Antithyroid drugs (ATDs) vezették be a klinikai ellátás több mint hat évtizeddel ezelőtt, és forradalmasította a kezelés hyperthyreosis (1). Ezeket a gyógyszereket azonban jóval a jelenlegi szigorú preklinikai és klinikai vizsgálati szabványok előtt vezették be, amelyek magukban foglalják a teratogén potenciál értékelését.
a korai esettanulmányok a metimazol (MMI) terhesség alatti alkalmazásával összefüggő aplasia cutis-t írtak le (2), míg a propiltiouracilt (PTU) szedő anyák csecsemőinél kevés volt a születési rendellenességekről szóló jelentés. Így kialakult az a gondolat, hogy az MMI (vagy az anyavegyület karbimazol) teratogén volt, míg a PTU terhesség alatt biztonságos volt. A choanalis atresiát és a terhesség korai szakaszában MMI-t szedő anyák gyermekeinek közös arcvonásait leíró jelentések tovább kristályosították azt a hitet, hogy van egy specifikus metimazol embriopathia (3, 4).
figyelembe véve, hogy az Egyesült Államokban évente legfeljebb 4000 nő szenved Graves-kórban (GD) (5), annak meghatározása, hogy a PTU-t vagy az MMI-t előnyösen terhesség alatt kell-e alkalmazni, szakértői testület véleményének tárgyává vált. 2007-ben az Endokrin Társaság klinikai gyakorlati útmutatója (6) megerősítette a potenciális MMI teratogenitás fogalmát, és azt javasolta, hogy a PTU kizárólag terhesség alatt alkalmazható (6).
amikor azonban 2009-ben felvetették a Clarion felhívását a PTU használatával kapcsolatos lehetséges májtoxicitásról és májelégtelenségről (1 A 2000 gyermekből és 1 A 10 000 felnőttből) (7, 8), a terhesség alatt ATDs-t szedő nők új dilemmával szembesültek. Azért szedem az MMI-t, hogy megkíméljem magamtól a hepatotoxicitási kockázatokat, és kárt okozzak a gyermekemnek, vagy azért szedem a PTU-t, hogy megkíméljem a gyermekem sérülését, és veszélynek tegyem ki magam?
ezzel a kérdéssel küzdve 2009-ben az American Thyroid Association és az American Association of Clinical Endocrinologists Munkacsoport a hyperthyreosis és a Thyrotoxicosis egyéb okaival kapcsolatban azt javasolta, hogy a PTU-t az első trimeszterben, az MMI-t pedig a terhesség hátralévő részében alkalmazzák, egy olyan stratégiát, amelynek célja az anya és a magzat kockázatának minimalizálása (9). Ez a figyelmeztető ajánlás azzal a nyilatkozattal jött, hogy az MMI és a PTU relatív születési rendellenesség kockázataira vonatkozó adatok szerények és ellentmondásosak (9). A testület további alapkutatásokat, valamint epidemiológiai és klinikai vizsgálatokat is szorgalmazott (9).
Andersen és szerzőtársai (10) által a JCEM e számában közölt jelentés az elmúlt néhány év e témával kapcsolatos tanulmánysorozatának legújabb része. Meggyőző adataik vitatják azt az elképzelést, hogy a PTU nem teratogén, és a PTU és az MMI relatív születési rendellenességeinek kockázatát klinikai perspektívába helyezik.
a 817 093 gyermekből álló dán országos kohortot vizsgálva a szerzők 564 csecsemőt azonosítottak PTU-nak kitéve a terhesség korai szakaszában, 1097 csecsemőt MMI-nek (vagy karbimazolnak), 159 gyermeket, akik mind PTU-nak, mind MMI-nek voltak kitéve, valamint egy nagy, nem exponált kontroll populációt (10). A központosított egészségügyi jelentési rendszernek köszönhetően a szerzők olyan módon értékelhetik a születési rendellenességek kockázatát, hogy minimalizálják az adathiányokat, az elfogultsági hibákat és a betegek lemorzsolódását.
a szerzők viszonylag magas születési rendellenességeket fedeztek fel az ATDs-nek kitett gyermekeknél a terhesség korai szakaszában. Hasonló születési rendellenességeket figyeltek meg a PTU-nak (8,0%), az MMI-nek (9,1%), valamint az MMI-nek és a PTU-nak kitett magzatok között 10,1%, szemben a nem expozíciós gyermekek 5% – ával (10). A PTU-t leggyakrabban az arc és a nyak régió malformációival társították, és néhány PTU-nak kitett gyermeknél cardiovascularis rendszerhibákat diagnosztizáltak, beleértve a szív septum defektusait, a pulmonalis szelep stenosisát és a pulmonalis arteria stenosisát (10). Összehasonlításképpen, az MMI-t choanalis atresia, nyelőcső atresia, omphalocele, omphalomesenteric csatorna anomáliákkal és aplasia cutis-szal társították. A kombinációs kezelés húgyúti rendellenességekkel járt (10).
a dániai tanulmányok kiegészítik a legutóbbi epidemiológiai és alapvető tudományos vizsgálatokat ebben a kérdésben a világ más részeiről. Yoshihara et al (11) áttekintette 6744 GD-ben szenvedő japán nő eredményeit, akik teherbe estek. A szerzők 1426 MMI-vel kezelt nőt, 1578 PTU-val kezelt nőt és 2065 nőt azonosítottak, akik a terhesség első trimeszterében nem kaptak gyógyszert a GD kezelésére (11). A major anomáliák aránya 4,1% volt az MMI csoportban, 1,9% a PTU csoportban és 2.1% A kezeletlen csoportban (11). Az MMI csoportban észlelt születési rendellenességek közé tartozott az aplasia cutis, az omphalocele, az omphalomesenteric ductus anomáliák és a nyelőcső atresia (11). A PTU csoportban észlelt születési rendellenességek közé tartozott a syndactyly, a bél malrotációja, az imperforate anus, a hydronephrosis és a situs inversus (11).
Dr. Donald Mattison kérésére abban az időben az Eunice Kennedy Shriver Nemzeti Gyermekegészségügyi és Emberi Fejlesztési Intézetben a születési rendellenességek felügyeletének és kutatásának nemzetközi Clearinghouse-ja, amely több különböző országot is magában foglal, eset-kontrollált epidemiológiai megközelítést alkalmazott a kérdés megvizsgálására (12). Összesen 127 csecsemő született az első trimeszterben ATD expozícióval rendelkező anyáknak (12). Az elemzett 52 típusú malformáció közül a situs inversus, a vese dysgenesis és a szív kiáramlási traktusának hibái összefüggésbe hozhatók a PTU prenatális expozíciójával (12). Az MMI-t choanalis atresiával és omphalocele-vel társították (12).
csoportunk a food and Drug Administration (FDA) adatait is vizsgálta az információszabadságról szóló törvény (S. A. Rivkees, publikálatlan adatok). FDA nemkívánatos esemény jelentési rendszer fájlok PTU és MMI felülvizsgálták. Összesen 375 nemkívánatos eseményt jelentettek PTU-val és 625 MMI-vel. PTU esetén 19 (az összes jelentés 5% – A) és 40 (az összes jelentés 6,4% – a) jelentett születési rendellenességet. A PTU-val kapcsolatos születési rendellenességek vagy perinatális problémák közé tartozott az anális stenosis, aplasia cutis, veleszületett szívbetegség, Dandy Walker szindróma, csontváz dysplasia, gastrointestinalis rendellenességek, végtaghibák, polydactylia és koponya hibák. Az MMI-vel kapcsolatos születési rendellenességek vagy perinatális problémák közé tartozott az anális stenosis, aplasia cutis, veleszületett szívbetegség, nyelőcső atresia, gastrointestinalis rendellenességek és omphalocele. Az adatok jellege miatt nem volt lehetséges ezen születési rendellenességek gyakoriságának vagy gyakoriságának felmérése.
ennek a kérdésnek a szülészeti gyakorlatra gyakorolt hatását az Egyesült Államokban 904 497 nőt tartalmazó adatbázis felhasználásával végzett retrospektív kereskedelmi biztosítási kárelemzés is kimutatta (5). A GD átlagos éves prevalenciája 2,46 / 1000 terhes nő volt. A veleszületett rendellenességek aránya 1000 csecsemőre vonatkoztatva 55,6 volt az MMI-vel kezelt nőknél, 72,1 a PTU-val kezelt nőknél, és 58,8 a kezelés nélküli nőknél (5). Érdekes módon ezek a tanulmányok azt is kimutatták, hogy a korai megszakítású terhességek aránya sokkal nagyobb volt az MMI-t felírt nők körében (31%), mint a PTU (9%) (5). Figyelembe véve a jelenlegi figyelmeztetéseket, miszerint az MMI a születési rendellenességek fokozott kockázatával járhat, lehetséges, hogy az MMI-t szedő nőket arra ösztönözték, vagy szükségét érezték terhességük megszakításának. Valóban van precedens arra, hogy a kockázat helytelen észlelése hogyan befolyásolhatja a terhesség megszakítását. A csernobili atomreaktor robbanása után például Görögországban sok terhesség megszakadt annak ellenére, hogy nem volt veszélyben (13). És, mint ebben a példában, kevés adat támasztja alá azt az elképzelést, hogy a terhesség az MMI expozíció miatt megszűnik.
állatkísérletekből is új adatok merültek fel. Felismerve, hogy az alapvető teratogenitási vizsgálatokat nem végezték el standard állatmodellekben, a National Institutes of Health által finanszírozott tanulmányok sorozatát végezték különböző állatmodellekben (14, 15). Az embriogenezis kritikus időszakában rövid ideig kezelt egerekben az MMI vagy PTU dózisaival, amelyek az embereknél alkalmazott dózisok legfeljebb 20-szorosak, az MMI-vel nem figyeltek meg káros hatásokat (14). Az embriogenezis során PTU-val kezelt egerekben késleltetett idegcső-záródást és kardiális rendellenességeket figyeltek meg (14). A genetikai elemzési vizsgálatok azt mutatták, hogy a PTU beavatkozott a sejtvándorlási folyamatokhoz kapcsolódó molekuláris kaszkádokba (14). Felismerve, hogy ezek a vizsgálatok rövid távú ATDs-kezelést jelentettek a terhesség alatt, további hivatalos toxikológiai vizsgálatokat végeznek PTU-val vagy MMI-vel kezelt egerekkel és patkányokkal a terhesség teljes időtartama alatt, és értékelik a terhesség végén, a születés után és felnőttkorban.
béka embriók vizsgálatát is elvégezték, amelyek megkönnyítik az embriók kezelését a korábbi fejlődési szakaszban, mint az egerekben lehetséges (15). Az izolált embriók MMI-vel történő kezelése után nem észleltek fejlődési rendellenességeket, még a gyógyszer nagyon magas koncentrációiban sem (15). A PTU expozíció azonban olyan fejlődési rendellenességekkel társult, mint a lateralizációs hibák, a situs inversus és a bélrendszer malrotációja. Amikor megvizsgálták a gastrocoel tetőlap ciliáris funkcióját, amely hasonló az emlősök csomóponti régiójához, amely a bal-jobb fejlődési lateralizációt szabályozza, kiderült, hogy a PTU megzavarja a bal-jobb ciliáris áramlás normális mintázatát (15). Ezek a megfigyelések biológiai magyarázatot adnak a klinikai vizsgálatokra, amelyek leírják a situs inversus-t, az egyéb lateralizációt és a prenatális PTU expozícióval kapcsolatos bélhibákat (11, 12).
Andersen et al (10) jelentésére és a többi közelmúltbeli vonatkozó tanulmányra gondolva most már elhagyhatjuk azt a hagyományos bölcsességet, hogy az MMI teratogén, a PTU pedig nem. A PTU és az MMI terápia relatív kockázatait a terhesség alatt is megfelelő perspektívába helyezhetjük. Igaz azt mondani, hogy bármelyik gyógyszer a születési rendellenességek kis kockázatával járhat, esetleg megduplázódhat, ami 2-10% között mozoghat. Ezt a születési rendellenesség arányt figyelembe kell venni az 1-5% – os (5, 10-12) háttér születési rendellenesség arányával, valamint azzal a ténnyel, hogy még a leghatásosabb fejlődésmérgező vagy teratogén is 40% – ra növelheti a szerkezeti hibaarányt. Továbbá, a bejelentett ATD-vel kapcsolatos születési rendellenességek nem kapcsolódnak szellemi károsodáshoz, és orvosilag vagy műtétileg is kezelhetők jó eredménnyel.
hová megyünk innen? Mit ajánlunk azoknak a nőknek, akiket jelenleg és a jövőben hyperthyreosis miatt kezelnek a terhesség alatt?
először is fel kell ismernünk, hogy minden ATD potenciális kockázatot jelenthet a magzatra. A kapcsolódó születési rendellenességek kockázata 2-10% között mozoghat, és a PTU és az MMI között eltérhet. Az is valószínű, hogy ezek a potenciális magzati szövődmények kockázata az első trimeszterben atd-vel kezelt terhes nőknél nagyobb, mint a második és a harmadik trimeszterben. Ezt a feltételezést azonban klinikailag nem tesztelték. Másodszor, miközben számunkra fontos, hogy új, kevésbé mérgező atd-k kifejlesztésére szólítsunk fel, fel kell ismernünk az itt és most-ot. Jelenleg csak két atd van, és nincsenek új gyógyszerek a láthatáron. Harmadszor, akár szándékos, akár nem, az a hamis elképzelés, miszerint az MMI teratogén, a PTU pedig nem, hozzájárul a terhesség megszakításához.
negyedszer, fel kell ismernünk, hogy a terhesség alatti hiper – vagy hypothyroid állapotok mind az anyát, mind a magzatot veszélyeztetik, olyan kockázatokkal, amelyek meghaladják az ATD-ket. Jól ismert, hogy a terhesség alatt a GD orvosi kezelése kihívást jelent, és a pajzsmirigyhormon szintjének rendellenes ingadozásával járhat. Ezzel a későbbi ponttal kapcsolatban a terhesség alatti hypothyreosis a spontán abortusz fokozott kockázatával és az utódok esetleges csökkent szellemi képességével jár (16). A terhesség alatt a hyperthyreosis a terhesség elvesztésével, a magzati növekedés csökkenésével és a pajzsmirigy viharával jár (16).
a terhesség alatt a hyperthyreosis nem orvosi kezelése szintén bonyolult. A radioaktív jódterápia terhesség alatt ellenjavallt (17). A műtéti pajzsmirigy-eltávolítás a terhesség elvesztésének fokozott kockázatával jár, amikor az első és a harmadik trimeszterben végzik, ami azt az ajánlást eredményezi, hogy a nőket a második trimeszterben kell működtetni (17). Még a második trimeszterben is fennáll a műtéttel járó magzati veszteség 5% – os vagy annál nagyobb kockázata (18). Összehasonlításképpen, nem terhes állapotban, megfelelően beadva, a radioaktív jód kevés kockázattal használható, és a műtét kockázata is alacsony, ha nagy volumenű pajzsmirigy-sebészek végzik (17).
így a válasz arra a kérdésre, hogy “mi az optimális ATDs a terhesség alatt?”nem is PTU vagy MMI, hanem a megelőzés a szükség. A terhesség alatt ATDs-ben szenvedő nők túlnyomó többsége már meglévő GD-vel rendelkezik (5, 10, 11). Bőséges adatok azt mutatják, hogy a GD spontán módon csak a felnőttek kisebbségében oldódik meg (17, 19). Mint ilyen, meg kell kérdeznünk magunktól, miért tagadjuk továbbra is a fogamzóképes korú nők végleges terápiáját, akár radioaktív jód, akár műtét formájában, olyan állapot miatt, amely ritkán remitál, a nőket kellemetlen döntések útján vezetve?
Köszönetnyilvánítás
ezt a munkát támogatta a National Institutes of Health Grant R01HD065200
Disclosure Summary: a szerzőnek nincs mit nyilatkoznia.
a cikket lásd az oldalon
rövidítések
-
ATD
antithyroid gyógyszer
-
GD
Graves-betegség
-
MMI
metimazol
-
PTU
propiltiouracil.
.
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
gyermekeknél.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
.
,
,
et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
;
.
.
.
;
:
–
.