天然クマリン鉛化合物の薬理活性に関するレビュー

要約

クマリン（2H-1-benzopyran-2-one）は、抗炎症、抗凝固剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、降圧剤、抗結核剤、抗けいれん剤、抗脂血症、抗高血圧剤、抗酸化剤、抗酸化剤などの薬理学的特性で知られている植物由来の天然物である。神経保護特性。 ベンゾピロンへの食餌療法の露出はこれらの混合物が野菜、フルーツ、種、ナット、コーヒー、茶およびワインにあるので重要です。 確立された低毒性、相対的な安っぽさ、食事中の存在、およびクマリンの様々な薬草療法における発生を考慮して、それらの特性および用途をさらに評価

1. はじめに

クマリン(2H-1-benzopyran-2-one)(1)は、植物に見られるフェノール性物質の大きなクラスで構成され、ベンゼンとα-ピロン環が融合してできています。 1300以上のクマリンは、植物、細菌、および真菌からの二次代謝産物として同定されている。 プロトタイプの混合物は1,2-benzopyroneとして知られていますまたは、より少なく一般に、ように-hydroxycinnamic酸およびラクトン、よく調査されました。 クマリンは、最初にトンカ豆（Dipteryx odorata野生）で発見され、いくつかの重要なものは、Rutaceae、Umbelliferae、Clusiaceae、Guttiferae、Caprifoliaceae、Oleaceae、Nyctaginaceae、およびApiaceaeである約150の異なる家族に分布する約30の異なる種で報告されてい （スキーム1を参照。)

植物のすべての部分に分布していますが、クマリンは、果実（Bael果実（Aegle marmelos）、Tetrapleura tetraptera TAUB（Mimosaceae）、ビルベリー、およびクラウドベリー）、種子（tonka豆）（Calophyllum cerasiferum VesqueおよびCalophyllum inophyllum Linn）の最高レベルで発生し、根（Ferulago campestris）、葉（Murraya paniculata）、Phellodendron amurense varが続く。 wilsonii、および熱帯雨林の木Calophyllum teysmannii varのラテックス。 チコリのようなinophylloideの緑茶そして他の食糧。 彼らはまた、カシア油、シナモン樹皮油、ラベンダー油などのいくつかのエッセンシャルオイルで高レベルで発見されています。 環境条件と季節の変化は、植物の様々な部分におけるクマリンの発生率に影響を与える可能性がある。 Coumarinsの機能は提案が植物成長の調整装置、bacteriostats、fungistatsおよび廃棄物を含んでいるが、明確から遠いです。

クマリンの生合成はBourgaudらによってレビューされている。 . 取り替えおよび活用によってもたらされるさまざまな順列による性質に見つけられるタイプのクマリンがあります;但し、薬理学および生化学的な クマリンに関するこの以前の薬理学的研究のいくつかは見直されており、他のより包括的なレビューは、単純でより複雑な天然クマリンの発生、化学、およ

2. クマリンの分類

天然クマリンは、主に化合物の化学構造に基づいて六つのタイプに分類されている（表1）。 天然クマリンの物理化学的性質および治療上の応用は、置換のパターンに依存する。

3. Coumarins and Pharmacological Activity

3.1. 抗炎症活性のためのクマリン

クマリン(1)は抗炎症性を示し、浮腫の治療に使用されます。 これは刺激的な食作用、酵素の生産およびこうして蛋白質分解によって傷つけられたティッシュから蛋白質および浮腫の液体を取除きます。 別の化合物imperatorin（2）はまた、in vitroでリポ多糖刺激マウスマクロファージ（RAW264.7）とin vivoでカラギーナン誘導マウス足浮腫モデルにおける抗炎症活性を示しています。 インペラトリンは、リポ多糖刺激RAW264.7における誘導性一酸化窒素シンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ-2のタンパク質発現をブロックする。 エスクレチン（3）は、Cichorium intybusとブーゲンビリアspectabilis野生（Nyctaginaceae）から単離された。 トリニトロベンゼンスルホン酸により誘発されたラット大腸炎において抗炎症活性を示した。 エスクレチン（3）は、好中球依存性スーパーオキシドアニオン生成のシクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼ酵素を阻害する。 （スキーム2を参照。)

3.2. 抗凝固活性のためのクマリン

ジクマロール（4）は、甘いクローバーで発見され、抗凝固活性を示した。 （スキーム3を参照。)

クマリンは、ビタミンKとその2,3エポキシド（ビタミンKエポキシド）の環状相互変換を妨害することによって抗凝固作用を生じるビタミンKアンタゴニストである。 ビタミンKは、グルタミン酸残基をビタミンK依存性タンパク質のN末端領域上のγ-カルボキシグルタミン酸への翻訳後カルボキシ化の補因子である(図1)。

これらの凝固因子（第II因子、第VII因子、第IX因子、および第X因子）は、それらの生物学的活性のためにγ-カルボキシル化を必要とする。 クマリンは、ビタミンK変換サイクルを阻害することによって抗凝固効果を産生し、それによって部分的にカルボキシル化され、脱炭酸されたタンパク質の肝臓産生を引き起こし、凝固促進活性を低下させる。 それらの抗凝固効果に加えて、ビタミンK拮抗薬は、調節性抗凝固タンパク質CおよびSのカルボキシル化を阻害し、したがって、凝固促進効果を発揮 カルシウムイオンの存在下では、カルボキシル化は、リン脂質表面上の補因子への結合を促進する凝固タンパク質の立体配座変化を引き起こす。 カルボキシル化反応は、ビタミンK（ビタミン）、分子酸素、二酸化炭素の還元型を必要とし、ビタミンKエポキシドへのビタミンの酸化にリンクされてい ビタミンKエポキシドは2つの還元酵素のステップによってビタミンにそれからリサイクルされます。 ビタミンK拮抗薬に敏感である第一は、ビタミンKエポキシドをビタミンK1（ビタミンK1の天然食品形態）に減少させ、第二はビタミンK拮抗薬に比較的に鈍感であるが、ビタミンK1をビタミンに減少させる。 ビタミンK拮抗薬による治療は、ビタミンの枯渇をもたらし、それによってビタミンK依存性凝固タンパク質のγ-カルボキシル化を制限する。 クマリンの効果は、第二の還元酵素ステップがビタミンK拮抗薬に対して比較的鈍感であるため、ビタミンK1（食物中で摂取または治療的に投与さ ビタミンK1の大量投与で治療された患者は、ビタミンK1が肝臓に蓄積し、クマリン非感受性レダクターゼに利用可能であるため、一週間までワルファリン耐性になることもある。

3.3. 抗菌活性のためのクマリン

クマリン(1)自体は非常に低い抗菌活性を有するが、ammoresinol(5)やostruthin(6)のような長鎖炭化水素置換を有する化合物は、Bacillus megaterium、Micrococcus luteus、Micrococcus lysodeikticus、Staphylococcus aureusなどの広いスペクトルのGram+ve細菌に対して活性を示す。 Aegle marmelosの緑色の果実からの別のクマリン化合物anthogenol(7)は、Enterococcusに対する活性を示す。 Imperatorin(2)、Angelica dahuricaとAngelica archangelica(Umbelliferae)から単離されたフラノクマリンは、赤痢菌に対して活性を示しています。 Grandivittin(8)、agasyllin(9)、安息香酸aegelinol(10)およびosthole(11)はFerulago campestris(Apiaceae)の根から単離されています。 フェラミジン(12)もFerulago campestrisから単離されました。 Ａｅｇｅｌｉｎｏｌおよびａｇａｓｙｌｌｉｎは，ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ，ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｉｐｈｉ，EnterｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅおよびEnterｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓのような臨床的に単離されたグラム陽性およびグラム陰性細菌株に対して有意な抗菌活性を示した。 抗菌性の活動はまた線量依存した阻止が5そして25mg/mLの間で示されていたHelicobacterの幽門に対して見つけられました。 （スキーム4を参照。)

存在している天然のクマリンの多くは、高等植物から単離されています; それらのいくつかは微生物で発見されています。 微生物源に属する重要なクマリンのメンバーはnovobiocin、coumermycinおよびchartreusinです。 ノボビオシン（13）は、Streptomyces niveusとStreptomyces spheroidesから真菌代謝物として単離され、Corinebacterium diphtheria、staphylococcus aureus、Streptomyces pneumoniae、およびstreptomyces pyogenesなどのグラム陽性生物およびhaemophillus influenzae、Neisseria meningitides、およびPasteurellaなどのグラム陰性生物に対して広いスペクトルの抗菌活性を示し、DNAジャイラーゼ阻害活性を示している。 ノボビオシンに構造的に類似しているクママイシン（14）は、大腸菌および黄色ブドウ球菌に対してノボビオシンよりも約50倍強力であるが、静菌作用を産生し、生物は徐々に抵抗性を発達させた。 クーメルマイシンはまた、大腸菌DNAジャイラーゼによって触媒されるDNAのスーパーコイルを阻害する。 （スキーム5を参照。)

Chartreusin（15）はStreptomyces chartreusisから隔離され、珍しい構造があり、そしてグラム陽性の細菌に対して主に活動的でしたが、毒性が原因で、混合物は治療上の適用のために試 （スキーム6を参照。)

3.4. 抗真菌活性のためのクマリン

Osthole(11)は、Angelica pubescens、Cnidium monnieri、Peucedanum ostrutiumなどの薬用植物から抽出された生物活性クマリン誘導体である。 ＯｓｔｈｏｌｅはＲｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ，Ｐｈｙｔｏｐｈｔｏｒａ ｃａｐｓｉｃｉ，Ｂｏｔｒｙｔｉｓｃｉｎｅｒｅａ，Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｓｃｌｅｒｏｔｉｏｒｕｍ，ｆｕｓａｒｉｕｍ ｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍなどの重要な植物病原体に対して広範囲の抗真菌活性を示した。 クマリンの数は、抗真菌活性のためにテストされており、三つの最も効果的なものは、ソラレン（16）、インペラトリン（2）、およびostruthin（6）です。 （スキーム7を参照。)

3.5. 抗ウイルス活性のためのクマリン

抗HIV薬として多種多様な天然物が記載されており、クマリン核を有する化合物がその中に含まれている。 イノフィラムとカラノリドは新規なＨＩＶ阻害性クマリン誘導体を表している。 Inophyllum A(17)、inophyllum B(18)、inophyllum C(19)、inophyllum E(20)、inophyllum P(21)、inophyllum G1(22)、およびinophyllum G2(23)巨大なアフリカのカタツムリ、Achatina fulicaから単離された。 イノフィラムBとP（18と21）は、それぞれ38と130nMのIC50値とHIV逆転写酵素（RT）を阻害し、両方が細胞培養（IC50 1.4と1.6μ m）でHIV-1に対して活性であった。 （スキーム8を参照。)

二つの異性体、(+)-カラノリドA(24)と(−)-カラノリドB(25)は、Calophyllum lanigerum(Clusiaceae)の葉から単離されています。 カラノリドAとBは、HIV-1複製に対して完全に保護していた。 (+)-カラノリドAはHIV-1に対して有効な活動のnonnucleoside RTの抑制剤です。 (−)-カラノリドBと(-)-ジヒドロカラノリドB(26)(+)-カラノリドAのものと同様の抗ウイルス特性を持っています。 両方（+）-カラノリドAおよび（+）-ジヒドロカラノリドA（27）は、中性pHで安定であり、現在HIV感染の治療のために開発中である。 しかし、pH<2.0で1時間、(+)-カラノリドAの73%は(+)-カラノリドBに変換され、(+)-ジヒドロカラノリドAの83%は(+)-ジヒドロカラノリドBに変換された。 以前にinophyllum A(17)と(−)-カラノリドB(25)それぞれ、Calophyllum inophyllum LinnとCalophyllum cerasiferum Vesqueの種子の油から単離されました。 両方とも家族のClusiaceaeに属し、有効なHIV-1RTの抑制剤のために知られています。 （スキーム9を参照。)

このようなpseudocordatolide C（28）とカラノリドF（29）などのピラノクマリンは、Calophyllum lanigerum varの抽出物から単離された。 austrocoriaceumおよびCalophyllum teysmannii var. イノフィロイドイノフィロイドイノフィロイドイノフィロイドイノフィロイドイノフィロイドイノフィロイドイノフィロイドイノフィ 両化合物は抗ＨＩＶ活性を示した。 Imperatorin(2)はまた、いくつかのT細胞株とHeLa細胞における水疱性口内炎ウイルス偽型またはgp160エンベロープ組換えHIV-1感染のいずれかを阻害します。 （スキーム10を参照。)

3.6. 抗癌活性のためのクマリン

インペラトリン(2)は、抗癌効果を示した。 Osthole（11）は傷の治療およびtranswellの試金によって乳癌の細胞の移動そして侵入の禁止で有効です。 ルシフェラーゼとジモグラフィーアッセイにより，オストホールはマトリックスメタロプロテイナーゼ-ｓプロモーターと酵素活性を効果的に阻害することが明らかになり，これがオストホールによる遊走と侵入の阻害につながる原因の一つであると考えられた。 エスクレチン(3)抗腫瘍活性を示し、n-メチル-D-アスパラギン酸毒性から培養一次ニューロンを救出します。 過酸化水素によって誘導される細胞毒性に対するフラキシン（30）の保護効果は、ヒト臍帯静脈内皮細胞において調べた。 クマリンgrandivittin（8）、アガシリン（9）、安息香酸aegelinol（10）、およびOsthole（11）Ferulago campestris植物からのほとんどは、A549肺癌細胞株に対してわずかに細胞毒性活性を示した。 シャルトルーシン（15）は、マウスL1210、P388白血病、およびB16黒色腫に対する抗腫瘍特性を示すことが示された。 3″-Demethylchartreusin（31）はStreptomyces chartreusisによって作り出される新しいantitumor抗生物質であり、chartreusinの同じaglycone、異なった砂糖の部分を含んでいるchartreusinの構造アナログでした。 （スキーム11を参照。)

カッシア葉油から単離されたクマリン（１）は細胞傷害活性を示した。

3.7. 抗高血圧活性のためのクマリン

Dihydromammea C/OB(32)は、西アフリカの木Mammea africana Sabine(Guttiferae)の種子から単離された新しいクマリンです。 分子構造は単結晶Ｘ線法により解明されている。 Nw-ニトロ-L-アルギニンメチルエステルにおけるMammea africanaからの茎樹皮のメタノールおよびジクロロメタン抽出物の降圧効果は、250-300gの12-16週齢ラットの重 Mammea africanaから茎樹皮のジクロロメタンとメタノール抽出物は、有意な抗高血圧活性を示し、ストレプトゾトシン誘発性男性アルビノWistar糖尿病ラット（3ヶ月、200-250gの重量を量る）の代謝変化を改善した。 培養された心筋細胞に対するクマリンの血管拡張作用も報告されている。 スコポレチン（33）は、Tetrapleura tetraptera TAUB（Mimosaceae）の果実から単離され、その平滑筋弛緩活性を介してin vitroおよびin vivoでの実験動物における低血圧を産生する。 Ammi visnagaの果実から抽出された有効成分であるVisnadine（34）は、末梢および冠動脈血管拡張活性を示し、狭心症の治療に使用されている。 Khellactone(35)Phlojodicarpus sibiricusから単離され、血管拡張作用を示した。 （スキーム12を参照。)

3.8. 抗結核活性のためのクマリン

Umbelliferone(36)は、多くの植物に見出され、天然のUmbelliferaeに属する樹脂の蒸留によって得られる。 ウンベリフェロン(36)、フェロデノールA(37)、ソラレン(16)とスコポレチン(33)、ベルガプテン(38)、(+)-(S)-マルメシン(39)、(+)-(S)-ルタレチン(40)、およびキサンチレチン(41)Fatoua pilosaの全植物から単離された。 化合物スコポレチンとウンベリフェロンは、それぞれ42と58.3μ g/mLのMIC値と結核菌H37Rvに対して活性であることが判明しています。 化合物フェロデノールA、(+)-(S)-マルメシンおよびキサンチレチンは60μ g/mLで活性を示し、残りの化合物は119μ g/mL以上で活性を示した。 Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎａｍｕｒｅｎｓｅｖａｒの葉からもｐｈｅｌｌｏｄｅｎｏｌａを単離した。 ウィルソニー （スキーム13を参照。)

3.9. 抗けいれん活性のためのクマリン

Imperatorin(2)マウスで抗けいれん作用を示し、ED50値は167と290mg/kgの間の範囲であった。 煙突テストの激しい神経毒性の効果はimperatorinのためのTD50価値が329そして443mg/kgの間であったことを明らかにしました。 Osthole(11)マウスで抗けいれん作用を示し、ED50値は253と639mg/kgの間の範囲であり、TD50値と急性神経毒性効果は531と648mg/kgの間の範囲であった。

3.10. 多発性硬化症のためのクマリン

Osthole(11)は、多発性硬化症の治療のための潜在的な治療薬である可能性があります。

3.11. 抗脂肪活性のためのクマリン

フラキシジン（42）、フラクセチン（43）、フラキシン（30）、エスクレチン（3）、エスクリン（44）、およびスコポレチン（33）は、Fraxinus rhynchophylla DENCE（オレ科）の茎樹皮から単離されている。 エスクレチン（3）は、in vitroアッセイシステムによって脂肪細胞前細胞株、3T3-L1に対する最も強力な抗脂肪原性活性を示した。 （スキーム14を参照。)

3.12. シトクロムP450阻害活性のためのクマリン

メトキシサレン（8-メトキシプソラレン）（45）は、Ammi majus（Umbelliferae）の種子で発見され、ヒトシトクロムP450 2A6活性にin vitro （スキーム15を参照。)

3.13. 抗高血圧症活性のためのクマリン

フラキシジン(42)誘導性一酸化窒素シンターゼの形成を阻害し、抗高血圧症活性を示した。

3.14. 抗酸化活性のためのクマリン

フラキシン（30）は、高濃度（0.5mM）でフリーラジカル掃気効果とH2O2媒介酸化ストレスに対する細胞保護効果を示した。 エスクレチン（3）は抗酸化作用を示した。 クマリンgrandivittin（8）、アガシリン（9）、安息香酸エーゲリノール（10）、およびosthol（11）の抗酸化活性は、ヒト全血白血球および単離された多形核化化学ルミネセンスに及ぼす フラキシン（30）とエスクリン（44）は、Actinidia deliciosa（キウイフルーツ）とActinidia chinensisの茎と果実で特徴付けられた。 フラキシン(30) glabraの葉（Caprifoliaceae）は酸化圧力から細胞を保護する。

3.15. 神経保護活性のためのクマリン

エスクレチン(3)はまた、20μ g/mLでマウスの中大脳動脈閉塞モデルにおける脳虚血/再灌流損傷に対する神経保護効果を示し、虚血の30分前に脳内投与された。

3.16. フィトアレキシンとしてのクマリン

フィトアレキシンは酸素化されたクマリン誘導体であり、真菌感染、物理的損傷、化学的損傷、または病原性プロセスに応答して植物で産生される。 Phytoallexinsの共通の特性は細菌、昆虫およびウイルスのような侵入の代理店を禁じるか、または破壊することです。 Ayapin（46）はそれらの中の1つであり、構造的にそれは6,7-methylenedioxycoumarinです。 当初、それはEupatorium ayapana（キク科）から単離された。 その後、ayapin（46）は、Helianthus annuus、Artemisia apiacea、Pterocaulon virgatum、Pterocaulon polystachyumなどの他の多くの植物から単離された。 （スキーム16を参照。)

4. 異なる供給源からのクマリンの同定とその構造解明

クマリン化合物isodispar B(47)、dispardiol B、(48)、mammea A/AB cyclo E(49)、mammea A/AB dioxalanocyclo F(50)、disparinol D(51)、およびdisparpropylinol B(52)は、Calophyllum dispar(Clusiaceae)の果実および茎樹皮から単離されている。 （スキーム17を参照。)

種子油や根由来のシナモン樹皮油やラベンダー油などの精油（Ferulago campestris）には、ある程度の量のクマリン化合物（1）が含まれています。

Murraya paniculataの葉から見つかった主なクマリン成分は、7-methoxy-8-(3-methyl-2-oxobutoxy)-2H-chromen-2-one(53)とmurrayatin(54)である。 後者はMurraya exoticaの葉にも見られました。 （スキーム18参照）。

（＋）−ファトゥアンＡ（５ ５）、（＋）−ファトゥアンＡ（５ ６）、（＋）−ファトゥアンＣ（５ ７）、（−）−ファトゥアンＤ（５ ８）、（＋）−ファトゥアンＥ（５ ９）、および（−）−ファトゥアンＦ（６ ０）は、２つの新しいビス−プレニルクーマリン、（＋）−ファトゥアンＧ（５ ８）、および（＋）−ファトゥアンＨ（５ ９）と一緒に、（＋）−ファトゥアンＡ（５ ５）、（＋）−ファトゥアンＡ（５ ６）、（＋）−ファトゥアンＣ（５ ７）、（−）−ファトゥアンＤ（５ ８）、（＋）−ファトゥアンＥ（５ ９）、および（−）−ファトゥアンＦ（６ ０）を有する。fatoua pilosaの全植物から隔離されて。 （スキーム19を参照。)

マルミン（63）は樹皮から単離されている。 Imperatorin(2)およびaurapten(64)は家族のRutaceaeに属するBael(かBel)として一般に知られているAegle marmelos(linn)Correaのフルーツから隔離されます。 （スキーム20を参照。)

5. 異なる方法によるクマリンの分析

クマリンの単離および分析のための様々な方法は、クロマトグラフィー（紙クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー）、滴定法および分光光度法（比色法およびポーラログラフ法）である。 公式の薬局方（米国薬局方（第２ ３版）、欧州薬局方（第３版、Ｓｕｐｐｌ． ２ ０ ０ １）、およびＢｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（第１ ６版、１ ９ ９ ８）および黄色の甘いクローバーにおけるクマリン定量のための方法がレビューされている。

6. 結論

この論文では、天然のクマリン鉛化合物とその広範な薬理学的特性とそれらの公式薬局方に従って同定の方法をカバーしています。 天然クマリンは、その広範な薬理学的特性のために大きな関心を集めており、これはさらなるバックボーン誘導体化のために多くの薬用化学者を引き付け、いくつかの新規治療薬としてそれらをスクリーニングする。

謝辞

著者はダーバン工科大学の施設に感謝し、K.N.VenugopalaはDst/NRF Innovation Postdoctoral Fellowshipのために南アフリカのNRFに感謝しています。