副作用
以下の重篤な副作用が記載されています以下および他のラベルに記載されています:
- 進行性多巣性白質脳症（PML）
- ヘルペス感染
- 肝毒性
- 過敏症/抗体形成
- 免疫抑制/感染
臨床試験経験
臨床試験はwidelyvarying条件の下で行なわれます、Adrugの臨床試験で観察される不利な反作用率はanotherdrugの臨床試験の率と直接比較することができないし、実際に観察さ
多発性硬化症（MS）およびクローン病（CD）研究の両方において、最も一般的な副作用（発生率≧10％）は頭痛および疲労であった。 MS集団におけるその他の一般的な副作用（発生率≥10％）は、関節痛、尿路感染症、低呼吸器感染症、胃腸炎、膣炎、うつ病、四肢の痛み、腹部不快感、下痢、発疹であった。 CD集団における他の一般的な有害反応（発生率≥10％）は、上気道感染症および悪心であった。
MS研究における臨床介入（すなわち、TYSABRIの中止）における最も頻繁に報告された有害反応は、蕁麻疹（1％）およびその他の過敏反応（1％）であり、Cd研究（研究CD1およびCD2）では、クローン病の悪化（4.2％）および急性過敏反応（1.5％）であった。
計1617人の多発性硬化症患者がTYSABRIを投与され、曝露期間の中央値は28ヶ月であった。 1563人の患者のAtotalは5か月の中央のexposureofのためのすべてのCD調査のTYSABRIを受け取りました; これらの患者のうち、33％（n=518）が少なくとも1年間の治療を受け、19％（n=297）が少なくとも2年間の治療を受けた。
多発性硬化症臨床試験
MS1におけるタイサブリとの最も一般的な重篤な副作用は、感染症（3.2％対2.6％、尿路感染症および肺炎を含む）、急性過敏症反応（1.1％対0.3％、アナフィラキシー/アナフィラキシー様反応を含む）、うつ病（1.0％対1.0％、自殺念慮または試みを含む）、胆石症（1.0％対1.0％、自殺念慮または試みを含む）であった。0.3％）。 研究MS2では、虫垂炎の重篤な有害反応も、TYSABRIを受けた患者でより一般的であった（プラセボでは0.8％対0.2％）。
表2は、試験MS1で発生した有害反応および選択されたlaboratory異常を列挙し、TYSABRI治療患者ではplacebo治療患者で観察されたよりも少なくとも1％ポイント高い発生率であった。
表2: 研究MS1における有害反応（MonotherapyStudy)
| 有害反応（好ましい用語） | TYSABRI n=627% |
プラセボ n=627% |
プラセボ n=627% |
プラセボ n=627%=312 % |
| 一般 | ||||
| 頭痛 | 38 | 33 | ||
| 疲労 | 27 | 21 | ||
| 関節痛 | 19 | 14 | ||
| 胸の不快感 | 5 | 3 | ||
| その他の過敏反応** | 5 | 2 | ||
| 急性過敏反応** | 4 | <1 | ||
| 季節性アレルギー | 3 | 2 | ||
| 厳しさ | 3 | <1 | ||
| 重量が増加しました | 2 | <1 | ||
| 体重が減少しました | 2 | <1 | ||
| 感染症 | ||||
| 尿路感染症 | 21 | 17 | ||
| 下気道感染症 | 17 | 16 | ||
| 胃腸炎 | 11 | 9 | ||
| 膣炎* | 10 | 6 | ||
| 歯の感染症 | 9 | 7 | ||
| ヘルペス | 8 | 7 | ||
| 扁桃炎 | 7 | 5 | ||
| 精神科 | ||||
| うつ病 | 19 | 16 | ||
| 筋骨格系/結合組織障害 | ||||
| 四肢の痛み | 16 | 14 | ||
| 筋肉 cramp | 5 | 3 | ||
| Joint swelling | 2 | 1 | ||
| Gastrointestinal | ||||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 | ||
| Diarrhea NOS | 10 | 9 | ||
| Abnormal liver function test | 5 | 4 | ||
| Skin | ||||
| Rash | 12 | 9 | ||
| Dermatitis | 7 | 4 | ||
| Pruritus | 4 | 2 | ||
| 寝汗 | 1 | 0 | ||
| 月経障害* | ||||
| 月経不順 | 5 | 4 | ||
| 月経困難症 | 3 | <1 | ||
| 無月経 | 2 | 1 | ||
| 卵巣嚢腫 | 2 | <1 | ||
| 神経学的障害 | ||||
| めまい | 6 | 5 | ||
| 傾眠 | 2 | <1 | ||
| 腎-尿路疾患 | ||||
| 尿の緊急性/頻度 | 9 | 7 | ||
| 尿失禁 | 4 | 3 | ||
| 傷害 | ||||
| 手足の傷害NOS | 3 | 2 | ||
| 皮膚裂傷 | 2 | <1 | ||
| 熱傷 | 1 | <1 | ||
| *女性患者のみに基づく割合。 **急性対他の過敏反応は、注入後2時間以内に発生する対2時間以上と定義される。 |
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研究MS2では、末梢浮腫はTYSABRIを受けた患者でより一般的であった（プラセボでは5％対1％）。
クローン病臨床試験
以下の重篤な副作用誘導試験におけるCD1およびCD2の反応は、プラセボよりもTYSABRIでより一般的に報告され、少なくとも0.3％の不沈で発生した：腸閉塞または狭窄（2％対1％inplacebo）、急性過敏症反応（0.5%vs.0%)、腹部癒着(0.3%vs.0%)、胆石症(0.3%vs.0%)。 同様の深刻な敵反応は、維持研究CD3で見られた。 表3は、研究CD1およびCD2（2.8ヶ月の暴露中央値）で発生した敵反応を列挙している。表4は、研究CD3（11.0ヶ月のmedianexposure）で発生した有害反応を列挙しています。
表3: 研究CD1およびCD2における有害反応（誘導研究)
| 有害反応* | TYSABRI n=983% |
プラセボ n=983% |
プラセボ n=983% |
プラセボ n=431 % |
| 一般 | ||||
| 頭痛 | 32 | 23 | ||
| 疲労 | 10 | 8 | ||
| 関節痛 | 8 | 6 | ||
| インフルエンザ様疾患 | 5 | 4 | ||
| 急性過敏反応 | 2 | <1 | ||
| 振戦 | 1 | <1 | ||
| 感染症 | ||||
| 上気道感染症 | 22 | 16 | ||
| 膣感染症** | 4 | 2 | ||
| ウイルス感染 | 3 | 2 | ||
| 尿路感染症 | 3 | 1 | ||
| 呼吸器 | ||||
| 咽頭痛 | 6 | 4 | ||
| 咳 | 3 | <1 | ||
| 吐き気 | 17 | 15 | ||
| 消化不良 | 5 | 3 | ||
| 便秘 | 4 | 2 | ||
| 鼓腸 | 3 | 2 | ||
| アフタ性口内炎 | 2 | <1 | ||
| 皮 | ||||
| 発疹 | 6 | 4 | ||
| 乾燥肌 | 1 | 0 | ||
| 生理不順 | ||||
| 月経困難症** | 2 | <1 | ||
| * プラセボ治療患者よりも少なくとも1％高いinTYSABRI治療患者の発生率で発生しました。 **女性患者のみに基づく割合。 |
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表4: 有害反応試験CD3（維持試験)
| 有害反応* | TYSABRI n=214% |
プラセボ N=214 % |
| 一般 | ||
| 頭痛 | 37 | 31 |
| インフルエンザ様疾患 | 11 | 6 |
| 末梢浮腫 | 6 | 3 |
| 歯痛 | 4 | <1 |
| 感染症 | ||
| インフルエンザ | 12 | 5 |
| 8 | 4 | |
| 膣感染症** | 8 | <1 |
| ウイルス感染 | 7 | 3 |
| 呼吸器 | ||
| 咳 | 7 | 5 |
| 胃腸 | ||
| 下腹部痛 | 4 | 2 |
| 筋骨格系および結合組織 | ||
| 背中の痛み | 12 | 8 |
| 月経 障害 | ||
| 月経困難症** | 6 | 3 |
| * tysabri処置された患者で偽薬処置された患者より高い少なくとも2%の発生で起こりました。 **女性患者のみに基づく割合。 |
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感染症
進行性多焦点脳症（PML）は、TYSABRI臨床試験を受けた三人の患者で発生しました。 PMLの二つのケースは、1869週間の中央値のために治療された多発性硬化症の患者で観察されました。 これら二つの患者は、インターフェロンβ-1aに加えてTYSABRIを受けていた。 第三のケースは、Pmlのために評価されたクローン病を有する1043人の患者のいずれかでaftereight用量を発生しました。 市販後の設定では、PMLの追加のケースは、付随する免疫調節療法を受けていないTYSABRI治療多発性硬化症およびクローン病患者において報告されている。
MS1およびMS2の研究では、いずれのタイプの感染率も、TYSABRI治療患者およびプラセボ治療患者のいずれにおいても、患者年あたり約1.5であった。感染症は主に上気道感染症，インフルエンザ，尿路感染症であった。 研究MS1では、深刻な感染の発生率は、TYSABRI治療された患者およびプラセボ治療された患者において約3％であった。 ほとんどの患者は、TYSABRIによる治療を中断しなかった感染。 多発性硬化症の臨床における唯一の日和見感染trialsは、長期経過を伴うcryptosporidial胃腸炎の症例であった。
研究CD1およびCD2では、いずれのタイプの感染症も、TYSABRI治療を受けた患者では患者年あたり1.7であり、1であった。プラセボ治療を受けた患者では、患者ごとに4年間。 研究CD3では、任意のタイプの感染の沈降は、TYSABRI治療された患者では患者年あたり1.7であり、プラセボ治療された患者でも同様であった。 最も一般的な感染症は、鼻咽頭炎、上気道感染症、およびインフルエンザであった。 大多数の患者は、TYSABRI療法を中断しなかった感染症、および回復は適切な治療で起こった。 慢性のステロイドやmethotrexate、6MPおよびazathioprineとのCD臨床試験の同時使用ofTYSABRIは単独でcomparedto TYSABRI全面的な伝染の増加で起因しませんでした;但し、そのような代理店の同時使
研究CD1およびCD2では、深刻な感染の発生率は、TYSABRI治療患者およびplacebo治療患者の両方で約2.1％であった。 研究CD3では、重篤な感染の発生率は、TYSABRI治療された患者で約3.3％、placebo治療された患者で約2.8％であった。
CDの臨床試験では、ティサブリ治療患者の<1%で日和見感染（pneumocystis carinii肺炎、肺mycobacterium avium intracellulare、気管支肺アスペルギルス症、burkholderia cepacia）が観察されており、これらの患者の一部は現在の免疫抑制剤を受けていた。 二つの重篤な非細菌性髄膜炎は、TYSABRI治療患者で発生しましたプラセボ治療患者ではどれも比較しませんでした。
注入関連反応
注入関連反応は、臨床試験において、注入開始から2時間以内に発生する有害事象として定義された。 MS臨床試験では、TYSABRI治療を受けた多発性硬化症患者の約24％が注入関連反応を経験し、placebo治療を受けた患者の18％と比較した。 対照CD臨床試験では、注入関連の反作用は偽薬扱われた患者の7%と比較されるTYSABRIとtreatedwithの患者のおよそ11%で起こりました。 プラセボ治療MS患者と比較してTYSABRI治療MS患者でより一般的な反応は、頭痛、めまい、疲労、蕁麻疹、そう痒症、および厳しさを含んでいた。 Acuteurticariaは患者のおよそ2%で観察されました。 他の過敏性反応は、TYSABRIを受けている患者の1％で観察された。 深刻なsystemichypersensitivity注入反応は、患者の<1％で発生しました。 すべての患者は、治療および/または注入の中止。
注入関連反応は、TYSABRIを投与されたCdp患者でプラセボ投与された患者よりも一般的であったが、頭痛、吐き気、蕁麻疹、掻痒、紅潮が含まれた。 重篤な注入反応が起こる研究では、TYSABRI治療患者におけるcd1、CD2、およびCD3の発生率は<1％であった。
TYSABRIに対する抗体に対して持続的に陽性となったMSおよびCD患者は、抗体陰性であった患者よりも注入関連反応を有する可能性が高かった。
免疫原性
すべての治療タンパク質と同様に、免疫原性の可能性があります。 抗体形成の検出は、アッセイの感度および特異性。 さらに、アッセイにおける抗体（中和抗体を含む）陽性の観察された濃度は、アッセイ方法論、サンプルハンドリング、サンプル収集のタイミング、併用薬、およびunderlyingdiseaseを含むいくつかの要因によって影響される可能性がある。 これらの理由から、以下に説明する研究における抗体トナタリズマブの発生率と、他の研究または他の製品に対する抗体の発生率との比較は、誤解を招く可能性がある。
研究MS1の患者は12週間ごとにナタリズマブに対する抗体を検査した。 使用されたアッセイは、ナタリズマブに対する低〜中程度のレベルの抗体を検出するために使用できなかった。TYSABRIを受けている患者の約9％は、治療中に少なくとも一度は検出可能な抗体を開発しました。 患者の約6％が陽性であった複数の機会に抗体。 永続的に抗体陽性になった患者の約82％が12週間までに検出可能な抗体を開発した。抗ナタリズマブ抗体はｉｎ ｖｉｔｒｏで中和した。
抗ナタリズマブ抗体の存在は、血清ナタリズマブレベルの低下と相関していた。 試験MS1では、抗体陰性患者における注入前の週12平均ナタリズマブ血清濃度は、抗体陽性患者における1.3mcg/mLと比較して15mcg/mLであった。持続的な抗体陽性はＴＹＳＡＢＲＩの有効性を大幅に低下させた。 増加した不能およびannualizedrelapse率の危険はあくまで抗体陽性のtysabri扱われたpatientsand偽薬を受け取った患者で類似していました。 同様の現象も観察された研究MS2。
持続的な抗体陽性と最も頻繁に関連した注入関連反応には、蕁麻疹、厳しさ、悪心、嘔吐、頭痛、紅潮、めまい、掻痒、振戦、感冒、発熱が含まれた。 永続的により一般的な追加の副作用抗体陽性患者には、筋肉痛、高血圧、呼吸困難、不安、および頻脈が含まれる。
CD試験の患者は12週目に最初に抗体を検査し、かなりの割合の患者では、これがplacebo対照試験の12週間の期間を与えられた唯一の検査であった。 患者の約10％は、少なくとも一つの機会にアンチナタリズマブ抗体を有することが判明した。 患者の五パーセント（5％）は、複数の機会に陽性抗体を持っていた。 持続抗体は、蕁麻疹、そう痒症、悪心、紅潮、および呼吸不全を含む症状を伴う注入関連反応の減少および増加をもたらした。
タイサブリの長期的な免疫原性およびナタリズマブに対する低～中程度の抗体レベルの効果は不明である。
市販後の経験
TYSABRIの承認後の使用中に以下の副作用が確認されています。 これらの反応は不確実な大きさの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物暴露との因果関係を確立することは必ずしも可能ではない。
血液疾患: 溶血性貧血
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