mellékhatások
a következő súlyos mellékhatásokat írják Lea címkézés alatt és másutt:
- progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)
- Herpeszfertőzések
- hepatotoxicitás
- túlérzékenység/antitestképződés
- immunszuppresszió/fertőzések
klinikai vizsgálatok tapasztalatai
a klinikai vizsgálatokat széles körben változó körülmények között végzik, a gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban tapasztaltakkal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat.
a leggyakoribb mellékhatás (incidencia: 10%)a fejfájás és a fáradtság volt mind a sclerosis multiplex (SM), mind a Crohn-betegség (CD) vizsgálatokban. Egyéb gyakori mellékhatások (előfordulási gyakoriság 60%) az SM populációban az arthralgia, húgyúti fertőzés, alsó légúti fertőzés, gastroenteritis, vaginitis, depresszió, végtagfájdalom,hasi diszkomfort, hasmenés és kiütés voltak. Egyéb gyakori mellékhatások (előfordulási gyakoriság 60%) a CD populációban a felső légúti fertőzések és a hányinger voltak.
a klinikai beavatkozásból (azaz a TYSABRI abbahagyásából) eredő leggyakrabban jelentett mellékhatások az SM vizsgálatokban urticaria (1%) és egyéb túlérzékenységi reakciók (1%), valamint a CD-vizsgálatokban (CD1 és CD2 vizsgálatok) a Crohn-betegség súlyosbodása (4,2%)és az akut túlérzékenységi reakciók (1,5%) voltak .
kontrollált vizsgálatokban összesen 1617 sclerosis multiplexes beteg kapott TYSABRI-t, az expozíció medián időtartama 28 hónap volt. Összesen 1563 beteg kapott TYSABRI-t az összes CD-vizsgálatban, 5 hónapos medián expozícióval; ezen betegek 33% – A (n=518) kapott legalább egyéves kezelést és 19% (n=297) kapott legalább kétéves kezelést.
Sclerosis multiplex klinikai vizsgálatok
a Tysabri-val végzett MS1 vizsgálatban a leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők voltak: fertőzések (3,2% versus 2,6% inplacebo, beleértve a húgyúti fertőzést és pneumoniát), akut túlérzékenységi reakciók (1,1% versus 0,3%,beleértve az anafilaxiát/anafilaktoid reakciót ), depresszió(1,0% versus 1,0%, beleértve az öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet) és cholelithiasis (1,0% versus 0,3%). Az MS2 vizsgálatban a vakbélgyulladás súlyos mellékhatásai szintén gyakoribbak voltak a TYSABRI-t kapó betegeknél (0,8% versus 0,2% a placebo-csoportban).
a 2.táblázat azokat a mellékhatásokat és kiválasztott laboratóriumi eltéréseket sorolja fel, amelyek az MS1 vizsgálatban legalább 1 százalékponttal magasabb előfordulási gyakorisággal fordultak elő a TYSABRI-val kezelt betegeknél, mint aplacebóval kezelt betegeknél.
2. táblázat: Mellékhatások az MS1 vizsgálatban (MonotherapyStudy)
| mellékhatások (Preferált Kifejezés) | TYSABRI n=627 % |
Placebo N=312 % |
| Általános | ||
| fejfájás | 38 | 33 |
| fáradtság | 27 | 21 |
| Arthralgia | 19 | 14 |
| mellkasi diszkomfort | 5 | 3 |
| egyéb túlérzékenységi reakciók** | 5 | 2 |
| akut túlérzékenységi reakciók** | 4 | <1 |
| szezonális allergia | 3 | 2 |
| borzongás | 3 | <1 |
| testtömeg-növekedés | 2 | <1 |
| testsúlycsökkenés | 2 | <1 |
| fertőzés | ||
| húgyúti fertőzés | 21 | 17 |
| alsó légúti fertőzés | 17 | 16 |
| Gastroenteritis | 11 | 9 |
| hüvelygyulladás* | 10 | 6 |
| Fogfertőzések | 9 | 7 |
| herpesz | 8 | 7 |
| mandulagyulladás | 7 | 5 |
| pszichiátriai | ||
| depresszió | 19 | 16 |
| a csont-izomrendszer / kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| végtagfájdalom | 16 | 14 |
| izom cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| éjszakai izzadás | 1 | 0 |
| menstruációs zavarok* | ||
| szabálytalan menstruáció | 5 | 4 |
| dysmenorrhoea | 3 | <1 |
| amenorrhoea | 2 | 1 |
| petefészek ciszta | 2 | <1 |
| idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Vertigo | 6 | 5 |
| aluszékonyság | 2 | <1 |
| vese-és húgyúti betegségek és tünetek | ||
| sürgős vizeletürítés / gyakoriság | 9 | 7 |
| vizelet inkontinencia | 4 | 3 |
| kár | ||
| végtag sérülés NOS | 3 | 2 |
| bőr szakadás | 2 | <1 |
| termikus égés | 1 | <1 |
| *százalékos arány csak női betegek alapján. * * az akut versus egyéb túlérzékenységi reakciók meghatározása az infúzió után 2 órán belül, szemben a több mint 2 órával. |
||
az MS2 vizsgálatban a perifériás ödéma gyakoribb volt a TYSABRI-t kapó betegeknél (5% versus 1% A placebóban).
Crohn-betegség klinikai vizsgálatok
a CD1 és CD2 indukciós vizsgálatokban a következő súlyos káros hatásokról számoltak be gyakrabban a Tysabri-val, mint a placebóval, és legalább 0,3% – os előfordulási gyakorisággal fordultak elő: bélelzáródás vagy stenosis (2% vs.1% inplacebo), akut túlérzékenységi reakciók (0.5% vs.0%), hasi összenövések(0, 3% vs. 0%) és cholelithiasis (0, 3% vs. 0%). Hasonló súlyos káros hatásokat észleltek a CD3 fenntartó vizsgálatban. A 3. táblázat a CD1 és CD2 vizsgálatokban előforduló adversereakciókat sorolja fel (medián expozíció 2,8 hónap).A 4.táblázat a CD3 vizsgálatban (medianexposure 11,0 hónap) előforduló mellékhatásokat sorolja fel.
3. táblázat: Mellékhatások a CD1 és CD2 vizsgálatokban (indukciós vizsgálatok)
| mellékhatások * | TYSABRI n = 983 % |
Placebo N=431 % |
| Általános | ||
| fejfájás | 32 | 23 |
| fáradtság | 10 | 8 |
| Arthralgia | 8 | 6 |
| influenzaszerű betegség | 5 | 4 |
| akut túlérzékenységi reakciók | 2 | <1 |
| remegés | 1 | <1 |
| fertőzés | ||
| felső légúti fertőzés | 22 | 16 |
| hüvelyi fertőzések** | 4 | 2 |
| vírusfertőzés | 3 | 2 |
| húgyúti fertőzés | 3 | 1 |
| légzőszervi | ||
| pharyngolaryngealis fájdalom | 6 | 4 |
| köhögés | 3 | <1 |
| gasztrointesztinális | ||
| hányinger | 17 | 15 |
| Dyspepsia | 5 | 3 |
| székrekedés | 4 | 2 |
| flatulencia | 3 | 2 |
| Aphthous stomatitis | 2 | <1 |
| bőr | ||
| kiütés | 6 | 4 |
| száraz bőr | 1 | 0 |
| menstruációs zavar | ||
| dysmenorrhoea** | 2 | <1 |
| * az inTYSABRI-val kezelt betegek incidenciája legalább 1%-kal magasabb volt, mint a placebóval kezelteké. * * százalékos arány csak nőbetegek alapján. |
||
4. táblázat: Mellékhatások a CD3 vizsgálatban (fenntartó vizsgálat)
| mellékhatások * | TYSABRI n = 214 % |
Placebo N=214 % |
| Általános | ||
| fejfájás | 37 | 31 |
| influenzaszerű betegség | 11 | 6 |
| perifériás ödéma | 6 | 3 |
| fogfájás | 4 | <1 |
| fertőzés | ||
| Influenza | 12 | 5 |
| Sinusitis | 8 | 4 |
| hüvelyi fertőzések** | 8 | <1 |
| vírusfertőzés | 7 | 3 |
| légzőszervi | ||
| köhögés | 7 | 5 |
| gastrointestinalis | ||
| alsó hasi fájdalom | 4 | 2 |
| izom-csontrendszer és kötőszövet | ||
| hátfájás | 12 | 8 |
| menstruációs Rendellenesség | ||
| dysmenorrhoea** | 6 | 3 |
| * legalább 2% – kal magasabb előfordulási gyakorisággal fordult elő a TYSABRI-val kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. * * százalékos arány csak nőbetegek alapján. |
||
fertőzések
progresszív Multifokalleukoencephalopathia (PML) három olyan betegnél fordult elő, akik Tysabri inklinikai vizsgálatokban részesültek . Két PML esetet figyeltek meg az 1869, többszörös szklerózisban szenvedő betegnél, akiket átlagosan 120 hétig kezeltek. Ez a két beteg béta-1a interferon mellett TYSABRI-t is kapott . A harmadik eset nyolcadózis után következett be azon 1043 Crohn-betegségben szenvedő beteg egyikében, akiknél PML-t állapítottak meg. A forgalomba hozatalt követően további PML eseteket jelentettek olyan Tysabri-val kezelt sclerosis multiplexben és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik nem részesültek egyidejűleg immunmoduláló kezelésben.
az MS1 és MS2 vizsgálatokban a bármilyen típusú fertőzés aránya betegévenként körülbelül 1,5 volt mind a TYSABRI-val , mind a placebóval kezelt betegeknél.A fertőzések túlnyomórészt felső légúti fertőzések,influenza és húgyúti fertőzések voltak. Az MS1 vizsgálatban a súlyos fertőzések incidenciája kb. 3% volt a TYSABRI-val és placebóval kezelt betegeknél. A legtöbb beteg nem szakította meg a TYSABRI-kezelést az idő alattfertőzések. Az egyetlen opportunista fertőzés a sclerosis multiplex klinikaia kísérletek a kriptosporidiális gastroenteritis esetei voltak, hosszan tartó lefolyással.
a CD1 és CD2 vizsgálatokban bármely típusú fertőzés aránya betegévenként 1,7 volt a TYSABRI-val kezelt betegeknélés 1.4 betegévenként a placebóval kezelt betegeknél. A CD3 vizsgálatban bármely típusú fertőzés előfordulása betegévenként 1,7 volt a TYSABRI-val kezelt betegeknél, és hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél. A leggyakoribbfertőzések voltak nasopharyngitis, felső légúti fertőzés ésinfluenza. A betegek többsége nem szakította meg a TYSABRI-kezelést a fertőzés ideje alatt, és a gyógyulás megfelelő kezeléssel történt. Az ofTYSABRI egyidejű alkalmazása krónikus szteroidokkal és/vagy metotrexáttal, 6-MP-vel és azatioprinnel végzett CD klinikai vizsgálatokban a TYSABRI monoterápiához képest nem növelte az általános fertőzések számát; azonban az ilyen szerek egyidejű alkalmazása a súlyos fertőzések fokozott kockázatához vezethet.
a CD1 és CD2 vizsgálatokban a súlyos fertőzések incidenciája megközelítőleg 2,1% volt mind a TYSABRI-val, mind aplacebóval kezelt betegeknél. A CD3 vizsgálatban a súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága a TYSABRI-val kezelt betegeknél körülbelül 3,3%, aplacebóval kezelt betegeknél pedig körülbelül 2,8% volt.
a CD-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban opportunista fertőzéseket(pneumocystis carinii pneumonia, pulmonalis mycobacterium avium intracellulare, bronchopulmonalis aspergillosis és burkholderia cepacia) figyeltek meg a TYSABRI-val kezelt betegek< 1% – ánál; ezek közül a betegek közül néhányan egyidejűleg immunszuppresszánsokat kaptak . A Tysabri-val kezelt betegeknél két súlyos, nem bakteriális meningitis fordult elő, míg a placebóval kezelteknél egy sem.
infúzióval kapcsolatos reakciók
klinikai vizsgálatokban infúzióval kapcsolatos reakciót úgy határoztak meg, mint minden olyan mellékhatást, amely az aninfúzió megkezdését követő két órán belül jelentkezik. SM klinikai vizsgálatokban a Tysabri-val kezelt multiplesklerosisos betegek körülbelül 24%-a tapasztalt infúziós reakciót, szemben a placebóval kezelt betegek 18%-ával. A kontrollos CD-vel végzett klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciók a TYSABRI-val kezelt betegek körülbelül 11% – ánál fordultak elő, szemben a placebóval kezelt betegek 7% – ával. A Tysabri-val kezelt SM-es betegeknél a placebóval kezelt SM-es betegekhez képest gyakoribbak a fejfájás, szédülés, fáradtság, urticaria, pruritus és borzongás. Acuteurticariát a betegek körülbelül 2% – ánál figyeltek meg. Egyéb túlérzékenységreakciókat figyeltek meg a TYSABRI-t kapó betegek 1% – ánál. Súlyos szisztémás túlérzékenységi infúziós reakciók a betegek <1% – ánál fordultak elő . A kezelés és/vagy az infúzió felfüggesztése után minden beteg felépült.
az infúzióval összefüggő reakciók,amelyek gyakoribbak voltak a Tysabri-t kapó CD-betegeknél, mint a placebót kapóknál, a következők voltak: fejfájás, hányinger, urticaria, pruritus és kipirulás. A CD1, CD2 és CD3 vizsgálatokban súlyos infúziós reakciók fordultak elő <1% előfordulási gyakorisággal a TYSABRI-val kezelt betegeknél.
azoknál az SM-es és CD-s betegeknél, akik tartósan pozitívak lettek a TYSABRI elleni antitestekre, nagyobb valószínűséggel fordult elő infúziós reakció, mint azoknál, akik antitest-negatívak voltak.
immunogenitás
mint minden terápiás fehérje esetében, az immunogenitásnak is van potenciálja. Az antitestképződés kimutatása nagymértékben függa vizsgálat érzékenysége és specifitása. Ezenkívül az antitest (beleértve a semlegesítő antitestet) pozitivitásának megfigyelését egy vizsgálatban számos tényező befolyásolhatja, beleértve a vizsgálati módszertant, a mintavételt, a mintavétel időzítését, az egyidejű gyógyszereket és az alapul szolgáló betegséget. Ezen okok miatt félrevezető lehet A tonatalizumab antitestek előfordulási gyakoriságának összehasonlítása az alábbiakban leírt vizsgálatokban az antitestek előfordulási gyakoriságávalmás vizsgálatokban vagy más termékekben.
az MS1 vizsgálatban részt vevő betegeknél 12 hetente tesztelték a natalizumab elleni antitesteket. Az alkalmazott vizsgálatok nem voltak alkalmasak a natalizumab elleni antitestek alacsony vagy közepes szintjének kimutatására.A TYSABRI-t kapó betegek körülbelül 9% – ánál alakult ki kimutatható antitest a kezelés során legalább egyszer. A betegek körülbelül 6% – a pozitív voltantitestek egynél több alkalommal. A betegek körülbelül 82%-a válttartósan antitest-pozitív, kimutatható antitesteket fejlesztettek ki 12 héten keresztül.Az anti-natalizumab antitestek in vitro semlegesítőek voltak.
az anti-natalizumab antitestek jelenléte korrelált a szérum natalizumabszint csökkenésével. Az MS1 vizsgálatban az infúzió előtti 12.hét átlagos natalizumab szérumkoncentrációja antitest-negatív betegeknél 15 mcg/mL volt, szemben az antitest-pozitív betegeknél észlelt 1, 3 mcg/mL-rel.A perzisztens antitest-pozitivitás a TYSABRI hatékonyságának jelentős csökkenését eredményezte. A rokkantság fokozódásának kockázata és az éves Relapse arány hasonló volt a perzisztensen antitest-pozitív TYSABRI-val kezelt betegeknél és a placebót kapó betegeknél. Hasonló jelenséget is megfigyeltünkms2 tanulmány.
a perzisztáló antitest-pozitivitással leggyakrabban összefüggésbe hozható infúziós reakciók a következők voltak: urticaria, hidegrázás,hányinger, hányás, fejfájás, kipirulás, szédülés, viszketés, tremor, hidegérzés és láz. A tartósan antitest-pozitív betegeknél gyakoribb további mellékhatások közé tartozott a myalgia, a hypertonia, a dyspnoe,a szorongás és a tachycardia.
a CD-vizsgálatokban részt vevő betegeknél először a 12.héten vizsgálták az antitesteket, és a betegek jelentős részénél ez volt az egyetlen vizsgálat, amelyet a placebo-kontrollos vizsgálatok 12 hetes időtartamára tekintettel végeztek. A betegek körülbelül 10% – ánál találtak legalább egy alkalommal antinatalizumab antitesteket. A betegek öt százalékának (5%) egynél több alkalommal volt pozitív antitestje. Perzisztensantitestek csökkent hatásosságot és az infúzióval összefüggő reakciók számának növekedését eredményezték olyan tünetekkel, mint az urticaria, pruritus, hányinger, kipirulás és dyspnea.
a Tysabri hosszú távú immunogenitása és a natalizumab elleni antitest alacsony vagy közepes szintjének hatása nem ismert .
forgalomba hozatalt követő tapasztalatok
a következő mellékhatásokat azonosították a TYSABRI engedélyezés utáni alkalmazása során. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból önként jelentik be, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni azok gyakoriságát, vagy ok-okozati összefüggést megállapítani a kábítószer-expozícióval.
vérbetegségek: hemolitikus anémia
olvassa el a teljes FDA előíró információk Tysabri (Natalizumab)