D. Physostigmine
A Fizosztigmine volt az egyik első olyan szer, amelyet az AD kolinerg hiányából eredő kognitív károsodás kezelésére vizsgáltak (Drachman and Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et al., 1982). A fizosztigmin, egy természetes alkaloid, reverzibilis, nem szelektív kolinészteráz inhibitor, szelektívebb az AChE-re, mint a butirilkolinészteráz. Orálisan és parenterálisan is alkalmazható, változó dózisú válaszreakcióval és szűk terápiás ablakkal. A fizosztigmin szájon át alkalmazva magas, de változó biohasznosulást mutat, eliminációs felezési ideje 20-30 perc (Whelpton, 1983; Whelpton and Hurst, 1985; Johansson and Nordberg, 1993). A nagyon rövid felezési idő miatt a kezdeti vizsgálatokban 2 óránként kellett beadni (Beller et al., 1985; Stern et al., 1987). A korábbi jelentések a fizosztigmin intravénás beadására támaszkodtak (Christie et al., 1981; Davis és Mohs, 1982). Az orális beadási móddal végzett vizsgálatok (Mohs et al., 1985; Beller et al., 1985, 1988; Jenike et al., 1990) kognitív javulásról számolt be ezzel a szerrel. Ezek közül a kísérleti vizsgálatok közül többet nem kontrolláltak; kis számú alanyt teszteltek, és a fizosztigim különböző beadási módjait és különféle pszichometriai eszközöket használtak. Mégis, a kutatók következetesen kimutatták a kognitív javulást a betegek egy alcsoportjában (30%). A felszívódás, a metabolizmus, a központi idegrendszeri penetráció és a plazmakoncentráció változékonysága, valamint a rövid felezési idő és a fordított U-alakú válaszgörbe akadályozták a fizosztigmin életképes választását az AD kezelésében. Jelenleg azonban egy hosszú hatású fizosztigmin vizsgálata folyik, és a jelentett eredmények biztatóak. Pontosabban, egy 6 hetes, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálatban (Thal et al., 1996) egy kontrollált hatóanyagleadású fizosztigminnel kezelt 1111 betegből álló kezdeti kohorszban az AD betegek egy részhalmaza (366), amely a kezdeti dózistitrálási periódus alatt némi javulást mutatott, belépett az aktív fázisba, és randomizálták őket placebo a fizosztigmin “legjobb dózisához” képest. A 6 hetes periódus végén a fizosztigminnel kezelt betegek magasabb pontszámot értek el az ADAS (1,75 pont) és a CGIC (0,26 pont) pontszámokban, mint a placebóval kezeltek. Egy 24 hetes, párhuzamos csoportos vizsgálatban (Thal et al., 1999) 475 beteg randomizált három csoportba—placebo és kontrollált felszabadulású fizosztigmin napi 30 vagy 36 mg-os adagban—2,9 pontos különbséget figyeltek meg az ADAS-Cog-ban és 0,3 pontos különbséget ennek a szernek a javára a placebóhoz képest. Mindkét vizsgálatban jelentős számú beteg vonult vissza a vizsgálat befejezése előtt, míg több mint 40% – uk hányingert és hányást jelentett, ami kérdéseket vetett fel a gyógyszer klinikai hasznosságával kapcsolatban. Hepatotoxicitás vagy vérzavar nem fordult elő. Egy nemrégiben közzétett, 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálat 204 betegen, akiket két különböző dózisú fizosztigmin (30 és 60 mg) transzdermális adagolásával kezeltek, nem mutatott semmilyen jótékony hatást (Moller et al., 1999).
Az adatok, amelyek arra utalnak, hogy a noradrenerg rendszer farmakológiai manipulációi javíthatják a megismerést, olyan tanulmányokhoz vezettek, amelyek a caull, Coull, 1994. A fentieknek megfelelően a fizosztigminnel végzett vizsgálatok noradrenerg rendszer modulátorokkal kombinálva, mint klonidin (Davidson et al., 1989), vagy szelegilin (Marin et al., 1995) végeztek mind a kolinerg, mind a noradrenerg neurotranszmisszió fokozása érdekében. Ezek a vizsgálatok igazolták a kombinált kezelések hatékonyságát és biztonságosságát. Túl kicsik voltak azonban ahhoz, hogy határozott választ adjanak a kombinációs kezelések lehetséges hasznosságára vonatkozóan. A fenti kezelések hatékonyságát még vizsgálják.