要約
子宮筋腫としても知られる平滑筋腫は、生殖年齢の女性に共通の良性腫瘍である。 これらの損害はmenorrhagiaおよび骨盤圧力、また生殖無秩序を引き起こす子宮の機能を破壊します。 これらの女性は各患者のための適した処置の選択の試みの臨床医のための本当の挑戦を提起する。 患者の年齢、豊饒の保存の興味、および平滑筋腫の位置およびサイズは好ましい治療上の選択に決定するとき考慮に入れられるべきすべての要因で 過去数十年の間、外科処置は利用できる唯一の信頼できる長期処置でした。 いろいろな外科アプローチは長年にわたって開発されましたが、これらの開発は他の処置の選択を犠牲にして来ました。 古典的な治療には、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。 これらの薬剤は限られた臨床効果、また新しいpharmacological処置のための必要性を促す副作用の広いスペクトルのために有名です。 近年、有望な結果は選択的なプロゲステロンの受容器の変調器(SPRM)の使用と報告されました。 長期臨床試験では、平滑筋腫塊の出血および収縮の減少が示されている。 これらの結果は彼らの状態のための有効な、長期医学の選択を追求する徴候の平滑筋腫に苦しんでいる女性のための希望を浸透させます。
1. はじめに
子宮平滑筋腫は、子宮筋腫とも呼ばれ、良性の婦人科腫瘍の最も一般的な形態です。 これらは、子宮筋層平滑筋細胞および結合組織線維芽細胞に由来するクローン起源のホルモン感受性腫瘍である。 特徴的に存在する平滑筋腫は、アフリカ系アメリカ人女性の発生率が高いすべての女性の77％に発生する子宮の壁内の線維性組織をカプセル化した。
平滑筋腫は、子宮内の位置に応じて3つのサブグループに分類されることが一般的です：漿膜下、壁内、および粘膜下。 詳細な分類システムは、子宮筋腫の位置に特に注意を払って、FIGO（国際婦人科および産科連盟）によって公開されています（図1）。
平滑筋腫の発症の最も認識された危険因子は、初期の初潮、未経産、月経困難症の頻度の増加、平滑筋腫の家族歴、アフリカ系、肥満、年齢（40-50のピーク発生率）、およ 肉やアルコールの消費量が多い食事などの行動態度は、リスクを低下させる喫煙とは対照的に、リスクを高める可能性もあります。
多くの場合、平滑筋腫は無症候性であり、臨床検査または画像検査で偶然に診断される。 女性の20-50％だけが、通常、塊の位置および大きさに応じて、様々な症状に苦しんでいる。 症状は時々重要であり、異なるカテゴリに分けることができます：月経過多、スペース占有症状、および生殖障害。 症候性平滑筋腫に罹患している女性は、健康関連の生活の質および生産性が有意に低い: 43％が性生活に影響を与え、28％が職場でのパフォーマンスに影響を与え、27％が関係や家族の社会問題としての症状の影響を受けます。 生活環境基準の改善は治療上の選択の広いスペクトルのための大きい必要性を強調する平滑筋腫の処置の後で示されていました。
最近まで、相当な資源の投資を含む多くの研究にもかかわらず、効果的な医療を見つけるという目標は科学界を逃れてきた。 この頃は、子宮の平滑筋腫はアメリカの生殖年齢の女性の子宮摘出術のための第一次徴候に残ります。
最近、大きな変化と希望が現れました。 選択的プロゲステロン受容体調節剤（ＳＰＲＭ）は，副作用を最小限に抑え，長期的な結果を約束する平滑筋腫に対する有効な医学療法として提供されている。 本稿では、これらの新しい薬理学的モダリティと、彼らは代替医療を必要としている女性の大規模な人口に提供する機会をレビューします。
2. 病因
長年の研究にもかかわらず、平滑筋腫の病因は不明のままである。 明らかに、細胞外マトリックス（ECM）沈着の強化は、子宮筋腫の形成に重要な役割を果たしています。 ノリアン他 機械的ストレスが動きに子宮筋腫の形成をもたらす可能性があり、過度のECM沈着につながるイベントのカスケードを設定することができると仮定。 いくつかの分子経路だけでなく、遺伝的要因は、子宮筋腫の開発の重要な要素として示唆されており、子宮筋腫の成長を阻害するための可能な治療法 チロシンのキナーゼ抑制剤(TKI)、サイクリン依存性のキナーゼ(CDK)の抑制剤、aromataseの抑制剤およびantiproliferative代理店は子宮のfibroidsの処置のための薬剤の解決によって目標と 残念なことに、理論的にはこれらの治療法のほとんどは生物学的メリットを持っていますが、臨床結果は残念でした。
この数年の間に、エストロゲンは彼らの成長の主な原因であると考えられていました。 最近の調査はプロゲステロンが余りに平滑筋腫の成長の重要なプレーヤーであることそれを明確にしました。 伝統的にエストロゲン仮説を支持してきた臨床観察はまた、プロゲステロンが平滑筋腫の病因に関与しているという仮説を支持する。 エストロゲンのレベルに類似した、プロゲステロンのレベルは生殖年の間に上がり、月経閉止期の間に減り、GnRHのアゴニスト療法の間に抑制されます。 プロゲステロンと平滑筋腫の間に接続する最初の報告の1つは、1949年にSegaloff et al. 観察された平滑筋腫の組織学的構造における細胞性の増加6患者では、20mgプロゲステロンで毎日30-128日の間に治療された。 その後，ティルトマンは，酢酸メドロキシプロゲステロンで治療した女性の平滑筋腫において，未治療群と比較して有意に高い有糸分裂活性を示した。 川口他 彼らの研究では、子宮筋腫の有糸分裂率に対する月経周期の影響を調べた。 彼らは、分泌期における有糸分裂数が有意に高いことを報告し、線維芽細胞の成長がプロゲステロンによって影響されることを示唆している。 別の研究では、Lamminen et al. 異なる女性の子宮筋腫の増殖活性を比較したところ，ホルモン補充療法（ＨＲＴ）のない閉経後女性またはｈｒｔとしてのみエストロゲンを有する閉経後女性では，低い増殖活性が示された。 一方，エストロゲンとプロゲステロンをＨＲＴとして投与した閉経後女性は，閉経前女性に見られる増殖指数と同等の増殖指数を示した。 Brandon et al. 隣接する子宮筋層と比較して、平滑筋腫組織におけるプロゲステロン受容体メッセンジャーリボ核酸発現ならびにプロゲステロン受容体タンパク質レベルの増加があることを実証した。 同じ調査で拡散の抗原Ki-67のかなり高い率は増幅されたプロゲステロン仲介されたシグナリングがこれらの腫瘍の異常な成長で器械であるこ
平滑筋腫の病因におけるプロゲステロンの役割を支持する生化学的および組織学的証拠に加えて、この仮説を支持する説得力のある臨床的証拠 1961年、MixsonとHammondは、ノルエチノドレルが子宮平滑筋腫の急速ではあるが可逆的な拡大を引き起こすことを報告した。 フリードマン他 Carrらと同様に。 medroxyprogesteroneのアセテートが子宮のleiomyomasを縮めるGnRHのアゴニスト誘発のhypoestrogenismの機能を禁じることを示しました。 別の将来の試験では、Friedman et al. 高用量ノルエチンドロンは用量依存的作用におけるＧｎｒｈアゴニスト誘発平滑筋腫収縮の有効性を逆転させることが示唆された。
2013年、Bulunは平滑筋幹細胞とプロゲステロンが平滑筋腫の発症に及ぼす影響を示す新しい理論を提案した。 これらの仮定に基づいて、子宮筋層平滑筋の細胞レベルの遺伝的欠陥が平滑筋腫形成の鍵であるかのように思われる。 メディエーター複合体サブユニット12（MED12）だけでなく、フック2（HMGA2）で高移動性グループの点突然変異は、子宮筋腫の開発とリンクされており、腫瘍形成につなが この極めて重要な事件によってインストールされた遺伝的変化は、後にβ-カテニンと腫瘍成長因子-ベータ（TGF-ベータ）を含むシグナル経路伝達の改変につな これらの蛋白質は最終的にクローンの拡張および子宮のfibroidの成長の原因となる細胞増殖を調整すると考えられます。 これらの平滑筋細胞はエストロゲンおよびプロゲステロンに敏感に残り、適切な配位子によって受容器の活発化の間に誘発されます。
プロゲステロンの受容体は、平滑筋腫の薬理学的治療のための潜在的な標的を提示する。 活性化されると、それは子宮筋腫の成長のための重要な転写因子として作用する。 Antiprogestin RU-486によって区切られたときプロゲステロンの受容器はKruppelそっくりの要因11（KLF11）の増加で終わる一連のでき事を始めます。 この腫瘍抑制遺伝子のレベルの増加は、線維芽細胞増殖の阻害に関連している。 プロゲステロンの受容器へのプロゲステロンの細胞核レベルの結合でまたantiapoptotic蛋白質B細胞のリンパ腫-2（BCL2）のレベルを増加するためにそれから細胞死
プロゲステロン-プロゲステロン受容体複合体の幹細胞および子宮筋腫の分化細胞に対する完全な効果は、まだ十分に理解されていない。 プロゲステロン受容体へのプロゲステロンの結合は、これらの良性腫瘍の伝播および増殖につながる遺伝的およびエピジェネティックなレベルで変化をもたらすことが疑われる。 平滑筋腫の成長の病因におけるプロゲステロンの重要な役割のために、研究者だけでなく、製薬会社は、その効果を阻害する可能性のある化合物を見 これらの努力はこれまで有望な結果を示している選択的なプロゲステロンの受容器の変調器（SPRM）を持って来ました。
3. 外科的治療
子宮筋腫の適切な治療法を選択することは容易な作業ではありません。 多くの変数は忍耐強い年齢、豊饒の保存のための欲求、および外科を経る機能を含んで考慮に入れる必要があります。 今日まで、手術は子宮平滑筋腫を有する症候性の女性のための主な治療選択肢である。 外科的治療の選択肢には、子宮摘出術、腹腔鏡検査による筋腫切除術、ロボット手術、または開腹術、ならびに子宮鏡検査による筋腫切除術が含まれる。 外科的技術および症状の評価を伴う長期転帰に関する前向き試験は乏しく、一方の治療選択肢を他方の治療選択肢よりも推奨することは困難であ 各処置の選択のための危険そして利点は期待の適切な調整の知識のある決定に達することを彼女が可能にする患者に示される必要がある。
今日利用可能な多くの外科的技術にもかかわらず、子宮摘出術は依然として子宮筋腫の決定的な治療選択肢のままである。 豊饒がもはや考慮に入れられるべき問題ではない患者のために適した子宮摘出術は徴候の救助の高い率と同様、低いreintervention率を提供する。 子宮摘出術は、いくつかの注目すべき欠点を持っています。 1994年に出版されて、本管の女性の健康の調査は女性の72%だけ子宮のfibroidsによって引き起こされる徴候の改善を報告したことを述べました。 他の研究では、腹部子宮摘出術は、子宮動脈塞栓術などの他の侵襲的治療と比較して、主要な合併症の高い率と相関することが示された。 子宮摘出術は間違いなくうまくいけば、この手順の真の価値を評価するのに役立ちます長期的なフォローアップとランダム化された制御された研究のための場所がありますが、特定の女性のための選択の治療であり続けます。
不妊治療の保存が望まれる場合には、筋腫切除術が選択された治療のままである。 このプロシージャのための腹部のアプローチはロボティック方法と同様、開腹術およびlaparoscopyまたは可能な場合子宮鏡myomectomyを含んでいます。 腹腔鏡下筋腫切除術は、技術的に困難であると考えられていますが、開腹筋腫切除術と比較していくつかの利点を提示します。 Donnez et al. 他のいくつかと同様に、オープンアプローチに比べて腹腔鏡下筋腫切除術を受けている患者のためのより少ない術後の罹患率と速い回復を示した。 これらの利点は、二つの手順のために類似していた生殖転帰だけでなく、再発率を犠牲にして来ませんでした。
4. 医療療法
4.1. 現在の医学的治療
長年にわたり、線維芽細胞の成長に関する生物学的理解に基づいて様々な医学的治療が提案されてきた。 この日へのほとんどの処置は子宮のfibroidsに苦しんでいる女性のための本当の長期解決を与えることで短く落ちた。 最も一般的な治療法の二つは、GnRHアゴニストまたは拮抗薬とアロマターゼ阻害剤です。
4.1.1. GnRhアゴニストおよびアンタゴニスト
最近まで、GnRHアゴニストは平滑筋腫の最も効率的な薬理学的治療であった。 GnRHのアゴニストにestradiolおよびプロゲステロンの必然的な減少を用いるhypogonadotropic状態を作り出すGnRHの受容器のdownregulationそして脱感作を引き起こすpituitaryの直接行為が Ｇｎｒｈアゴニストは，子宮出血を減少させ，血液学的パラメータを改善し，menometrorrhagia，月経困難症および骨盤不快感の症状を管理し，子宮および平滑筋腫のサイズを減少させることが分かった。 それにもかかわらず、この処置は気分および認知の骨の損失、ほてり、睡眠の妨害、腟の乾燥、筋肉痛、arthralgiaおよび可能な減損を含んでそれに伴う多くの副作用
2015年に発表されたレビューでは、チボロン、ラロキシフェン、エストリオール、イプリフラボンによる追加療法が骨密度を維持するのに役立ち、酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）およびチボロンによる血管運動症状を軽減する可能性があるという質の低いエビデンスから中等度のエビデンスが見出された。 より大きい子宮の容積はある付加療法（MPA、tiboloneおよび活用されたエストロゲン）と関連付けられる悪影響でした。 治療を中止すると、月経および前処理の子宮容積の再開がある。 多数の副作用および一時的な利点によりGnRHのアゴニストは術前の組み立てで主に使用されます。 全身レビューでは、子宮筋腫手術前にGnRHアゴニストを三から四ヶ月間使用すると、子宮容積と子宮筋腫の大きさの両方が減少することが判明しました。 GnRhアゴニストは術前の鉄欠乏性貧血の訂正で有利（もしあれば）で、intraoperative失血を減らします。 子宮のサイズが正中線の切り傷が計画されることそのような物なら、これはGnRHのアゴニストの使用を用いる多くの女性で避けることができます。 子宮摘出術を受けている女性のために、膣の手順は、これらの薬剤の使用後より可能性が高いです。 この療法のもう一つの欠点はGnRHの受容器のdownregulation前に徴候を悪化させるかもしれないエストロゲンのレベル（燃え上がり）の増加があることです。
GnRH拮抗薬は、アゴニストと同様の臨床結果を達成するが、GnRHアゴニストで観察される初期フレアアップの欠如のために、より迅速な発症を伴う。 しかし、これらの薬剤は、長期治療としては利用できず、毎日の注射を必要とし、平滑筋腫の一般的な治療法として採用されていない。
4.1.2. Aromataseの抑制剤
aromataseの酵素の阻止はestradiolの生産の禁止によって調整のホルモン依存したfibroidの成長の主メカニズムであるために推測されました。 Estradiolは、エストロゲンの受容器のαを通した、プロゲステロンへのfibroidティッシュの応答のために必要であるプロゲステロンの受容器の生産を引き起こしま しかし、アロマターゼ阻害剤の使用に関する最近のコクランレビューは、子宮筋腫を治療するための医学療法としてこれらの薬剤の使用を支持する証拠
4.2. 選択的プロゲステロン受容体調節因子(SPRM)
SPRMは、プロゲステロン受容体にアゴニストとアンタゴニストの両方の応答を組み込むことが知られている物質のファミリーです(図2)。 この応答は多くのcoreceptorおよび補因子によって仲介され、平滑筋腫の成長そして開発に対する好ましい効果を露出するために示されていました。 この理論的根拠は、平滑筋腫の成長を阻害するための一連の製品につながるこれらの化合物の研究に投資する製薬会社を導いてきました。 最近の出版物では私達は大きい潜在性およびこれらの混合物が近い将来担うかもしれない重要な役割で詳しく述べます。 Asoprisnil、mifepristoneおよびulipristalアセテートは平滑筋腫のサイズを減らすことで有効であるために示されていた薬物の少数の例です、また平滑筋腫と相関した徴候を減
Ulipristalアセテートは最新のSPRMで、子宮のfibroidsの処置の成功を分析するために広範な調査の下にありました。 この混合物は平滑筋腫の細胞に対するantiproliferative効果を換起し、また1日あたりの1つの丸薬の使いやすい養生法のよい安全プロフィールを持っています。 したがって、この潜在的な治療に関する科学界の熱意を理解することは容易である。 Pearl i試験では、症候性平滑筋腫を有する患者をプラセボ、5mgまたは10mgの酢酸ulipristalのいずれかで13週間治療した。 この調査の結果は偽薬のグループの19%対10mgのulipristalアセテートの線量を受け取った女性の92%のmenstrual出血の制御のulipristalアセテートとの処置のための明確な利点を示 副作用に関しては群間に差はなかった。 磁気共鳴イメージングによって測定された平滑筋腫の体積は、21の中央値の減少率によって減少した。10mgのulipristalアセテートと扱われる患者のための2%。 治療の有効性は、客観的（平滑筋腫の大きさ）および主観的（患者の不快感）の両方の尺度で示され、結果を奨励した。
その後、酢酸ウリプリスタルとGnRHアゴニストの有効性を比較する研究が行われた。 無作為化前向き試験であるPEARL II試験には、酢酸ロイプロリドの筋肉内注射または酢酸ウリプリスタル（5または10mg）による治療を受けた症候性子宮筋腫に罹患している女性が含まれていた。 月経出血は、それぞれ10mgおよび5mgの酢酸ulipristal98および90パーセントを受けた患者のために制御された。 これらの2群の無月経までの平均時間は、それぞれ5日および7日であった。 酢酸ロイプロリド群では、月経出血の制御は89％で達成され、無月経までの平均時間は21日であった。 無月経までの平均時間の差は群間で統計的に有意であった。 子宮サイズの減少に関しては，酢酸ロイプロリドはウリプリスタル酢酸と比較して優れていた。 熱いフラッシュはulipristalアセテートのグループの女性の40%に対してleuprolideのアセテートと扱われる患者の10%で文書化される注目すべき副作用でした。 本研究の結論は、より少ない副作用を有する症候性平滑筋腫に対する治療効果に関して、酢酸ロイプロリドに非inferiorであるulipristal酢酸が含まれています。 次の試験（パールIII）では、酢酸ulipristalは、子宮筋腫の治療のための長期的な効果を誘導する能力に関して評価されました。 Ulipristal acetate5および10mgによる治療の二つの12週間のコースは、研究に登録された451人の患者に投与されました。 無月経は、それぞれ5および10mg群で62および73パーセントで達成された。 患者の80%上の2つの処置のコースの間に制御された出血を達成しました。 線維腫量のベースラインからの中央値の減少は、それぞれ5mgおよび10mg群で54および58％であった。 この治療は、副作用のために治療を放棄した女性の5％以下で十分に許容された。 研究者らは、12ヶ月の治療コースを繰り返すことは、症候性子宮筋腫に罹患している患者の出血および筋腫の大きさの減少ならびに生活の質（QOL）の改善に有効であることを要約している。
不妊治療は平滑筋腫を持つ女性の顕著な問題です。 UPA療法後に妊娠しようとした21人の患者に関するデータ（PEARL IIおよびPEARL III試験）では、15人の女性（71％）が妊娠し、合計18人の妊娠が得られたことが示されました。 6人の女性に流産があり、12の妊娠は13人の健康な赤ん坊の生きている生れで起因しました。 高い流産率は、人口の中央値年齢（38歳）によって説明される可能性があります。 妊娠中に期待されるホルモンの変化にもかかわらず、UPA治療の中止後の妊婦には平滑筋腫の再増殖は認められなかった。
今年の初めに、新しい多施設、将来的、非介入研究（PREMYA）が発表されました。 Upaによる術前治療を受けた中等度から重度の症状を有する合計1473人の女性（5ヶ月間毎日3mg）が登録された。 データは、治療が中止された時点から12ヶ月の期間にわたって3ヶ月ごとに収集された。 すべての患者が手術を予定していたが、最終的に手術を受けたのは38.8％のみであった。 医師の評価は、患者の60.1％が3ヶ月で”はるかに”または”非常に”改善されたことを示した。
良好な安全性プロファイルが示されました。 唯一の深刻な副作用が言及されました。 子宮摘出術後の平滑筋肉腫と診断した。 唯一の56（3.8％）の患者は、副作用のために薬を服用を中止しました。 この研究は、良好な安全性プロファイルを維持しながら、生活の質と痛みがUPA治療によって非常に改善されることを示す以前の結果を補強する。
結論として、SPRMは臨床医が子宮筋腫を治療する方法を変えています。 外科療法が唯一の限定的な処置に残る間、SPRMは介護者にこの共通の病理学の処置のための実行可能な選択を提供する。
Disclosure
H.H.ChillとM.Safraiは共同の最初の著者である。
利益相反
利益相反はありませんでした。
著者の貢献
H.H.ChillとM.Safraiはこの作品に均等に貢献しました。