心膜炎のコルヒチン

西暦21世紀にキリスト(紀元前)が復活する前の地中海の遺産

地中海盆地は、紀元前9000年のエリコの最初の入植以来、世界文明の発祥地となってきました。 “土地の間に”海として英語とロマンス言語で知られている、地中海は行くと多くの名前で行っています: 私たちの海、ローマ人のために、トルコ人のための白い海（Akdeniz）、ユダヤ人のための偉大な海（ヤムGadol）、ドイツ人のための中海（Mittelmeer）、古代エジプト人のためのより疑 デイビッド-アブラフィア

コルヒチンで治療された最初の心膜炎患者の30周年が私たちにあるように、1この記事は、その成功に参加した人々へのオマージュです。 初期の頃から、心膜炎の治療にコルヒチンを使用するという考えが地中海盆地で出現し、コルヒチンが急性および再発性心膜炎の補助治療として認識されるまで、研究の大部分がそこで起こったことは注目に値する。 実際、コルヒチンと地中海は不可分です。

コルヒチンの植物源である秋のクロッカス（Colchicum autumnale、別名’meadow saffron’）は、エジプトの医学書であるEbers Papyrus（紀元前1500年頃）にリウマチや腫れの治療のために記載されていた（図1A）。2C.autumnaleからの抽出物は、2000年以上前の古代ギリシャ人によっても使用されていました。3ColchicumのエキスはDe Materia Medica（50-70AD）の著名なギリシャの医者、pharmacologistおよび植物学者Pedanius Dioscoridesによって痛風のための処置として最初に記述されていました（図1BおよびC）。 コルヒチンは、1820年にフランスの化学者ピエール＝ジョゼフ-ペルティエとジョゼフ-ビアンメ-カヴェントゥの4人によって、キニーネの活性アルカロイドとして初めて単離された。 コルヒチンの薬物動態および作用機序は、他の場所に記載されており、現在のレビューの範囲を超えている。5

心臓疾患におけるコルヒチンの最初の適応は、1987年にバルセロナのサン-ポー病院のモダニズムパビリオンで再発心膜炎のために報告された。1その後、バルセロナチームは再発性心膜炎に罹患した患者をより多く含み、1989年に心不全に関する最初の国際シンポジウムでエルサレムでそのデータを発表した。6,7次に、イスラエルとフランスは、再発性および急性心膜炎を有する被験者においてコルヒチンを用いた追加のオープンラベルプロスペクティブコホート研究を行い、早期の安全性および有効性データを確認し、8-11と1998年にコルヒチンの経験の最初の十年が報告された。12

それにもかかわらず、イタリアのMassimo ImazioとイスラエルのYehuda Adlerが、一連の適切に設計された前向き無作為化臨床試験（RCTs）において、急性および再発性心膜炎13-19コルヒチンが心膜炎の処置そして防止のための現在の療法へ有用な付加物であるという説得力のある証拠が今あります。 このレビューは、小さな初期のコホートからRctとメタ分析に至るまでの歴史的ハイライトに続き、ガイドラインの勧告で締めくくられます。

初期：プロスペクティブオープンラベルコホート（1987-2005）

急性心膜炎に対するコルヒチンの使用は、Rodriguez de la Sernaらによって最初に提案された。 家族性地中海熱の患者のpolyserositisを防ぐことの効力に基づく1987年のバルセロナで。1彼は、コルチコステロイドによる適切な治療にもかかわらず、再発性心膜炎（特発性と全身性エリテマトーデスを伴うもの）を有する患者について報告した。 すべてはコルチコステロイドの先細りとコルヒチン（1mg/日）で2ヶ月にわたって治療されました。 15-35ヶ月のフォローアップ期間を通じて再発はなかった。

再発心膜炎

1990年、Guindo et al. 同じ機関から、再発を防ぐためにコルヒチン（1mg/日）で治療された再発性心膜炎の9人の患者のオープンラベル前向き研究を報告した。 24.3ヶ月の平均フォローアップ後の任意の患者に再発はなかった。 すべての患者は、アセチルサリチル酸、インドメタシン、プレドニゾン、または組み合わせによる治療にもかかわらず、少なくとも三つの再発を受けていた。 本研究では，コルヒチンの作用は，フレアアップ発作がステロイドによって制御されると再発を防止し，短期間の治療後にステロイドの離脱を可能にすると推測した。6

4年後、再発性心膜炎を治療するためのコルヒチンの使用を検証するために、2つの単一センターのオープンラベルコホートが公開されました。 イスラエルでは、Adler et al. 再発心膜炎の患者を報告し、コルヒチンを停止したときに心膜炎のフレアアップがあったことがわかった。8この研究の制限は、わずか3ヶ月の短いフォローアップでした。 フランスでは、1994年にMillaire et al. コルチコステロイド治療を開始する前に、再発性心膜炎におけるコルヒチンの有用性を評価した。9コルヒチンは、3mgの負荷用量および1mgの毎日の維持用量（平均7.7ヶ月）で与えられた。 再発は74％の患者で37の平均フォローアップ中に発生しませんでした。4ヶ月、および耐性は下痢の二つのケースを除いて良好であった。

2005年、汎地中海研究では、その後の心膜炎の再発予防におけるコルヒチンの有効性を調査するために、マルチセンターのオールケース分析を実施し、コルチコステロイドによる前処理がコルヒチンの有益な効果を減衰させる可能性があるという仮説に対処した。 著者らは、コルヒチン療法中に再発した患者の18％のみが、中止後に30％が再発したことを見出した。 彼らは、コルヒチンによる治療は再発性心膜炎の予防に非常に有効であると結論づけた; 一方，コルチコステロイドによる前治療は再発心膜炎の経過を悪化させ，延長した。20

急性心膜炎

1991年にフランスで、MillaireとDurlaux10は急性心膜炎の最初のエピソードに対するコルヒチンの有効性を検討した（n=19）。 コルヒチンはほぼすべての症例で心膜炎の急性期を効果的に制御した。 唯一の二つの再発は、5ヶ月（範囲、1-12ヶ月）の平均フォローアップ期間に認められた、8日後の治療の中止によるものと不遵守によるものです。 次に、Ａｄｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． 特発性心膜炎の合併症としての大きな心膜滲出液の治療に対するコルヒチンの有用性を報告した。11応答は、心エコー検査上の心膜滲出液の消失と、両方のケースで即時かつ劇的であった。

ランダム化臨床試験（2005-14）

再発性心膜炎

Imazioが率いる三つのRctがこれまでに発表されています。 コア（再発性心膜炎のためのコルヒチン）試験2005,13CORP（再発性心膜炎のためのコルヒチン）試験2011;14およびCORP-2（心膜炎の複数の再発の治療のためのコルヒチンの有効性および安全性）試験は、201415年に再発心膜炎のための従来の治療法の補助剤としてのコルヒチンの安全性および有効性を調査した。 これらの試験には、それぞれ84人、120人、および240人の患者が含まれ、すべてイタリアのセンターで募集されました。 従来の抗炎症治療にコルヒチンを添加すると，最初の再発のみならずその後の再発の患者における心膜炎のその後の再発率が有意に低下したことを示す堅牢で一貫した結果が得られた。

最新かつ最大規模のCORP-2試験では、再発性心膜炎患者の割合は、コルヒチン群で120人中26人（21.6％）、プラセボ群で51人（42.5％）120人であった（相対リスク0.49、95％CI0.24–0.65、P=0.0009、治療に必要な数、5）。まとめると、これらの知見は、複数の再発を有する患者であっても、禁忌がない場合には、コルヒチンが再発性心膜炎の第一選択治療とみなされるべきであることを示唆している。

最初の二つの試験では、コルヒチンの投与量は1.0–2.0mgであり、1日目に0.5–1.0mg/日の維持投与量が6ヶ月間続いた。CORP-2試験では、>70kgまたは0の患者に対して、負荷投与量を削除し、0.5mgの体重調整投与量を6ヶ月間導入した。患者の承諾を改善するために≤70のkgの重量を量る患者のための5mg一度毎日。13-15

急性心膜炎

2つのRct、すべてがImazioによって導かれ、これまでに公開されています。 2005年16月にCOPE(colchicine for acute PEricardtis)試験が、2013年17月にICAP(Investigation on Colchicine for Acute Pericardtis)試験が、急性心膜炎の最初のエピソードに対する従来の治療法の補助薬としてのコルヒチンの安全性と有効性を検証することを目的としていた。 これらの試験には、それぞれ120人と240人の患者が含まれており、すべてイタリアのセンターで募集されていました。 再発性心膜炎について報告されたデータと同様に、両方の試験は、コルヒチンが従来の抗炎症療法に添加された場合、急性心膜炎患者の絶え間ないまたは再発性心膜炎の割合を有意に減少させることを示した。

著者らはさらに、指数攻撃で与えられたコルチコステロイド療法が再発を支持する可能性があると結論づけた。

最も大きく、最も最近のICAP試験では、持続性または再発性心膜炎の患者の割合は、コルヒチン群で20（16.7％）、プラセボ群で45（37.5％）であった（相対リスク、0.56）。; 95%CI、0.30–0.72;P<0.001;治療に必要な数4）。17

ICAP試験では、負荷用量は与えられず、患者のコンプライアンスを改善するために、体重（>70kgの患者では3ヶ月間一日二回0.5mg、70kg以上の患者では一日一回0.5mg）に応じて投与量を調整した。 著者らは、患者がコルヒチン群とプラセボ群で同様の副作用を有していることを見出し、したがって、負荷用量なしで体重調整された維持用量の使用を支持することを見出した。17

心膜切開後症候群

心膜切開後症候群（PPS）は、心臓手術の厄介な合併症であり、10-45％の症例で発生します。 三つのRctは、この文脈でコルヒチンの使用を評価しています。 Finkelstestein et al. イスラエルの二つのセンターで心臓手術を受けた163人の患者が含まれていました。21第三の術後の日に、すべての患者は、コルヒチン（1.5mg/日）またはプラセボを1ヶ月間投与するためにランダムに割り当てられた。 この研究は、手術後の合併症、不適合、または治療の胃腸の副作用のために53人の患者が除外されたため、限られていた。 研究を完了した111人の患者のうち、PPSはコルヒチン群で5/47例（10.6％）、プラセボ群で14/64例（21.9％）で診断され、統計的有意性に達しなかった。21

Imazio et al. この問題を解決するために、再び二つの大きなRct、COPPS（後心膜切開症候群の予防のためのコルヒチン）18とCOPPS-2トライアル19は、PPSの一次予防のためのコルヒチンの有効性と安全性をテストするために、それぞれ2010年と2014年に出版された。 両方の研究は、複数のイタリアのサイトで360人の患者を登録しました。 COPPSでは、コルヒチンは、第三の術後日に開始され、有意にプラセボと比較して12ヶ月でPPSの発生率を減少させた（それぞれ8.9対21.1％、P=0.002; 重要な副作用なしで、8）を扱うのに必要とされる数。18

COPPS-2では、コルヒチンは手術の48-72時間前に開始され、手術後1ヶ月間継続された。 PPSの主要エンドポイントは、コルヒチンに割り当てられた35人の患者（19.4％）とプラセボに割り当てられた53人（29.4％）で発生した（絶対差、10.0％、95％CI、1.1–18.7％、治療 しかし、術後心房細動の二次エンドポイントについては、コルヒチン群とプラセボ群の間に有意差はなかった（33.9％対41。術後の心膜/胸水（それぞれ57.2％対58.9％）。 この試験のための望ましくない安全性の懸念は、胃腸の有害作用のリスクが増加し、コルヒチンは薬物を許容した人の術後AFの割合を減少させたので、こ19

メタ分析は何を言いますか？

2016年現在、PubMedでは”コルヒチン”および”心膜炎”の下で14のメタアナリシスまたは系統的レビューが発見されている。 最近のメタアナリシスのほとんどは同じ研究を含み、結果は重畳可能である。 簡単に言えば、著者らは、コルヒチンは、急性および再発性心膜炎の両方の患者の再発ならびに心膜炎の患者の症状持続時間を減少させ、まれに重篤な副作用のわずかな増加を伴うと結論づけている。 心タンポナーデおよび収縮性心膜炎のような複雑化のより低い発生率の方の傾向が、あります。 強力な臨床的有効性と標準治療のみでの再発率の高さを考慮すると、コルヒチンは禁忌がない急性心膜炎患者の一次治療薬と強く考えられている。22表1は、システマティックレビューのコクランデータベースから取られたコルヒチンの有無にかかわらず再発のリスクを示しています。23

ガイドラインは何を言っていますか？

2015年の欧州心臓病学会（ESC）心膜疾患の診断と管理のためのガイドラインは、アスピリン/Nsaidの第一選択補助として、急性および再発性心膜炎の両方に24推奨される治療期間は、再発では6ヶ月、急性心膜炎では3ヶ月であり、投与量は体重に合わせて調整される（患者≥70kgでは1日1回0.5mg、患者<70kgでは1日2回0.5mg）。24PPSの管理と予防のための勧告では、コルヒチンはIIaAの適応を受けました: コルヒチンは重量調節された線量を使用して心臓外科の後で考慮されるべきです（すなわち患者のための0.5mg毎日一度≥70のkgおよび患者のための0.5mg<70のkg）禁忌がなく、容認されればPPSの防止のための負荷の線量なしで。 コルヒチンの予防投与は1ヶ月間推奨される。24

結論として、過去三十年にわたって、心膜疾患の治療のためのコルヒチンの旅は長く、成功しており、臨床ガイドラインのトップ適応症と日々の臨床実 確かに、コルヒチンは、最後の三十年の間に臨床領域に入った心膜疾患のための治療armamentariumへの唯一の新しい組み込みとなっています。 コルチコステロイドで前処理された患者におけるコルヒチンの長期使用に関するさらなる問題および急性心膜炎の治療および再発の予防におけるアスピリンまたはNsaidの添加の有無にかかわらずコルヒチンの役割については、さらに解明する必要がある。

利益相反:宣言されていません。