Viread

mellékhatások

a következő mellékhatásokat a címkézés más szakaszaiban tárgyaljuk:

• a Hepatitis B súlyos akut exacerbációja HBV fertőzésben szenvedő betegeknél .
• újonnan kialakuló vagy súlyosbodó vesekárosodás .
• Immunrekonstitúciós Szindróma .
• csontvesztés és mineralizációs hibák .
• tejsavas acidózis/súlyos hepatomegalia steatosissal .

klinikai vizsgálatok tapasztalatai

mivel a klinikai vizsgálatokat nagymértékben eltérő körülmények között végzik, a gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat.

HIV-1 fertőzött felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során szerzett mellékhatások

több mint 12 000 beteget kezeltek VIREAD-dal önmagában vagy más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban 28 naptól 215 hétig tartó klinikai vizsgálatokban és kiterjesztett hozzáférési programokban. Klinikai vizsgálatokban összesen 1544 beteg kapott naponta egyszer 300 mg VIREAD-ot; több mint 11 000 beteg kapott Viread-ot kiterjesztett hozzáférési programokban.

a leggyakoribb mellékhatások (incidenciája nagyobb, mint 10%, 2-4.fokozat) a 3 nagy kontrollált klinikai vizsgálat bármelyikéből azonosítottak közé tartozik a kiütés, hasmenés, fejfájás, fájdalom, depresszió, asthenia és hányinger.

klinikai vizsgálatok kezelésben nem részesült HIV-1 fertőzött felnőtt betegeken

a 903-as vizsgálatban 600 antiretrovirális kezelésben nem részesült beteg kapott VIREADOT (N=299) vagy sztavudint (d4T) (N=301) lamivudinnal (3TC) és efavirenzzel (EFV) kombinációban 144 héten keresztül. A leggyakoribb mellékhatások az enyhe vagy közepesen súlyos gastrointestinalis események és a szédülés voltak. Az enyhe mellékhatások (1.fokozat) gyakoriak voltak, hasonló előfordulási gyakorisággal mindkét karon, beleértve a szédülést, a hasmenést és a hányingert. A 4.táblázat tartalmazza azokat a kezelésből eredő mellékhatásokat (2-4. fokozat), amelyek bármely kezelési csoportban a kezelt betegek legalább 5% – ánál fordultak elő.

4. táblázat : Kiválasztott mellékhatások * (2-4.fokozat), melyeket a 903-as vizsgálatban (0-144 Hét) 5% – ban jelentettek bármely kezelési csoportban

laboratóriumi eltérések

az 5. táblázat tartalmazza a 903-as vizsgálatban megfigyelt laboratóriumi eltérések (3-4. fokozat) listáját. Az éhomi koleszterinszint és az éhomi trigliceridszint-emelkedés kivételével, amelyek gyakoribbak voltak a D4T csoportban (40% és 9%), mint a VIREAD csoportban (19% és 1%), Az ebben a vizsgálatban megfigyelt laboratóriumi eltérések hasonló gyakorisággal fordultak elő a VIREAD és a d4T kezelési karokban.

5. táblázat : 3-4. fokozatú laboratóriumi eltérések a vireaddal kezelt betegek 1%-ánál a 903-as vizsgálatban (0-144 hét)

csontsűrűség változása

HIV-1 fertőzött felnőtt alanyoknál a 903-as vizsgálatban a lumbális gerinc BMD-jének a kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos csökkenése szignifikánsan nagyobb volt a Viread + 3TC + EFV-t kapó betegeknél (-2,2% 3,9), mint a d4T + 3TC + EFV-t kapó vizsgálati alanyoknál (- -1,0% 6,6) 144 héten keresztül. A csípő BMD-jének változása hasonló volt a két kezelési csoport között (-2, 8% 6, 5 a VIREAD-csoportban, illetve -2, 4% 4, 5 a d4T-csoportban). Mindkét csoportban a BMD csökkenésének legnagyobb része a vizsgálat első 24-48 hetében következett be, és ez a csökkenés a 144.hétig fennmaradt. A VIREADtreated betegek huszonnyolc százaléka, szemben a d4T-vel kezelt betegek 21%-ával, a gerincnél a BMD legalább 5% – át, a csípőnél pedig a BMD 7% – át veszítette el. A Viread-csoportban 4, a d4T-csoportban pedig 6 betegnél jelentettek klinikailag jelentős töréseket (az ujjak és lábujjak kivételével). Ezen kívül a csontmetabolizmus biokémiai markereinek (szérum csontspecifikus alkalikus foszfatáz, szérum oszteokalcin, szérum C telopeptid és vizelet N telopeptid), valamint a szérum parathormonszintek és az 1,25 D-Vitamin szint szignifikánsan emelkedtek a VIREAD-csoportban a d4T-csoporthoz képest; azonban a csontspecifikus alkalikus foszfatáz kivételével ezek a változások a normál tartományon belül maradt értékeket eredményezték .

a 934-es vizsgálatban 511 antiretrovirális kezelésben nem részesült beteg kapott efavirenzt (EFV) emtricitabin (FTC) + VIREAD (N=257) vagy zidovudin (AZT)/lamivudin (3TC) (N=254) kombinációban 144 héten keresztül. A leggyakoribb mellékhatások (incidenciája 10% – nál nagyobb vagy egyenlő, minden fokozat) a következők voltak: hasmenés, hányinger, fáradtság, fejfájás, szédülés, depresszió, álmatlanság, szokatlan álmok és kiütés. A 6.táblázat tartalmazza azokat a kezelésből eredő mellékhatásokat (2-4. fokozat), amelyek bármely kezelési csoportban a kezelt betegek legalább 5%-ánál fordultak elő.

6. táblázat : Válogatott mellékhatások (2-4. fokozat), melyeket a 934-es vizsgálatban (0-144 Hét) 5% – ban jelentettek bármely kezelési csoportban)

	Viread+FTC+EFV N=257	AZT/3TC + EFV N=254
fáradtság	9%	8%
depresszió	9%	7%
hányinger	9%	7%
hasmenés	9%	5%
szédülés	8%	7%
felső légutak fertőzések	8%	5%
arcüreggyulladás	8%	4%
kiütés esemény‡	7%	9%
fejfájás	6%	5%
álmatlanság	5%	7%
Nasopharyngitis	5%	3%
hányás	2%	5%
*a mellékhatások gyakorisága a kezelés során fellépő összes mellékhatáson alapul, függetlenül a vizsgálati gyógyszerrel való kapcsolattól. ^ a vizsgálat 96.és 144. hete között a vizsgálati alanyok Truvada-t kaptak EFV-vel együtt a Viread-ot EFV-vel együtt kapó ~ + FTC helyett. a kiütések közé tartozik a kiütés, az exfoliatív kiütés, a generalizált kiütés, a macularis kiütés, a maculopapularis kiütés, a viszkető kiütés és a hólyagos kiütés. laboratóriumi eltérések

az ebben a vizsgálatban megfigyelt laboratóriumi eltérések általában megegyeztek a korábbi vizsgálatokban tapasztaltakkal (7.táblázat).

7. táblázat : Jelentős laboratóriumi eltéréseket jelentettek a vizsgálati alanyok 1% – ánál bármely kezelési csoportban a 934-es vizsgálatban (0 – 144 hét)

klinikai vizsgálatok során HIV-1-fertőzött felnőtteken

a 907-es vizsgálatban a HIV-1-fertőzött, már kezelt betegeken tapasztalt mellékhatások általában megegyeztek a korábban kezelt betegeken tapasztaltakkal, beleértve az enyhe vagy közepes fokú gastrointestinalis eseményeket, mint például hányinger, hasmenés, hányás és flatulencia. A betegek kevesebb mint 1% – A hagyta abba a klinikai vizsgálatokban való részvételt gastrointestinalis mellékhatások miatt. A 8.táblázat tartalmazza azokat a kezelésből eredő mellékhatásokat (2-4. fokozat), amelyek bármely kezelési csoportban a kezelt betegek legalább 3%-ánál fordultak elő.

8.táblázat : kiválasztott mellékhatások (2-4. fokozat), melyeket a 907. vizsgálat bármely kezelési csoportjában jelentettek (0-48 hét)

laboratóriumi eltérések

a 9. táblázat a 3-4. fokozatú laboratóriumi eltérések listáját tartalmazza, amelyeket a 907. vizsgálatban észleltek. Laboratóriumi eltérések hasonló gyakorisággal fordultak elő a VIREAD és a placebo csoportban.

9. táblázat : 3-4 .fokozatú laboratóriumi eltérések a Viread-dal kezelt vizsgálati alanyok 1%-ánál a 907-es vizsgálatban (0-48 hét)

klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások HIV-1 fertőzött, 2 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati vizsgálati alanyokkal szerzett tapasztalatok

a mellékhatások értékelése két randomizált vizsgálat (352. és 321. vizsgálat) alapján történt 184 HIV-1 fertőzött gyermekgyógyászati vizsgálati alanyon (2 éves és 18 évesnél fiatalabb), akik VIREAD-kezelésben részesültek (N=93) vagy placebo/aktív komparátor (N=91) más antiretrovirális szerekkel kombinálva 48 héten keresztül. A VIREAD-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel.

a 352-es vizsgálatban 89 gyermekkorú (2 éves és 12 évesnél fiatalabb) beteg kapott VIREADOT 104 hetes medián expozíciós időtartamban. Ezek közül 4 vizsgálati alany hagyta abba a vizsgálatot a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő mellékhatások miatt. A 4 alany közül három hipofoszfatémiában szenvedett, és csökkent a teljes test vagy a gerinc BMD Z-pontszáma is .

a csontsűrűség változása

a 321.vizsgálatban (12 évtől 18 évesnél fiatalabbig) a BMD átlagos növekedési üteme a 48. héten kisebb volt a VIREAD-csoportban, mint a placebo-csoportban. Hat VIREAD – dal és egy placebóval kezelt betegnél szignifikáns (több mint 4% – os) lumbális gerinc BMD-veszteség jelentkezett a 48.héten. A kiindulási BMD z-pontszámhoz képest -0,341 volt a lumbális gerincre és -0,458 a teljes testre vonatkozóan a VIREAD-dal 96 héten át kezelt 28 betegnél. A 352-es vizsgálatban (2 évtől 12 évesnél fiatalabbakig) a lumbális gerinc BMD növekedésének átlagos aránya a 48.héten hasonló volt a VIREAD és a d4T vagy azt kezelési csoportok között. A teljes test BMD-növekedése kisebb volt a VIREAD csoportban, mint a d4T vagy AZT kezelési csoportban. Egy VIREAD-dal kezelt beteg és a d4T – vel vagy AZT-vel kezelt betegek egyike sem tapasztalt jelentős (több mint 4% – os) lumbális gerinc BMD-veszteséget a 48.héten. A BMD Z-pontszámok kiindulási értékhez viszonyított változása -0,012 volt a lumbális gerincre és -0,338 a teljes testre vonatkozóan abban a 64 betegben, akiket 96 héten át VIREADDAL kezeltek. Mindkét vizsgálatban úgy tűnt, hogy a csontrendszeri növekedés (magasság) a klinikai vizsgálatok időtartama alatt nem változott .

HBV-fertőzött felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások

krónikus Hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok

641 krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegen (0102 és 0103) végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban több Viread-dal kezelt beteg tapasztalt hányingert a 48 hetes kettős-vak periódus alatt: 9% VIREAD-dal és 2% HEPSERA-val . A VIREAD-dal kezelt betegek több mint 5% – ánál jelentett egyéb, kezeléssel összefüggő mellékhatások a következők voltak: hasi fájdalom, hasmenés, fejfájás, szédülés, fáradtság, nasopharyngitis, hátfájás és bőrkiütés.

a 0102 és 0103 vizsgálatokban a VIREAD-kezelés nyílt szakaszában (48-384.hét) a vizsgálati alanyok 2% – ánál (13/585) tapasztalták a szérum kreatininszint igazolt, 0, 5 mg/dL-es emelkedését a kiindulási értékhez képest. A tolerabilitási profilban nem észleltek szignifikáns változást a kezelés 384 hétig tartó folytatása mellett.

laboratóriumi eltérések

a 10.táblázat a 3-4. fokozatú laboratóriumi eltérések listáját tartalmazza a 48. hétig. A 3-4.fokú laboratóriumi eltérések hasonlóak voltak azokban a vizsgálati alanyokban, akik a VIREAD-kezelést 384 hétig folytatták.

10. táblázat: 3-4. fokozatú laboratóriumi eltérések a vireaddal kezelt betegek 1%-ánál a 0102-es és 0103-as vizsgálatban (0-48 hét)

a kezelés közbeni ALT-fellángolások összesített incidenciája (definíció szerint a szérum ALT a kiindulási érték 2-szeresénél nagyobb és a normálérték felső határának 10-szerese, kapcsolódó tünetekkel vagy anélkül) hasonló volt a VIREAD esetében (2.6%) és HEPSERÁT (2%). Az ALT fellángolása általában a kezelés első 4-8 hetében jelentkezett, és a HBV DNS szintjének csökkenésével járt. Egyik alanynak sem volt bizonyítéka dekompenzációra. Az ALT-fellángolások általában 4-8 héten belül megszűntek a vizsgálati gyógyszerek változása nélkül.

a Viread-kezelésben részesülő, krónikus hepatitis B-ben és lamivudin-rezisztenciában szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a felnőtteknél végzett egyéb HBV klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel.

klinikai vizsgálatok krónikus Hepatitis B-ben és dekompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegeken

a 0108 vizsgálatban egy kis randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatban krónikus HBV-ben és dekompenzált májbetegségben szenvedő alanyok legfeljebb 48 hétig kaptak VIREAD-ot vagy más vírusellenes gyógyszereket . A VIREADOT kapó 45 beteg közül a leggyakrabban jelentett, bármilyen súlyosságú, kezeléssel összefüggő mellékhatás a hasi fájdalom (22%), hányinger (20%), álmatlanság (18%), viszketés (16%), hányás (13%), szédülés (13%) és láz (11%) volt. A 45 (4%) alany közül kettő a vizsgálat 48.hetében halt meg a májbetegség progressziója miatt. A 45 beteg közül három (7%) hagyta abba a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt. A 45 (9%) beteg közül négynél igazoltan 0, 5 mg/dL-es szérum kreatininszint-emelkedést tapasztaltak (1 betegnél szintén igazoltan 2 mg/Dl-nél kevesebb szérum foszfor volt a 48.hétig). Ezen alanyok közül háromnál (akiknél a Child-Pugh pontszám 10 vagy annál nagyobb volt, a MELD pontszám pedig 14 vagy annál nagyobb volt a belépéskor) veseelégtelenség alakult ki. Mivel mind a VIREAD, mind a dekompenzált májbetegség hatással lehet a vesefunkcióra, a VIREAD szerepe a vesekárosodásban ebben a populációban nehéz megállapítani.

a 45 vizsgálati alany közül az egyiknél a kezelés során fellángolt a májműködés a 48 hetes vizsgálat során.

klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások HBV-fertőzött, 2 éves vagy annál idősebb gyermekeken szerzett tapasztalatok

a krónikus HBV-vel fertőzött gyermekeken a mellékhatások értékelése két randomizált vizsgálat alapján történik: A GS-US-174-0115 vizsgálat 106, VIREAD-kezelésben (N=52) vagy placebóval (N=54) 72 héten át, a GS-US-174-0144 vizsgálat pedig 89, VIREAD-kezelésben (N=60) vagy placebóval (N=29) 48 héten át részesülő betegnél történt (2 éves-12 évesnél fiatalabb). A VIREAD-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a Viread felnőtteken végzett klinikai vizsgálataiban megfigyeltekkel.

a 115.vizsgálatban (12 évtől 18 évesnél fiatalabbakig) és a 144. vizsgálatban (2 évtől 12 évesnél fiatalabbakig) mind a Viread-kezelési karon, mind a placebo-karon a lumbális gerinc átlagos BMD-jének általános növekedését tapasztalták 72 hét alatt, illetve 48 hét alatt, ahogy az egy gyermekpopuláció esetében várható volt (11. táblázat). A 115-ös vizsgálatban a lumbális gerinc és a teljes test BMD-értékének átlagos százalékos növekedése a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig a Viread-dal kezelt vizsgálati alanyokban kisebb volt, mint a placebóval kezelt vizsgálati alanyokban megfigyelt átlagos százalékos BMD-növekedés (11.táblázat).A VIREAD-csoportban három betegnél (6%) és két betegnél (4%) a placebo-csoportban szignifikáns (legfeljebb 4%) lumbális gerinc BMD-veszteség jelentkezett a 72.héten. A 144-es vizsgálatban (2 éves-12 évesnél fiatalabb) a lumbális gerinc és a teljes test BMD átlagos százalékos növekedése a vizsgálat megkezdésétől a 48. hétig a Viread-dal kezelt vizsgálati alanyokban kisebb volt, mint a placebóval kezelt vizsgálati alanyokban megfigyelt átlagos százalékos BMD-növekedés. A 48.héten a gerinc vagy az egész test BMD-jének legalább 4% – os csökkenését mutató betegek kumulatív százalékos aránya számszerűen magasabb volt a TDF-csoportban, mint a placebo-csoportban (11. táblázat). Amint azt a HIV-fertőzött személyeken végzett gyermekgyógyászati vizsgálatokban megfigyelték, a csontrendszer normális növekedését (magasság) a klinikai vizsgálat időtartama alatt nem befolyásolta .

11. táblázat : A csont ásványianyag-sűrűségének változása a kiindulási értékhez képest 2 éves és <12 éves gyermekek esetében (115.és 144. vizsgálat)

a VIREADDAL összefüggő, a BMD-ben és a biokémiai markerekben bekövetkező változásoknak a csontok hosszú távú egészségére és a törések jövőbeli kockázatára gyakorolt hatása 2 éves vagy annál idősebb gyermekeknél nem ismert. Az alsó gerinc és a teljes test BMD hosszú távú hatása a csontváz növekedésére 2 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegeknél, és különösen a hosszabb időtartamú expozíció hatása fiatalabb gyermekeknél nem ismert .

forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

az alábbi mellékhatásokat azonosították a VIREAD jóváhagyást követő alkalmazása során. Mivel a forgalomba hozatalt követő reakciókat bizonytalan méretű populációból önként jelentették, gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni, vagy ok-okozati összefüggést megállapítani a gyógyszer-expozícióval.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

allergiás reakció, beleértve az angioödémát

anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

tejsavas acidózis, hypokalaemia, hypophosphataemia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

dyspnoe

emésztőrendszeri betegségek és tünetek

pancreatitis, emelkedett amilázszint, hasi fájdalom

máj-és epebetegségek illetve tünetek

máj steatosis, hepatitis, emelkedett májenzimszintek (leggyakrabban AST, ALT gamma GT)

a bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

kiütés

mozgásszervi És kötőszöveti betegségek

rhabdomyolysis, osteomalacia (csontfájdalom formájában nyilvánul meg, és amely hozzájárulhat a törésekhez), izomgyengeség, myopathia

vese-és húgyúti betegségek és tünetek

akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, akut tubuláris nekrózis, Fanconi-szindróma, proximális renalis tubulopathia, interstitialis nephritis (beleértve az akut eseteket is), nephrogen diabetes insipidus, veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint, proteinuria, polyuria

általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

asthenia

az alábbi mellékhatások, a fenti testrendszer címsorai alatt felsorolt, a proximális vese tubulopathia következményeként fordulhat elő: rhabdomyolysis, osteomalacia, hypokalaemia, izomgyengeség, myopathia, hypophosphatemia.

olvassa el a Viread (Tenofovir-dizoproxil-fumarát)