次期大統領ガーフィールドは、共和党の大統領指名のための彼の前のライバル、ジェイムズ・G・ブレインを、国務長官として彼の内閣に指名した。 ブレインは1881年に就任した。 ブレインは秘書として、ラテンアメリカへの長い関心を続け、”第一に、南北アメリカでの平和をもたらし、無駄な戦争を防ぐため、第二に、米国の輸出貿易の大幅な増加につながるように、すべてのアメリカ諸国との友好的な商業関係を育成するためである。”
彼は、中央アメリカ地峡に建設される運河に対する米国の独占的な支配を求め、1901年のイギリスとのヘイポーンセフォート条約で最終的に実現された目標であった。 彼はハワイを「アメリカのシステムの一部」として維持しようとしましたが、ハワイは1898年まで併合されませんでした。 彼は1879年から1883年にかけてのチリ、ペルー、ボリビアの間の太平洋戦争を解決しようとしたが失敗した。 1881年7月にガーフィールド大統領が暗殺されたことで、チェスター・アーサーが大統領に昇格し、アーサーは共和党の別の派閥に属していたため、ブレインの内閣時代の番号が付けられた。 アーサーが計画されていたパンアメリカン会議をキャンセルした後、ブレインは1881年12月に国務長官を辞任した。
ベンジャミン-ハリソンが1888年に大統領に選出されたとき、彼はブレインを再び国務長官に招待した。 1889年、パンアメリカン会議がついにワシントンで開催された。 ブレインは、ラテンアメリカ諸国との仲裁条約のために、相互主義に基づいて貿易協定を交渉するために議会の権限のために疲れを知らずに運動 ブレインの「活発な外交政策」には、サモア諸島をめぐるドイツとイギリスとの紛争の解決、ベーリング海でアザラシを狩るカナダ船の権利に関するイギリスとの長期にわたる交渉、アメリカ市民の殺害をめぐるチリとイタリアとの深刻な紛争の解決なども含まれていた。 ブレインの秘書としての2回目の任期における主な成果は、アメリカ合衆国とラテンアメリカ諸国との間のより緊密な政治的および商業的関係の促進であった。 しかし、ここでもこれらの良い感情は、”北の巨像”の潜在的なラテンアメリカの疑いを引き起こした米国のjingoismの上昇に伴って悪化し始めました。 ハリソン大統領との関係が悪化したり、健康が悪化したり、共和党の大統領指名を再び確保したいという野心があったため、ブレインは1892年に辞任した。 ジェームズ-G- “メイン州出身の男”ブレインは1893年1月に63歳で死亡した。