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臨床的質問
hfref患者のうち、アンジオテンシン受容体-ネプリリシン阻害剤による治療は、ACE阻害剤療法と比較してCV死亡率またはHF入院
ボトムライン
hfref患者のうち、アンギオテンシン受容体-ネプリリシン阻害剤による治療は、エナラプリルと比較してCV死亡率またはHF入院を減少させる。 それはまた、全原因死亡率の減少と関連している。
主要なポイント
ACE阻害剤療法は、HFREF患者の死亡率を低下させ、1990年代からこの疾患の治療の標準となっており、CONSENSUS(1987)やSOLVD(1991)のような試験の出版に続いているが、Ace阻害剤が耐容性が不十分であればARBsが置換される可能性がある。 Β遮断薬とアルドステロン拮抗薬はさらに生存率を改善しているが、死亡率は高いままである。
ネプリリシンは血管活性ペプチド（BNP、ブラジキニン、アドレノメデュリン）を分解するエンドペプチダーゼであり、その阻害はリモデリング、血管収縮、腎ナトリウム保持を減少させ、HFrEFの転帰を改善する可能性がある。 2002年のOVERTURE試験では、ace阻害剤の使用と比較して、オマパトリラート（ACE、アミノペプチダーゼP、およびネプリリシンを阻害する薬剤）の使用が死亡率および入院率を低下させることが判明した。 しかし、omapatrilatは血管浮腫の高い率と関連していた。 ネプリリシン阻害剤とＡＲＢ（ＡＲＮＩまたはアンジオテンシン受容体-ネプリリシン阻害剤と呼ばれる）の使用は，血管浮腫の速度を増加させることなく，ＨＦＲＥＦの治療におけるＡＣＥ阻害剤単独療法よりも利益をもたらす可能性がある。 LCZ696という名前の実験ARNIは、ARB（バルサルタン160mg）とネプリリシン阻害剤（サクビトリル）を組み合わせたものです。 その有効性を評価する臨床試験は欠けていた。
2014年に発表された、業界主催のARNIとACEIの前向き比較により、心不全における全世界の死亡率および罹患率への影響を決定する（PARADIGM-HF）試験では、HFREF患者8,399人（LVEF≥40％および≥35％が試験の異なる時点で使用された）およびNYHAクラスII-IV症状をARNI LCZ696（サクビトリル）200mg PO BIDまたはエナラプリル10mg PO BID（目標用量）に対して無作為化した。コンセンサスとsolvdから）。 用量は忍容性のために調整した。 フォローアップの中央値は27ヶ月で、試験は陽性の間隔有効性分析の後に停止した。 ARNI群は、CV死亡率またはHF入院の主要転帰（21.8％対26.5％；NNT21）および個々の成分のそれぞれが減少した。 重要なことに、ARNIは全死因死亡率を有意に低下させた（17.0％対19.8％；NNT36）。 ＡＲＮＩは症候性低血圧の高い率を除いて一般によく耐容されたが，低血圧による治療の中止率の増加ではなかった。 血管浮腫の割合に差はなかった。
FDAは、2015年にバルサルタン/サクビトリル併用ピルの承認を迅速に追跡しました。
ガイドライン
ACC/AHA/Hfsa心不全管理ガイドライン（2016年、適応)
- ACE阻害剤またはARBを許容するNYHAステージII-III Hfref患者では、罹患率および死亡率を改善するためにARNIとの交換が推奨される(COR I,LOE B-R)
- ACE阻害剤と併用してARNI療法を処方しないか、ACE阻害剤の最後の投与から36時間以内にARNI療法を処方しない(COR III,LOE B-R)
- 以前の血管浮腫を有する患者にARNI療法を処方しない(COR III,LOE C-EO)
- )
デザイン
- , 予測、無作為化、比較試験
- N=8,399（パワー計算に必要な8,000）
- ARNI（n=4,187）
- エナラプリル（n=4,212)
- 設定:47カ国に1,043センター
- 登録:2009-2012
- フォローアップの中央値:27ヶ月(第3回中間分析後に停止)
- 分析:治療意図
- 主な結果: CV死亡率またはHF入院
人口
包含基準
- 年齢≥18歳
- NYHAクラスII-IV症状
- LVEF≥40%2010年までは、HFがない場合は35%に減少しました
- HFがない場合は35%に減少しました
- 前年の入院:bnp≥150pg/mlまたはnt probnp≥600Pg/Ml
- 前年のHf入院の場合: BNP≤100pg/mLまたはNT proBNP≤400pg/mL
- ace阻害剤またはARB療法、エナラプリル≤10mg/日に相当
- ベータ遮断薬、前4週間安定用量
除外基準
- 症候性低血圧
- egfr<30ml/min/1.73m2
- EGFR>スクリーニングから無作為化までの25%の減少(EGFRの減少)
- EGFR<30ml/min/1.73m2
- EGFR<30ml/min/1.73m2
- EGFR<30ml/min/1.73m2
- EGFR
- スクリーニング時のカリウム>5.2mmol/Lまたは>5。4ランダム化時のミリモル/L
- 血管浮腫の歴史
- ACE阻害剤またはARBs
ベースライン特性
ARNIグループの”容認できない副作用”。
- 人口統計:年齢64歳、女性21%、
- 人種または民族:白人66%、黒人5%、アジア18%、その他11%
- 地域:北米7%、中南米17%、欧州その他24%、中欧33%、アジア太平洋18%
- PMH：HTN71％、DM35％、AF36％、HF入院62％、MI43％、脳卒中9％
- HF詳細: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
- NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
- Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
- Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
- Medications: ACE阻害剤78％、ARB22％（ACEまたはARB20患者なし、ACE+ARB45患者）、利尿剤80％、ジギタリス29％、ベータ遮断薬93％、アルドステロン拮抗薬52%
介入
スクリーニング
- シングルブラインドランイン期間、有意な副作用を有する患者は
- すべての患者はエナラプリル10mg PO入札を二週間受け、その後
- すべての患者はARNI(LCZ696)を100mg PO入札、200mg PO入札で4-6週間受けた。
著者らは、LCZ696 200mgのARB成分は以下と同等であることに注意してください バルサルタン160mg
主な試験
- 隠された割り当てを持つグループへのランダム化
- ARNI-LCZ696（後にサクビトリル/バルサルタンとして知られている）200mg PO BID
- エナラプリル-エナラプリル10mg PO BID
- フォローアップq2-8週間最初の4ヶ月で、4ヶ月ごと
- 副作用
結果
比較がARNI対エナラプリルである場合、試験薬の投与を減らすことができます。
主要アウトカム
CV死亡率またはHF入院率21.8%vs26.5%(HR0.80;95%CI0.73-0.87;P<0.001; 13.3%vs.16.5%(HR0.80;95%CI0.71-0.89;P<0.001;NNT31)HF入院12.8%vs.15.6%(HR0.79;95%CI0.71-0.89P<0.001;NNT36)全死因死亡率17.0%vs.19.8%(HR0.84;95%CI0.76-0.93;P<0.001;NNT36)8月のKCCQスコアの変化100点満点中、スコアが高いほどHF症状と限界が少ないことが示されます。 死亡はゼロのスコアとしてカウントされました。 -2.99対-4.63(群間差1.64;95%CI0.63-2.65;P=0.001)死亡を除く:スコアの増加対スコアの減少(群間差0.95;95%CI0.63-2.65;p=0.001)死亡:スコアの増加対スコアの減少(群間差0.95;95%CI0.63-2.65;p=0.001)死亡:スコアの増加対スコアの減少(群間差31-1.59;P=0.004)新規AF3.1%vs3.1%(HR0.97;95%CI0.72-1.31;P=0.83)腎機能低下ESRD、eGFR≧50%の減少、またはegfr≧30mL/分/1.73m2の減少、最終eGFR<60mL/分/1.73m2 2.2%vs2.6%(HR0.86;95%CI0.72-1.31;P=0.83)95%ci0.65-1.13;P=0.28)
追加分析
研究薬の中止17.8%対19.8%(P=0.02)それぞれの薬の平均一日用量375mgおよび18.9mgフォローアップに失われた11対9患者8月のバイタルサインの変化sbp:3.2mmhg arniと低(p<0.001)hr:
これは無作為化前のものである。 パーセントは、すべてのランインフェーズに入るのです。
エナラプリル期:10.5%有害事象:5.6%実験室異常:0.6%同意撤回:1.6%プロトコルの逸脱、管理上の問題、またはフォローアップの喪失:1.3%死亡:0.5%その他:0.8%ARNI期:9.3%有害事象:5.8%実験室異常:0.6%同意撤回:1.1%プロトコルの逸脱、管理上の問題、またはフォローアップの喪失:1.6%死亡:0.5%その他:0.8%
サブグループ分析
NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03
There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.
Adverse Events
Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5mg/dL:3.3%vs.4.5%(P=0.007)≤3.0mg/dL:1.5%vs.2.0%(P=0.10)永久的な中断に終って:0.7%vs.1.4%(P=0.002)カリウムの高度≤5.5mmol/L:16.1%vs.17.4%(P=0.15)≤6.0mmol/L:4.3%vs.5.6%(P=0.10)0.07)永久的な中断に終って:0.3%対0.4%(p=0.56)咳11.3%対14.3%(P<0.001)血管性浮腫処置か抗ヒスタミン薬無し:0.2%対0.1%(p=0.19)カテコールアミンかglucocorticoidsの使用:0.1%対0.1%(p=0.52)航空路の妥協のない入院:0.1%対<0.1％（p=0.31）気道妥協: イベントなし
批判
- エナラプリルの投与は、臨床現場で使用されているものとは異なっていました。
- は、nyha I心不全の患者を分析に含めたが、包含基準を満たしていなかった。
- ネプリリシンはまた、アルツハイマー病で脳内に蓄積するβアミロイドを分解する。 この研究は、認知転帰を評価するには短すぎた。
- 対照群はACE阻害剤を試験したが、実験群はネプリリシン阻害剤とARBを試験したため、ARBの研究がより適切であった可能性がある。
Funding
Diovan（valsartanのブランド名）とEntresto（valsartan/sacubitril）のメーカーであるNovartisは、データを収集、管理、分析しました。
さらに読む
- Yancy CW,et al. “心不全の管理のための2013ACCF/AHAガイドライン。”循環。 2013;128:e240-e327.
- パッカー Mら。 “慢性心不全患者におけるオマパトリラットとエナラプリルの比較：オマパトリラットとエナラプリルのランダム化試験は、イベントを減少させることで有用性を評価した（序曲）。”循環。 2002;106(8):920-926.
- “FDAのニュースリリース：FDAは心不全を治療するための新薬を承認します。”FDA.gov.公開2015-07-07. 2015-07-08にアクセス。
- Yancy CW et al. 2016ACC/AHA/HFSA心不全のための新しい薬理学的治療に関する更新に焦点を当てた：心不全の管理のための2013ACCF/AHAガイドラインの更新：臨床実践ガイドラインと 2016年に発売された。 134:e282-93
- ジェサップM.”編集部: ネプリリシン阻害-心不全のための新規治療法。”ニューイングランド-ジャーナル-オブ-メディシン”（New England Journal 2014年、2014-08-30に発売。 2014-08-30にアクセス。
- フォスター W.”オンラインコメント：意図しない結果。”NEJMのPARADIGM-HFの出版物のコメントセクションについて。 2014-08-30発売。 2014-08-30にアクセス。