急性腎障害の予防、治療、およびリスク層別化におけるループ利尿薬

要約

背景：ループ利尿薬（LD）は、緊急および集中治療薬に広く使用されています。 要約：この物質は電解質と水のクリアランスを増加させ、したがって、彼らは私たちが高カリウム血症を制御し、患者が肺水腫を防ぐことを可能にする。 LDはまた、糸球体濾過率の急激な低下、すなわち急性腎臓損傷（AKI）を有する患者にも頻繁に適用される。 それにもかかわらず、容積の枯渇は減らされた腎臓のperf流および多分より遅い回復か腎臓の機能障害の悪化と関連付けられるかもしれません。 LDの予防的または治療的有効性に関するいくつかの試験は、1970年代初頭から出版されています。私たちのレビュー記事は、このトピックに関連する最も重要な参考文献を要約することを意図しています。 さらに，いわゆるフロセミドストレス試験の診断値について論じた。 現在入手可能なデータは、ＥＵＶＯＬＥＭＩＡが維持される限り（一致した水和）、ＬＤが有益な方法で作用し得ることを示している。 キーマッサージ：LDは、腎臓関連のエンドポイントが考慮されている場合、AKI治療に有益ではありません。 特定の状況では、LDによるAKI予防は、euvolemiaが維持されている限り、良好な結果と関連している可能性があります。 LDは、AKI進行のリスクが高いAKI対象を特定するのに役立ちますが、正確な臨床的結果を決定する必要があります。

©2019著者(s)出版社S. Karger AG,Basel

はじめに

急性腎臓損傷（AKI）は、世界中の患者数の増加に影響を与えます。 ヨーロッパ大陸では、病院で治療されたすべての被験者の約15％が、病気の経過中に腎機能の急性低下を発症すると推定されています。 ICUでは特に高い発生率が見られ、予後は依然として不良である。 ＡＫＩは、集中治療療法を受けている患者における死亡率の独立した危険因子として同定されている。 AKIの処置はそれ以上の器官の損傷の回避に焦点を合わせますが、特定の手段はほとんどの状態で行方不明です。

ループ利尿薬（LD）、例えばフロセミドは、腎臓が濾過できる限り、大量の電解質と水を除去する可能性があるため、緊急および集中治療薬に集中的に使用され したがって、過剰水和が制御され得る。 しかしながら、糸球体濾過の減少は、様々な病因のＡＫＩを特徴付ける。 LDは、体液貯留が腎機能障害に起因する場合に頻繁に使用されるが、腎予後自体が薬物によって改善され得るかどうかは議論の余地がある。 理論的には、LDは濾液の管状の流れを増加させ、こうして管状の妨害を減らします。 さらに、管状電解質の再取り込みを阻害することによって、それらは髄質の正味酸素消費量を減少させる。 最後に、これらの薬物は、有益な方法で管状細胞の生存を調節することさえ報告されている。 一方，ＬＤ投与は容積の枯渇をもたらし，おそらく腎低灌流をもたらす。 腎機能はさらに低下する可能性があります。

過去には、いくつかの試験でAKIの予防と治療にLDを使用することが検討されていました。 私たちのレビュー記事は、このトピックに関連する最も重要な調査を議論することを意図しています。 それは4つのセクションに分かれています。 最初のセクションでは、薬力学的側面について説明し、第二および第三のセクションでは、AKI予防および治療におけるLDに関する体系的なデータを要約し、 続けていく前に、LDを用いたAKI予防またはAKI療法のいずれかに関する研究は、限られた方法でのみ比較できることに言及する必要があります。 AKIの病態生理および転帰についての我々の理解は、時間の経過とともに大きく変化してきた;同じことが症候群の正確な定義にも当てはまります。 例えば、2004年以来、少なくとも4つのAKI定義が提案されている：ライフルとAKIN基準、WaikarとBonventreによる基準、および2012年に発表されたKDIGOによる定義。 以前の概念–例えば、Houらによって出版されたように。 1983年に-二つのパラメータを採用しました: ベースラインクレアチニン値とその相対的な増加は、時間の経過とともに。 他の定義も同様に開発されています。 したがって、2000年代半ば以前に発表された特に古い調査は、常に批判的な方法で評価されるべきである。

LDの薬力学

LDは血漿タンパク質結合度の高い薬物であり、最も重要な結合パートナーはアルブミンである。 したがって、アルブミンの利用可能性が低い状況は、LD療法の有効性を低下させる可能性がある。 近位回旋尿細管に分泌された後，Ｌｄはｈｅｎｌｅの厚い上行ループにおける管状上皮細胞の頂端膜内に位置するナトリウム-カリウム-塩化物共輸送体の活性を低下させた。 糸球体濾過が停止すると、LDは完全に無効であり、これはanuric患者が物質の恩恵を全く受けない理由を説明する。 ＬＤは内腔部から可逆的に作用する。 共輸送体機能は，エネルギー供給基質，すなわちアデノシン三りん酸の利用可能性に決定的に依存する。 したがって、腎臓の正味の酸素消費量は減少する。 減らされたイオン再吸収は増加された容積の整理に先行している高められた管状の濾液の流れで起因します。 理論的には、両方の効果、減らされたアデノシン三リン酸塩の利用および高められた管状の流れは、腎臓の機能また更に構造が妥協される状態で有利 これらの薬物（例えば、フロセミド）の別の効果–肺水腫の進行に潜在的に有利–は、静脈拡張であり、続いて心臓への血流の減少である。

腎臓電解質および水クリアランスに対する実質的な効果に加えて、LDは細胞生存を調節し、血管新生バランスに影響を与えることが示されている。 実験的研究では、Aravindan et al. 虚血再潅流傷害のラットモデルにおけるＬＤの抗アポトーシス効果を示唆した。 以前、同じグループは、LDによる血管新生関連遺伝子の虚血再灌流傷害誘発抑制の減衰を示していた。 最後に、単離されたラット腎臓で行われた研究は、S3セグメント（特定の管状セクション）に対するLDの保護効果を示した。

進化または確立されたAKIにおけるLD投与の理論的根拠は、濾液の管状流を増加させ、純栄養素およびしたがって酸素消費を減少させることである。 一方，ＬＤ誘発量の枯渇は，腎低灌流を誘発または悪化させ，ＡＫＩを永続させる可能性がある。

AKI予防

2010年に発表されたメタアナリシスでは、HoとPowerはAKIにおけるLDの予防的または治療的役割を調査したいくつかの試験をレビューした。 著者らは、薬物が直接的な方法で腎機能（または死亡率）を改善しない可能性が最も高いと結論づけたが、いくつかの試験を簡単に概説する。 一般に、我々は、利尿介入なしのLD療法を全く比較した研究に興味を持っていた。

心臓血管造影を受けている慢性腎臓病（CKD）被験者（平均±SD血清クレアチニン濃度186±53μ mol/L）を評価した。 患者は、生理食塩水単独またはLDまたはマンニトールと組み合わせた生理食塩水のいずれかを受けた。 生理食塩水とＬＤを併用した場合，腎機能の最大低下が観察された。 無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験では、Hager et al. 手術後の患者におけるLD投与なしの連続フロセミド注入を比較し、両群間の糸球体濾過速度低下の差は検出されなかった。 しかし，低カリウム血症は治療群でより頻繁に発生した。

2000年、Lassnigg et al. 等張性塩化ナトリウムまたはドーパミン（2μ g/kg/分）またはフロセミド（0.5μ g/kg/分）のいずれかを受けた選択科目心臓手術被験者の報告された結果。 術後クレアチニンレベルはＬ ｄ群で最も高い増加を示した。 最後に、Mahesh et al. フロセミド（4mg/kg）または生理食塩水（2mL/h）を手術後12時間まで受けた、より高いAKIリスク（術前クレアチニン<130μ mol/L）の心臓手術後の患者を調査した。 尿量は治療群で有意に高かったが，腎機能障害の発生率は有意に異ならなかった。 これらの研究によれば、ＬＤ投与は、控えめに言っても、いかなるＡＫＩリスク低減とも決して関連していなかった。

いくつかの新しい研究は、Bove at alの最近の記事でも言及されています。 、同様に対処しなければならない。 Dussol et al. 経口またはi.v.生理食塩水（±テオフィリンまたはフロセミド）のいずれかで予防ケアを受けているckd被験者（平均血清クレアチニン201±81μ mol/L）におけるコ ＣＩＮは各群で同程度の割合で発生し，ｌｄは造影剤投与後の腎予後を改善できなかったことを示した。 別のCIN関連試験では、静脈内水和のみをHYDRATION plus LD（単回用量注射20mg）と比較した。 冠動脈造影／血管形成術後に治療を開始した。 ＬＤ群は術後血清クレアチニンの上昇が低く，追加ＬＤ療法の保護効果を示した。 MYTHOS試験では、造影剤を投与された被験者におけるLDの有益な効果が確認されました。 CKD患者に生理食塩水を単独で注入したか、生理食塩水とフロセミドの両方で治療した（0.5mg/kgボーラスフロセミドと水和;FMH群）;fmh群で4.6％、対照群で18％に対し、CINを発症した（p=0.005）。 最後に、AKIGUARD（急性腎臓損傷ガード装置）試験の目的は、重炭酸ナトリウム/等張生理食塩水/N-アセチルシステイン/ビタミンC（BS-NAC）で治療されたCKD被験者のCIN発生率を250mLの等張生理食塩水ボーラスと比較し、続いて0.5mg/kgフロセミドi.v.ボーラス（一致した水和群）と比較することであった。 CIN発生率は7％（MHG）対25％（BS-NAC群）であった（p=0.01）。

特に最後の二つの研究は、CINにおける有望な概念を示している：一致した水和。 最近では、Putzu et al. 4つの研究が含まれたメタアナリシスを発表した。 これらのうちの2つは上で議論されてきた。 著者らは、流体とLDの併用投与は、将来的にCIN予防のための戦略として潜在的に役立つ可能性があると結論づけた。 2017年に出版されたPutzuの記事の解説では、BARTORELLIとMarenziは、LDが保護的に行動する必要がある場合、ボリュームが非常にバランスのとれた方法で適用されなければならないという事実を強調した。 これはRenalGuard®システムのような装置、永久に尿の出力を評価し、euvolemiaを維持するためにそれに応じて注ぎこまれるべき容積を合わせる自動化されたfluid-injecting機械 さらに3つの研究でRenalGuard®システムの有効性が確認され、無作為化比較試験が開始されました。

このセクションは、以下の結論で閉じることができます。 ＡＫＩ予防に関しては、ＬＤは、薬物が血管内容積およびしたがって腎灌流を有意に減少させない限り、特定の状況（造影剤投与）において保護的に作用し得る。 一致した水和は、全身容積の枯渇なしおよび腎臓の過灌流なしの濾液の管状流れの増加と関連している可能性が最も高い。 しかし、「ユーボレミアを維持しながら利尿」（一致した水和）の概念が一般的に推奨される前に、追加の無作為化試験が必要である。

アキセラピー

このセクションでは、2010年にHoとPowerによって部分的に言及されたいくつかの研究の議論から始まります。 非常に初期の試験（1973年から）は、確立されたAKIに罹患している105人の患者に対して行われた。 今日適用される通常の用量と比較して何らかの形で刺激性があるが、被験者はフロセミドの2gの毎日の注射を受けた。 この治療は利尿を改善し、それによって乏尿の持続時間を短縮した。 さらに，透析の平均数は治療群で低かった。 著者らは、高用量の薬物が潜在的に有益に作用する可能性があると結論づけた。 翌年、Ganevalらはこの研究についてコメントし、いくつかの制限、最も重要なのは対照群と治療群に関する詳細な情報の欠如について議論した。

1976年、Kleinknecht et al. 確立されたoliguric AKIを持つ33人の被験者におけるフロセミドの使用について報告された。 薬物は4時間ごとに投与され、投与量は1.5-6.0mg/kgの範囲であった。 著者らは、同じ大きさの対照群と比較して、腎転帰パラメータに差は見られなかった。 前向きのプラセボ対照研究では、Shilliday et al. 92AKI患者における以下のプロトコルを評価した：ドーパミン+マンニトール+フロセミドまたはトラセミドまたはプラセボのいずれか。 利尿薬は3mg/kgで適用された。 LD処置された主題はより高い尿の出力を示し、nonoliguric患者は死亡率のより低い危険があったが、全面的な結果はLD処置された個人とLDナイーブの個人の間で差 非尿性被験者の死亡率が低いのは、この特定のグループの全体的な罹患率が低いことに起因している可能性が最も高い。 2009年に発表された前向きプラセボ対照試験では、フロセミド（0.5mg/kg/h）とICUでの連続静脈血ろ過完了後の患者における連続生理食塩水注入とを比較した。 治療群の被験者は尿量が高く，尿中ナトリウム排せつが高かったが，腎転帰パラメータの点で差はなかった。 最近では、Bove et al. 予防的および治療的ＬＤ投与に関するデータを広範囲にレビューしたが、焦点は間欠的対連続的な薬物送達にあった（表１）。

まとめると、これまでの比較試験から入手可能なデータは、LDが信頼性の高いAKI治療薬であるという考えを支持していない。

フロセミドストレステスト

FSTは、AKIの進行リスクを推定するために設計されました。 Chawlaらによって指摘されているように。 、質問”腎補充療法（RRT）はいつ開始されるべきですか？”毎日の臨床医学における最も重要なAKI関連の質問の一つとして同定されました。 2013年に発表された記事では、著者らは2つのコホートについて報告し、最初のコホート（n=23）は遡及的に分析され、2番目のコホート（n=54）は前向きに分析された。 すべての参加者は重症であり、早期のAKIに苦しんでいた。 被験者はフロセミドを一度（1または1.5mg/kg）受け、主要なエンドポイントはAKINステージ3のAKIの開発であった。 AKINステージ3を予測するためのカットオフは、LD投与後の次の2時間の間に尿出力<100mL/hであった。

2016年に発表されたレビュー記事では、FSTを受けている被験者は、その安全性と有効性を保証するためにeuvolemicでなければならないことが強調されました。 すべての純ボリューム損失を交換する必要があります。 より最近に出版された回顧的分析では、Matsuura et al. フロセミドボーラス（可変用量で）と血漿好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）の組み合わせ予後値を分析しました。 フロセミド応答性および連続LD注入なしの被験者のみが含まれていた。 AKINステージ3のAKI患者も除外された。 血漿NGALレベル<142ng/mLを有する1人の被験者のみがAKINステージ3に進行した。 血漿NGALレベル>142ng/mLを持つそれらの個人では、フロセミド応答性は、AKIの進行のための0.84のAUCに関連付けられていた。 Ｆｓｔの診断値は，同時バイオマーカー層別化により改善できると結論した。

最近、Lumlertgul et al. 前向きにfst応答患者におけるRRTの後期開始と早期（時間0-6）を比較したが、彼らは28日目の死亡率、7日目の流体バランス、および28日目の永続的なRRT依存 非常に最近の研究では、Udomkarnjananun et al。 腎臓移植レシピエントにおけるFSTの診断値を評価した。 この試験により、グラフト機能の遅延リスクが高い被験者を同定することができた（87.5％の感度、82.9％の特異性、および82.5％の精度）（表1）。

まとめると、FSTは疾患進行のリスクが高いAKI被験者を同定するための有用なツールであることが示されている。 特にICUの重症患者の場合、どの治療的結果がこれに起因するかを評価する必要があります。 図1は、投与勧告を含むFSTを受けることを意図した患者へのアプローチを要約しています。 これは、投与量は、患者が以前にLDで治療されたかどうかに依存するという事実を強調している。

結論と勧告

臨床試験から現在入手可能なデータについては、三つの結論が導かれる可能性があります:

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