妊娠中のプロピルチオウラシル対メチマゾール:困難な選択の進化の物語

抗甲状腺薬(ATDs)は、60年以上前に臨床治療のために導入され、甲状腺機能亢進症の治療に革命をもたらしました(1)。 しかし、これらの薬物は、催奇形性の評価を含む現在の厳格な前臨床および臨床試験基準よりもはるかに前に導入されました。

初期の症例報告では、妊娠中のメチマゾール（MMI）の使用に関連する皮膚形成不全が記載されていた（2）が、プロピルチオウラシル（PTU）を服用している母親から生 従って、概念はPTUが妊娠の間に使用のために安全だった一方、MMI（か親混合物のカルビマゾール）が催奇形性だったこと展開しました。 妊娠初期にMMIを服用している母親から生まれた子供の顎閉鎖症と一般的な顔の特徴を記述する報告は、特定のメチマゾール胚症があるという信念をさらに結晶化させた3、4)。

米国では年間4000人の女性がバセドウ病（GD）を患っていることを考慮して(5)、妊娠中にPTUまたはMMIを優先的に使用すべきかどうかを決定することが専門家パネルレビューの対象となった。 最近では2007年に、内分泌学会の臨床診療ガイドライン（6）は、潜在的なMMI催奇形性の概念を確認し、PTUは妊娠中にのみ使用することを推奨しています（6）。

しかし、2009年にPTUの使用に伴う肝毒性および肝不全の可能性についてクラリオンの呼びかけが提起されたとき（小児2000人に1人、成人10,000人に1人）（7、8）、妊娠中にATDsを服用している女性は新たなジレンマに直面していた。 私は自分自身に肝毒性のリスクを倹約し、害で私の子供を置くためにMMIを取るのですか、または私は私の子供の害を倹約し、危険に自分自身を置くためにPTUを取るのですか？

この問題に取り組んで、2009年に米国甲状腺協会および米国臨床内分泌学者協会甲状腺機能亢進症および甲状腺中毒症の他の原因に関するタスクフォースは、PTUを妊娠初期に使用し、MMIを妊娠の残りの期間に使用することを提案した(9)。 この注意勧告は、MMIとPTUの相対的な先天性欠損リスクに関連するデータは控えめで矛盾していたという免責事項に付属していました（9）。 パネルはまた、追加の基礎研究と疫学的および臨床研究を求めた（9）。

このJCEMの問題におけるAndersen et al(10)による報告は、過去数年間のこのトピックに関する一連の研究の最新のものです。 彼らの説得力のあるデータは、PTUが催奇形性ではないという概念に異議を唱え、PTUおよびMMIの相対的な先天性欠損リスクを臨床的観点に置く。

デンマークの全国的なコホート817,093人の子供を調査し、著者は妊娠初期にPTUに曝された乳児564人、MMI（またはカルビマゾール）に曝された乳児1097人、PTUとMMIの両方に曝された小児159人、および大規模な非曝露対照集団（10）を同定した。 集中医療報告システムのおかげで、著者らは、データギャップを最小限に抑え、バイアスエラーを報告し、患者の脱落を最小限に抑える方法で先天性欠損症のリスクを評価することができました。

著者らは、妊娠初期にATDsに曝された子供の先天性欠損症の有病率が比較的高いことを発見した。 比較可能な先天性欠損率は、PTU（8.0％）、MMI（9.1％）、およびMMIとPTU10.1％にさらされた胎児の間で観察された、対5％非露出の子供（10）。 PTUは、最も一般的に顔と首の領域の奇形に関連付けられていた、といくつかのPTU暴露された子供たちは、心臓中隔欠損、肺弁狭窄症、および肺動脈狭窄（10）を 対照的に，ＭＭＩは顎閉鎖症，食道閉鎖症，腹膜瘤，腹膜腸管異常，および皮膚形成異常と関連していた。 併用療法は、泌尿器系の奇形と関連していた（10）。

デンマークからの研究は、世界中の他の地域からのこの問題に関する最近の疫学的および基礎科学的調査を補完するものである。 吉原ら（11）は、妊娠したGDを持つ6744人の日本人女性の結果をレビューした。 著者らは、MMIで治療された1426人の女性、PTUで治療された1578人の女性、および妊娠の最初の学期（11）の間にGDの治療のための投薬を受けなかった2065人の女性を 主要な異常の割合は、MMI群で4.1％、PTU群で1.9％、および2であった。未処理群では１％である（１ １）。 MMIグループで見られる先天性欠損症は、無形成皮膚、omphalocele、omphalomesenteric管の異常、および食道閉鎖症（11）が含まれていました。 PTUグループで見られる先天性欠損症には、syndactyly、腸の奇形、無孔肛門、水腎症、および逆坐が含まれていた（11）。

当時、ユーニス-ケネディ-シュライバー国立児童保健人間開発研究所のドナルド-マッティソン博士からの要請に応じて、いくつかの異なる国を含む先天性欠損症サーベイランスと研究の国際クリアリングハウスは、この問題を検討するためにケース制御疫学的アプローチを利用した(12)。 127幼児の合計は、最初の学期ATD暴露（12）と母親に生まれました。 解析された奇形の52種類のうち、逆坐、腎臓異形成、および心臓流出路の欠陥は、PTU（12）への出生前の暴露に関連付けられていることが判明しました。 MMIはchoanal閉鎖症とomphalocele（12）に関連付けられていました。

私たちのグループはまた、情報の自由法（S.A.Rivkees、未公開データ）を介して取得された食品医薬品局（FDA）のデータを調査しました。 PTUおよびMMIのためのFDAの有害事象報告システムファイルは見直されました。 PTUでは合計375件、MMIでは625件の有害事象報告がありました。 PTUによる先天性欠損症の報告は19件（全報告の5％）、MMIによる報告は40件（全報告の6.4％）であった。 PTUに関連する先天性欠損または周産期の問題には、肛門狭窄、無形成皮膚、先天性心疾患、ダンディウォーカー症候群、骨格異形成、胃腸異常、四肢欠損、多指症、およ ＭＭＩに関連する先天性欠損または周産期の問題には、肛門狭窄、無形成皮膚、先天性心疾患、食道閉鎖症、胃腸異常、および腹膜瘤が含まれていた。 データの性質上、これらの先天性欠損の頻度または発生率を評価することはできませんでした。

この問題が産科診療に及ぼす影響は、904人の497人の女性を含むデータベースを使用して米国で行われた遡及的な商業保険請求分析でも示された（5）。 GDの平均年次有病率は2.46 1000人の妊婦ごとでした。 1000人の乳児あたりの先天性欠損率は、MMI治療を受けた女性で55.6、PTU治療を受けた女性で72.1、治療を受けていない女性で58.8であった（5）。 興味深いことに、これらの研究はまた、早期終了妊娠の割合は、PTU（9％）よりもMMI（31％）を処方女性の間ではるかに大きかったことを明らかにした（5）。 MMIが先天性欠損症のリスク増加と関連している可能性があるという現在の警告を考慮すると、MMIを服用していた女性は、妊娠を終了させることを奨励されたか、または妊娠を終了させる必要性を感じた可能性があります。 実際には、リスクの誤った認識が妊娠の終了にどのように影響するかについての先例があります。 例えば、チェルノブイリ原子炉の爆発の後、ギリシャの多くの妊娠は危険にさらされていないにもかかわらず終了しました（13）。 そして、この例のように、妊娠がMMI曝露のために終了するという概念を支持するデータはほとんどない。

動物実験からも新たなデータが出てきた。 基本的な催奇形性試験が標準的な動物モデルで実施されていなかったことを認識して、国立衛生研究所が資金を提供した一連の研究は、異なる動物モデ ヒトで使用されるものの20倍までであるMMIまたはPTUの用量で胚発生の臨界期間中に短期間処理されたマウスでは、MMIで有害な影響は観察されなかった（14）。 胚発生中にPTUで処理したマウスでは、神経管閉鎖の遅延および心臓の異常が観察された（14）。 遺伝子解析の研究は、PTUは、細胞遊走プロセス（に関連付けられている分子カスケードを妨害することを明らかにした14）。 これらの研究は、妊娠中のATDsによる短期治療を含むことを認識し、追加の正式な毒物学の研究は、現在、妊娠の全期間にわたってPTUまたはMMIで処理され、妊娠

マウスよりも早い発達段階での胚の治療を容易にするカエル胚の研究も行われました（15）。 非常に高濃度の薬物であっても、単離された胚をＭＭＩで処理した後、発達上の欠陥は見られなかった（１ ５）。 しかし，ＰＴＵ曝露は，側方欠損，逆坐，および腸管系の奇形を含む発達障害と関連していた。 左右の発達側方化を支配する哺乳類の結節領域に似ている胃腸管屋根板の毛様体機能を調べたところ、PTUは左から右の毛様体流の正常なパターンを乱すことが判明した（15）。 これらの観察は、出生前のPTU曝露に関連する坐位反転、他の側方化、および腸のミスコイル欠陥を記述する臨床研究の生物学的説明を提供する（11、12）。

Andersen et al(10)の報告やその他の最近の関連研究を反映して、MMIは催奇形性であり、PTUは催奇形性ではないという従来の知恵を捨てることができます。 また、妊娠中のPTUおよびMMI療法の相対的リスクを適切な視点に置くこともできます。 どちらの薬も先天性欠損症の小さなリスク、おそらく2-10％の範囲である可能性がある倍増と関連している可能性があると言っても過言ではあり この先天性欠損率は、1-5％（5、10-12）の背景先天性欠損率と、最も強力な発達毒性または催奇形性でさえ構造的欠損率を40％に増加させる可能性があるとい さらに、報告されたATD関連の先天性欠損症は知的障害と関連しておらず、医学的または外科的に良好な結果で治療することができる。

ここからどこに行くのですか？ 現在および将来妊娠中に甲状腺機能亢進症の治療を受ける女性には、何をお勧めしますか？

まず、各ATDが胎児に潜在的なリスクをもたらす可能性があることを認識する必要があります。 関連する先天性欠損症のリスクは2-10％の範囲であり、PTUとMMIの間で異なる可能性があります。 また、これらの潜在的な胎児合併症のリスクは、第二期および第三期と比較して、第一期にATDsで治療された妊婦に関連し、より大きい可能性が高い。 しかし、この仮定は臨床的に試験されていない。 第二に、私たちが新しい、毒性の低いAtdの開発を求めることはドイツ的ですが、私たちはここと今を認識する必要があります。 現在、Atdは2つだけであり、地平線上に新しい薬がボビングされていません。 第三に、意図的であろうとなかろうと、MMIが催奇形性であり、PTUがそうでないという誤った概念は、妊娠の終結に寄与している。

第四に、妊娠中の甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症は、母親と胎児の両方を害し、ATDsのリスクを上回るリスクを有することを認識する必要があ 妊娠中のGDの医学的管理は困難であり、甲状腺ホルモンレベルの異常な変動と関連している可能性があることはよく認識されています。 この後の点に関しては、妊娠中の甲状腺機能低下症は、自然流産のリスクの増加と子孫の潜在的な可能性のある知的能力の低下と関連している（16）。 妊娠中の甲状腺機能亢進症は、妊娠喪失、胎児の成長の減少、および甲状腺嵐（と関連している16）。

妊娠中の甲状腺機能亢進症の非医学的治療も複雑である。 放射性ヨウ素療法は、妊娠中に禁忌である（17）。 外科的甲状腺切除術は、第一および第三学期で行われたときに妊娠喪失のリスクの増加と関連しており、女性が第二学期（17）の間に手術することを推 でも第二学期中に、手術（に関連付けられている胎児の損失の5％以上のリスクがある18）。 比較して、適切に投与された非妊娠状態では、放射性ヨウ素はリスクがほとんどなく使用することができ、大量の甲状腺外科医によって行われた場合、手術のリスクも低くなります(17)。

したがって、”妊娠中の最適なATDsは何ですか？”PTUまたはMMIのいずれかではなく、むしろ彼らの必要性の防止です。 妊娠中のATDs上の女性の大半は、既存のGDを持っている（5、10、11）。 豊富なデータは、GDが自発的に成人（のほんの少数で解決することを示している17、19）。 このように、私たちは自分自身に尋ねる必要があります,なぜ我々は出産年齢の決定的な治療の女性を否定し続けるのですか,放射性ヨウ素または手術の形で,珍しい送金条件のために,不快な選択のパスの下に女性をリードしています?

謝辞

この研究は、国立衛生研究所の助成金R01HD065200

開示の概要：著者は宣言することは何もありません。

略称

• ATD

  抗甲状腺薬

• GD

  バセドウ病

• MMI

  メチマゾール

• PTU

  プロピルチオウラシル。