne írjon fel ARNI-terápiát korábbi angioödémában szenvedő betegek számára (cor III, LOE C-Eo)

tervezés

• multicentrikus, prospektív, randomizált, összehasonlító vizsgálat
• N=8399 (8000 szükséges a teljesítményszámításhoz)
  • ARNI (n=4187)
  • Enalapril (n=4,212)
• Beállítás: 1043 központ 47 országban
• beiratkozás: 2009-2012
• medián követés: 27 hónap (a 3. időközi elemzés után leállt)
• elemzés: kezelési szándék
• elsődleges eredmény: CV mortalitás vagy HF kórházi

népesség

felvételi kritériumok

• életkor 18 év
• NYHA II-IV. osztály tünetek
• LVEF 40% 2010-ig, amikor is ez a szám 35% – ra csökkent
• ha nincs HF kórházi ápolás az előző évben: BNP 150 pg/ml vagy NT proBNP 600 pg/ml
• ha Hf kórházi ápolás az előző évben: BNP (100 pg/mL) vagy NT proBNP (400 pg/mL)
• ACE-gátló vagy ARB terápia stabil dózissal az előző 4 hétben, egyenértékű enalapril (10 mg/nap)
• béta-blokkoló stabil dózissal az előző 4 hétben

kizárási kritériumok

• tüneti hipotenzió
• SBP <100 Hgmm szűréskor vagy <95 Hgmm randomizáláskor
• EGFR <30 ml/perc/1,73 m2
• az EGFR csökkenése >25% a szűréstől a randomizációig (módosítva >35%)
• kálium >5, 2 mmol/l szűréskor vagy >5.4 mmol/L randomizáláskor
• angioödéma története
• ” elfogadhatatlan mellékhatások ” ACE-gátlókkal vagy ARB-kkel

kiindulási jellemzők

az ARNI csoportból.

• demográfia: 64 éves kor, nő 21%,
  • faji vagy etnikai hovatartozás: fehér 66%, fekete 5%, Ázsiai 18%, Egyéb 11%
  • régió: Észak-Amerika 7%, Latin-Amerika 17%, W. Európa vagy más 24%, Közép-Európa 33%, Ázsia-Csendes-óceáni térség 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%, AF 36%, HF kórházi kezelés 62%, MI 43%, stroke 9%
• HF részletek: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: ACE-gátló 78%, ARB 22% (nincs ACE vagy ARB 20 beteg, ACE + ARB 45 beteg), diuretikum 80%, digitalis 29%, béta-blokkoló 93%, aldoszteron antagonista 52%

beavatkozások

szűrés

• egyszeri vak befutási periódus, a szignifikáns mellékhatásokkal rendelkező betegek nem folytatták
  • minden beteg két hétig enalapril 10 mg PO BID-t kapott, majd egy napig tartott, majd
  • minden beteg megkapta az ARNI-t (LCZ696) 100 mg po BID-vel, majd 200 mg po BID-vel 4-6 hétig

a szerzők megjegyzik, hogy az LCZ696 200 mg ARB komponense egyenértékű valzartán 160 mg

fő vizsgálat

• randomizálás rejtett hozzárendelésekkel rendelkező csoportba
  • ARNI – LCZ696 (későbbi nevén szakubitril/valzartán) 200 mg naponta kétszer PO
  • Enalapril-Enalapril 10 mg naponta kétszer PO
• nyomon követés q2-8 hét az első 4 hónapban, majd 4 havonta
• a vizsgálati gyógyszer adagolása csökkenthető, ha mellékhatások

eredmények

összehasonlítások ARNI vs.enalapril.

elsődleges kimenetel

CV mortalitás vagy HF kórházi kezelés 21,8% vs. 26,5% (HR 0,80; 95% CI 0,73-0,87; P<0,001; NNT 21)

másodlagos eredmények

CV mortalitás 13,3% vs.16,5% (HR 0,80; 95% CI 0,71-0,89; P<0,001; NNT 31) HF kórházi kezelés 12,8% vs. 15,6% (HR 0,79; 95% CI 0,71-0,89 P<0,001; NNT 36) Összmortalitás 17,0% vs. 19,8% (hr 0,84; 95% CI 0,76-0,93; p<0,001; NNT 36) A KCCQ pontszám változása a 8. hónapban a 100-ból a magasabb pontszámok kevesebb HF tünetet és korlátokat jeleznek. A halálesetek száma nulla volt. -2,99 vs. -4,63 (a csoport különbsége között 1,64; 95% CI 0,63-2,65; P=0,001) a halálesetek kivételével: megnövekedett pontszám vs.csökkenő pontszám (a csoport különbsége között 0,95; 95% CI 0.31-1, 59; P=0, 004) új AF 3, 1% vs.3, 1% (HR 0, 97; 95% CI 0, 72-1, 31; P=0, 83) a vesefunkció csökkenése ESRD, az eGFR csökkenése 50%, vagy az EGFR csökkenése 30 mL/perc/1, 73 m2, a végső eGFR <60 mL/perc/1, 73 m2 2, 2% vs. 2, 6% (HR 0,86; 95% CI 0,65-1,13; p=0,28)

további elemzések

a vizsgálati gyógyszer abbahagyása 17,8% vs. 19,8% (p=0,02) a megfelelő gyógyszerek átlagos napi dózisa 375 mg és 18,9 mg elveszett a követés során 11 vs. 9 a betegek vitális jeleinek változása a 8. hónapban SBP: 3,2 Hgmm alacsonyabb Arni-val (p<0,001) hr: Nincs különbség abbahagyása a befutási fázisban

ez a randomizálás előtt volt. Az összes belépő fázis százaléka.

az enalapril fázis alatt: 10,5% nemkívánatos esemény: 5,6% laboratóriumi rendellenesség: 0,6% hozzájárulás Visszavonva: 1,6% a protokoll eltérése, adminisztratív probléma vagy elveszett a nyomon követéshez: 1,3% halál: 0,5% Egyéb: 0,8% az ARNI fázis alatt: 9,3% nemkívánatos esemény: 5,8% laboratóriumi rendellenesség: 0,6% hozzájárulás Visszavonva: 1,1% a protokoll eltérése, adminisztratív probléma vagy elveszett a nyomon követéshez: 1,6% halál: 0,5% Egyéb: 0,8%

alcsoport-elemzés

az elsődleges eredményhez.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: 3,3% vs. 4,5% (P=0,007) 3,0 mg/dl: 1,5% vs. 2,0% (P=0,10), ami végleges abbahagyást eredményez: 0,7% vs. 1,4% (P=0,002) káliumszint emelkedés 5,5 mmol/L: 16,1% vs. 17,4% (P=0,15) 6,0 mmol/L: 4,3% vs. 5,6% (P=0,07), ami tartós megszakítást eredményez: 0,3% vs. 0,4% (p=0,56) köhögés 11,3% vs. 14,3% (p<0,001) angioödéma kezelés vagy antihisztaminok nélkül: 0,2% vs. 0,1% (P=0,19) katecholaminok vagy glükokortikoidok használata: 0,1% vs. 0,1% (p=0,52) kórházi kezelés légúti kompromisszum nélkül: 0,1% vs. <0,1% (p=0,31) légúti kompromisszum: Nincs esemény

Kritika

• az Enalapril adagolása különbözött a klinikai gyakorlatban alkalmazott adagolástól.
• az elemzésbe NYHA I szívelégtelenségben szenvedő betegeket vontak be, bár nem feleltek meg a felvételi kritériumoknak.
• a Neprilizin lebontja a béta-amiloidot is, amely az Alzheimer-kórban felhalmozódik az agyban. Ez a tanulmány túl rövid volt a kognitív eredmények értékeléséhez.
• a kontroll kar ACE-gátlót tesztelt, míg az ARB vizsgálata megfelelőbb lehetett, mivel a kísérleti kar neprilizin inhibitort és ARB-t tesztelt.

finanszírozás

a Diovan (a valzartán márkaneve) és az Entresto (valzartán/szakubitril) gyártója, a Novartis gyűjtötte, kezelte és elemezte az adatokat.

további olvasmányok

1. Yancy CW, et al. “2013 ACCF / AHA iránymutatás a szívelégtelenség kezelésére.”Keringés. 2013;128:e240-e327.
2. Packer M, et al. “Az omapatrilát és az enalapril összehasonlítása krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: az Omapatrilát és az Enalapril randomizált vizsgálata az események csökkentésében (nyitány).”Keringés. 2002;106(8):920-926.
3. FDA írók. “FDA sajtóközlemény: az FDA jóváhagyja az új gyógyszert a szívelégtelenség kezelésére.”FDA.gov. Megjelent 2015-07-07. Hozzáférés 2015-07-08.
4. Yancy CW et al. 2016 ACC / AHA / HFSA összpontosított frissítés az új farmakológiai terápia szívelégtelenség: egy frissítést a 2013 ACCF / AHA iránymutatás a szívelégtelenség kezelésére: a jelentés az American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines és a Heart Failure Society of America. Forgalom 2016. 134:e282-93.
5. Jessup M. ” Szerkesztői: Neprilysin gátlás-a szívelégtelenség új terápiája.”A New England Journal of Medicine. 2014; megjelent 2014-08-30. Hozzáférés 2014-08-30.
6. Foster W. “Online megjegyzés: nem szándékos következmények.”A megjegyzés részben NEJM kiadvány PARADIGM-HF. Megjelent 2014-08-30. Hozzáférés 2014-08-30.