急性骨髄性白血病におけるFLT3阻害剤

急性骨髄性白血病(AML)は、従来の化学療法に対する耐性が高い疾患であり、再発および|または難治性疾患に対する生存期間の中央値はわずか4ヶ月である。 PCRと次世代シーケンシングによる分子プロファイリングは、再発遺伝子変異の様々なを明らかにしました。 新しい薬剤は、高リスクAMLの標的療法として急速に浮上している。 1996年、FMS様チロシンキナーゼ3/内部タンデム重複(FLT3/ITD)AMLの頻繁に変異した遺伝子として最初に認識されました。 2017年のELNリスク層別化によると、FLT3/ITDhigh陽性AML患者は有害リスクカテゴリーに分類されています。 この変異は、従来の化学療法に対する抵抗性を引き起こす。 Aml患者は造血幹細胞移植（HSCT）で治癒することができますが、これらの患者のほとんどは再発のリスクが高いです。 従って、AMLの全面的な治療率は30-40%だけです。

FLT3/ITD遺伝子は、正常な細胞遺伝学を有するAML患者の約30％に見出される。 FLT3/ITDは受容体チロシンキナーゼのIII型ファミリーに属する。 FLT3遺伝子は染色体13に位置している。問12 これは、主にヒト造血前駆細胞および樹状細胞において発現され、白血病細胞の増殖、分化および生存において重要な役割を果たす。 FLT3/ITD遺伝子の構成的活性化は、STAT5、RAS、MEK、およびPI3K/AKT経路などの複数の下流のシグナル伝達カスケードをトリガし、最終的には白血病細胞増殖の調節不全

複数のFLT3阻害剤は、FLT3/ITD変異AMLを有する患者を治療するための臨床試験中である。 このレビューでは、ソラフェニブ、レスタウチニブ、スニチニブ、タンドチニブ、クイザルチニブ、ミドスタウリン、ギルテリチニブ、クレノラニブ、カボザンチニブ、Sel24-B489、G-749、AMG925、TTT-3002、FF-10101を含む新しいFLT3阻害剤に関する前臨床および臨床研究をまとめた。ソラフェニブは、RAF-1、VEGF、c-KIT、PDGFR、ERK、およびFLT3の経口マルチキナーゼ阻害剤です。 現在、sorafenibはhepatocellular癌腫および腎臓の細胞の癌腫を扱うために承認されます。 ソラフェニブはまた、FLT3変異AMLに対する強力な抗白血病効果を有する。 それは完全に69.3ng/mlのIC50のFLT3/ITDの活動を禁じます。

ソラフェニブのAmlへの影響のメカニズム

ソラフェニブのAML治療に対する有効性を説明するいくつかのメカニズムがあります。 第一に、ソラフェニブは、FLT3/ITD変異白血病細胞によるIL-15の分泌を促進し、FLT3/ITD陽性AML患者の生存時間を改善する。 第二に、持続的に低い爆風率、表皮におけるCD3+細胞浸潤、骨髄におけるCD8+リンパ球の高い割合、およびCOL4A3、TLR9、FGF1、およびIL-12遺伝子の高発現レベ SorafenibはまたSrcのキナーゼ仲介されたSTAT3リン酸化を妨げるために示され、Mcl-1およびBcl-2のようなapoptosisの規定する蛋白質の表現を減らします。 最後に、ソラフェニブは、アポトーシス抵抗性白血病細胞におけるSmac模倣誘発壊死を減少させます。

ソラフェニブとaml治療のための化学療法

ソラフェニブと従来の化学療法を組み合わせたaml治療が検討されています。 ソラフェニブおよびデシタビンは、FLT3/ITD変異AMLをin vitroおよびin vivoで治療するために前臨床および臨床試験で使用されている。 両方の薬剤は、ヒトFLT3/ITD変異AML細胞株における相乗的な抗腫瘍効果を示した。 臨床研究では、6人の患者のうち5人が、不完全なカウント回復（CRi）を伴う完全寛解を達成する4人の再発/難治性患者を含む、全体的に良好な反応を示した。 これらの患者の生存期間の中央値は155日であり、薬物は十分に耐容された。 Ravandiら。 5-アザシチジン（AZA）と組み合わせたソラフェニブの効果を報告しました43AML患者,含む40FLT3/ITD変異を有する患者. すべての患者は、AZA75mg/m2/dを7日間静脈内投与し、ソラフェニブ400mgを連続的に経口投与した。 奏効率（RR）は46％、不完全なカウント回復（CRi）27％、完全寛解（CR）16％、および部分寛解（PR）3％であった。 最近、Mahdi et al. 同じ用量のアザシチジンとソラフェニブを使用して、FLT3/ITD変異AMLで妊娠した患者を正常に治療しました。 アザシチジンとソラフェニブ治療の1サイクル後、骨髄中の芽球の数が著しく減少し、FLT3/ITDは検出できなかった。 患者はまた、輸血とは無関係であり、彼女の好中球数は、治療の4サイクル後にほぼ正常であった。 最も重要なのは、新生児は健康でした。 ソラフェニブはまた、FLT3変異AMLを有する60歳以上の患者を対象とした多施設単群第II相試験においても評価された（表1）。 ソラフェニブは、誘導、圧密、および維持療法に添加された。 54人の患者がこの研究に登録され、そのうち39人がFLT3/ITD陽性であった。 FLT3/ITD患者における1年全生存率（OS）は62％であり、無病生存率（DFS）およびOSはそれぞれ12.2および15.0ヶ月であった。 ドイツからの別の多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第2相試験では、267人のAML患者がソラフェニブと標準化学療法で治療されました。 この研究の結果は、ソラフェニブがイベントフリー生存（EFS）を延長したが、毒性も増加したことを示した。

HSCT

ソラフェニブへのソラフェニブの適用は、FLT3/ITD陽性AML患者に対するHSCTにおける有望な結果を示している。 レトロスペクティブ分析では、FLT3/ITD陽性AMLを有する17人の患者は、アロ-HSCTと組み合わせてソラフェニブを受けた。 17人の患者のうち、10人の患者は移植後にのみソラフェニブを開始した。 17人の患者のうち5人の患者が最終的に進行したのに対し、CRを達成した。 毒性の顕著な徴候を示したが，投与スケジュールを交互にしたときに完全な分子寛解にとどまった。 アロ-HSCTと組み合わせたソラフェニブは、FLT3/ITD変異AML患者において、より低い再発率とより長い白血病フリー生存（LFS）を誘導した。 別の研究では、同じ体制で治療された144人の患者を4つのグループに分けた。 3年再発率は22.2％、18.8％、15.8％、46.1％であったが、OSおよびLFS率は74.9％、78.1％、84.6％、50.9％および69であった。それぞれ4％、78.1％、80.4％、34.8％。 Brunner et al. HSCT後の最初の完全寛解におけるFLT3/ITD変異AML患者の維持薬としてのソラフェニブの効果を検討した。 2年OSとpfs26ソラフェニブ治療患者では、それぞれ81％と82％でした。 再発の2年間の累積発生率は8.2％であった。 しかし、ソラフェニブ治療患者と対照との間に2年の非再発死亡率または1年のcGVHDに差はなかった。 HSCT後の維持薬としてのソラフェニブの別の研究では、FLT3/ITD陽性AMLを有する27人の小児患者が登録された。 これらのうち、25人の患者は完全な分子寛解を達成した。 1年OSおよびPFSは、それぞれ92±6％および92±5％であった。 ソラフェニブはまた、難治性／再発したＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性ＡＭＬを有する１ ６人の患者に対する移植前および移植後のサルベージ療法としても使用された（表２）。 16人の患者のうち、13人がCRを達成した。 2年OSとDFSは、それぞれ75.0±10.8％と50.5±13.7％であった。 皮膚発疹および胃腸および心臓毒性が観察された。 Allo-SCTおよびソラフェニブ治療後の再発FLT3/ITD陽性AMLを有する29人の患者の長期フォローアップの報告では、フォローアップの中央値は7.5年であった。 このレポートでは、6人の患者が生存し、5人の患者が持続的な完全寛解を達成し、4人の患者が治療なし寛解を4.4年の中央値で達成した。

スニチニブ

スニチニブ（SU11248）は、PDGFR、VEGFR1、VEGFR2、KIT、およびFLT3の選択性を有する小分子FLT3阻害剤である。 それは、直接的な抗腫瘍および抗血管新生特性の両方を有する。 Sunitinibの使用は腎臓の細胞の癌腫、胃腸stromal腫瘍およびAMLを扱うために現在承認されます。

amlに対するスニチニブのメカニズム

amlに対するスニチニブの効果のメカニズムは、ソラフェニブのそれに似ています。 ある研究では、FLT3/ITD患者のSTAT5リン酸化も減少したことが判明しました。 興味深いことに、SU11248は、変異FLT3/ITD、FLT3/D835V、またはFLT3/WTを発現する一次AML骨髄芽球の増殖および生存を阻害するシタラビンまたはダウノルビシン さらに、スニチニブは、G1相停止を誘導し、プロアポトーシス分子発現を増加させ、AML細胞における抗アポトーシス分子発現を減少させます。

Amlの化学療法と併用したスニチニブ

ここ数年、化学療法を併用したスニチニブの臨床試験がより多く行われています。 第I/II相臨床試験では、スニチニブおよび集中化学療法は、22歳以上のFLT3/ITD変異AML患者60のために選択されました。 FLT3/ITD変異を有する8人の患者を含むサーティーン患者は、CR/CRiを達成した。 17人の患者の全体的な、再発のない、およびイベントのない生存の中央値は、それぞれ1.6、1.0、および0.4年であった。 別の第i相試験では、難治性AMLを有する15人の患者をSU11248で治療した。 FLT3変異を有する患者は、形態学的または部分的な応答を示した。 用量制限毒性は、SU11248で50mgで治療された患者では観察されなかった。 最も一般的なグレード2毒性は、浮腫、疲労、および口腔潰瘍であった。

レスタウチニブ

レスタウチニブ（CEP-701）は、細菌発酵産物K-252a由来の経口生物学的利用可能なインドロカルバゾールアルカロイド化合物であり、トロポミオシン受容体キナーゼ、ニューロトロフィン受容体、FLT3、JAK2に対する活性を有する。 他のクラスIII受容体チロシンキナーゼとは異なり、レスタウチニブはFLT3リン酸化に対して低いIC50を有する。 興味深いことに、レスタウチニブは、変異体および野生型FLT3の両方を発現するヒトAML細胞株に細胞傷害性であり、それはマウスモデルにおけるFLT3/ITD

AMLに対するレスタウチニブ

第II相試験では、レスタウチニブは未治療の高齢患者のAMLに対する単独療法として使用された。 レスタウチニブは、60mgおよび80mgの用量で8週間毎日二回経口投与された。 骨髄および末梢血中の爆発率3変異FLT3を有する5人の患者のうち、一時的に減少し、輸血独立性の期間が延長された。 別の第i/II相臨床試験では、再発、難治性、またはリスクの低いFLT3/ITD変異AMLを有する14人の患者が、1日2回60mgの用量で単一薬剤サルベージ療法とし 五人の患者は一過性の臨床反応を示した。 しかし、Ｌｅｖｉｓ ｅ ｔ ａ ｌ． 最初の再発における化学療法後のレスタウチニブ治療は、奏効率を改善しなかったし、FLT3/ITD変異AML患者の生存を延長しなかったことを示した。 さらに、Ｋｎａｐｐｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． また、第一選択療法としてのレスタウチニブおよび化学療法は、英国のAML15およびAML17試験からの未治療のFLT3変異AMLを有する若年患者の全体的な5年

タンドチニブ

タンドチニブ（MLN518、CT53518）は、III型受容体チロシンキナーゼ、FLT3、PDGFR、およびキットの新規キナゾリンベースの阻害剤である。 タンドチニブは、正常なコロニー形成に影響を与えない濃度で、FLT3/ITD陽性AML患者における芽球増殖を阻害することが示された。 タンドチニブはアポトーシスを誘導し、FLT3/ITDのリン酸化、細胞増殖、およびMAPKとPI3K経路のシグナル伝達を阻害します。

aml患者におけるタンドチニブの臨床効果を第i相試験で検討した。 タンドチニブは、抗白血病活性を示し、amlまたは高リスクMDSを有する40人の患者において、末梢血および骨髄中の芽球の数を減少させた。 さらに、標準的な化学療法の養生法とのtandutinibの組合せはAMLのFLT3/ITD陽性の芽球に対するantiproliferativeおよびpro-apoptotic効果を出します。 タンドチニブの長期的な効果は依然として決定されるべきである。

ミドスタウリン

ミドスタウリン（CGP41251、PKC412）は、低分子チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であり、FLT3変異AMLの治療のために2017年に米国FDAから承認されました。 それは最近FLT3突然変異させたAMLおよび高度の全身のmastocytosisの最近診断された患者のために承認されてしまいました。

ミドスタウリンの臨床活性は、複数の臨床試験で調査されています。 第I相試験では、ミドスタウリンをボルテゾミブ単独で、またはミトキサントロン、エトポシド、シタラビンと組み合わせて、難治性または再発したAML患者に投与した。 全体的な応答率（ORR）とCRは、それぞれ82.5と56.5％でした。 Ramsingh et al. 再発/難治性AMLを治療するために、様々な用量のmidostaurin、all-trans retinoic acid、およびCLAG化学療法を使用しました。 すべての患者のうち、22％がCRを達成し、11％がCRiを達成した。 しかし、Stone et al. 新たにamlと診断された患者に標準的な化学療法と組み合わせて投与した場合、ミドスタウリンの有効性が有意に改善されることを報告した（表4）。 一日二回50mgでミドスタウリンで治療された患者のCR率は80％（FLT3変異体92％、FLT3/WT74％）であった。 しかし、FLT3変異AMLを有する患者の1年および2年OSは、FLT3-WTを有する患者のものと同様であった。 さらに、Stoneは最近、標準的な化学療法と組み合わせたミドスタウリンが、FLT3変異AML患者のOSおよびEFSを有意に延長したことを報告した。 重篤な有害事象の発生率は併用治療によって増加しなかった。

第二世代FLT3阻害剤

クイザルチニブ

クイザルチニブ（AC220）は、選択的かつ非常に強力な第二世代クラスIII受容体TKIである。 QuizartinibはAMLのための有効で、選択的なFLT3抑制剤です。 最も高い効力のquizartinibの適量は1日1回1つのmg/kgです。

aml患者におけるクイザルチニブ単独および化学療法との併用の最適投与量および有効性を調査した。 新たにAMLと診断された19人の患者における化学療法と組み合わせたクイザルチニブの安全性と忍容性を評価したのは、第i相オープンラベル、逐次群 良好な応答を達成した16人の患者のうち、14はCRを達成し、2は形態学的白血病フリー状態を達成した。 毒性の明らかな追加の兆候はなかった。 最も一般的なグレード3または4の有害事象は、熱性好中球減少症、好中球減少症、血小板減少症、および貧血であった。 別の用量増加研究では、quizartinibは、allo-HSCT後のFLT3/ITD変異AMLを有する13人の患者において維持療法として使用された。 40および60mg/日でクイザルチニブで治療された二人の患者は、グレード3胃出血および貧血のために治療を中断した。 一人の患者が再発した。 しかし、最大許容用量（MTD）はなく、1日60mgが研究された最高用量であった。 Quizartinibは再発されたか処理し難いAMLで強い活動を示しました。 Cortes et al. 再発または難治性のAMLにおけるクイザルチニブの第i相試験の結果を初めて報告した。 76人の患者のうち、23人が反応を示し、10人がCRを達成し、13人がPRsを達成した。 応答期間の中央値は13.3週間であり、生存期間の中央値は14週間であった。 最も一般的な治療関連の有害事象は、悪心、嘔吐、およびQT間隔の延長であった。 最大許容用量（MTD）は200mg/日であり、用量制限毒性はグレード3QT延長であった。 CortesとLevisは、再発および難治性AMLの第II相試験でCR率が44〜54％に達したことを報告した。 重要なことに、30-または60-mg/日クイザルチニブ単独療法は、再発/難治性FLT3/ITD変異AMLを有する76人の患者において報告された。 両方のグループの複合完全寛解（CRc）率は、より高いクイザルチニブ用量を受けた人と同様であった。 480msおよび500msの上の訂正されたQT間隔(QTc)の発生はまたより少なく共通でした。 サルベージ化学療法としてのクイザルチニブは、再発した急性白血病の小児に投与されている（表5）。 応答は17人の患者（2CR、1CRp、1CRi、10SD、および3PD）で評価され、そのうち7人はFLT3/ITD陽性（1CR、1CRp、1CRi、および4SD）であった。 すべての患者におけるFLT3リン酸化は、60mg/m2/日でクイザルチニブで完全に阻害された。

クレノラニブ

クレノラニブは、FLT3/WT、FLT3/ITD、FLT3-TKD、PDGFRa/β、KIT、およびFLT3/D835の強力かつ選択的阻害剤である。 クレノラニブは赤血球コロニー成長の破壊性が低く，クイザルチニブによるものよりも骨髄抑制が比較的少ない可能性があった。 進行中の臨床試験からの相関データは、十分なレベルのクレノラニブが、AML患者におけるFLT3/ITDおよび耐性FLT3/D835変異体の両方を阻害することを示 第II相試験では、新たに診断されたFLT3変異体AMLを有する患者において、標準誘導化学療法と組み合わせたクレノラニブの忍容性および有効性を調 26人の患者を含む19人のFLT3/ITD患者と3人のFLT3/D835変異患者があった。 患者の八十から八パーセントはCRを達成し、全体的なCR/CRi率は96％であった。 6か月の中央値のフォローアップの間に、3人の患者だけ再発しました。 翌年には、7+3誘導と高用量シタラビン統合と組み合わせたクレノラニブで同様の結果が見られた29人の患者<60歳FLT3変異AMLと。 さらにクレノラニブの有効性を評価するために、7+3と組み合わせたミドスタウリンとの頭から頭への比較が計画された。 さらに、クレノラニブは、再発または難治性のAMLにも使用された。 Iyer et al. 高用量ara-C/ミトキサントロン（HAM）およびクレノラニブの治療を受けた最初の再発または一次難治性AMLを有する8人の患者の結果を報告した。 四人の患者は1サイクル後にCR/CRiを達成した。 唯一の1人の患者は、総ビリルビンの一時的な上昇を示した。 マロら 再発/難治性FLT3陽性AML患者を治療するために、サルベージイダルビシンおよび高用量ara-Cおよびクレノラニブを使用した。 ＯＲＲは３ ６％であり、ＯＳの中央値は２ ５ ９日であった。 用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されなかった。 悪心，おう吐，下痢，腹痛を含むグレードｉ ＧＩ毒性は，主な非血液学的有害事象であった。 クレノラニブは、HSCT後に進行した再発/難治性AMLを有する10人の患者における別の単一センター第II相試験において、200mg/m2/日で3回投与された（表6）。 ORRは47％でした。 興味深いことに、クレノラニブは最近、FLT3標的CAR T細胞との相乗的抗白血病活性を有することが示された。

ジルテリチニブ

ジルテリチニブ（ASP2215）は、新規なデュアルFLT3/AXL阻害剤である。 ギルテリチニブは、FLT3/ITD陽性白血病細胞のコロニー形成能力を有意に減少させた。 Gilteritinibは動物モデルと同様、細胞培養のFLT3そして下流のターゲットのリン酸化のレベルを減らします。 明らかな毒性は観察されなかった。 ギルテリチニブは、252再発/難治性AML患者で十分に耐容された。 ＯＲＲは４ ０％であったのに対し、ＲＲは、８ ０ｍｇ／日以上の用量でＦＬＴ３変異患者では５ ２％であった。 患者の5％以上が、発熱、疾患進行、好中球減少症、敗血症、急性腎不全、肺炎、発熱、菌血症、呼吸不全などの重篤な有害事象を経験した。 グレード3下痢とトランスアミナーゼの上昇は、300mg/日以上の用量で投与された患者では限られていた。 別のオープンラベル、第1相試験では、ギルテリチニブはまた、再発/難治性AMLを有する日本人患者において良好な耐容性を示すことが示された。 変異したFLT3およびFLT/WTを有する患者のORRは、それぞれ80％および36.4％であった。 最も一般的な薬物関連の重篤な有害事象は、血小板減少症およびクレアチンホスホキナーゼの増加であった。 推奨される第ＩＩ相用量は、１ ２ ０ｍｇ／日であり、ＭＴＤは、２ ０ ０ｍｇ／日であった（表７）。 再発/難治性FLT3変異AML患者におけるサルベージ化学療法レジメンとギルテリチニブを比較した第III相臨床試験が現在実施されている。

カボザンチニブは、複数の受容体チロシンキナーゼVEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、Kit、MET、AXL、KIT、FLT3、およびRETの経口阻害剤である。 それはAMLおよび腎臓の細胞の癌腫のような複数の癌の反腫瘍の活動を、表わします。 現在cabozantinibは高度の腎臓の細胞の癌腫の処置のために承認されました。 カボザンチニブは、FLT3/ITDを有する白血病細胞株に有意な細胞毒性を発揮する。 それは反apoptoticおよび親apoptotic蛋白質の調整によって白血病の細胞のapoptosisを引き起こします。 カボザンチニブの第i相試験は、AMLを有する18人の患者において行われた。 末梢芽球の減少は4人の患者で見られ、1人は骨髄芽球の減少を示し、1人は安定した疾患を有していた。 カボザンチニブのMTDは毎日40mgであった。 観察された最も一般的なグレード2以上の毒性は、疲労、悪心、経アミ炎、および電解質の不均衡であった。

SEL24-B489

Sel24-B489は、新規な二重pan-PIMおよびFLT3/ITD阻害剤である。 SEL24-B489は、AML細胞株の増殖を抑制する。 選択的ＦＬＴ３／ＩＴＤまたはＰＩＭ阻害剤とは異なり、ＳＥＬ２ ４−Ｂ４ ８ ９は、ＡＭＬ細胞株、一次ａｍｌ芽球、およびＦＬＴ３−ＴＫＤ−変異細胞において有意に広範なオンターゲット活性を示す。

G-749

G-749は、FLT3-ITD、D835Y、ITD/F691L、およびITD/N676Dに対する新規なFLT3阻害剤である。G-749は、FLT3/ITD陽性およびFLT3/WT細胞株におけるFLT3リン酸化およ それはAC220またはPKC412のようなエージェントへのほとんどまたはマイナーな応答だけとのそれらを含むAMLの患者からの骨髄の芽球の方に有効な反白血病の活動を、表示しました。 Ｇ−７ ４ ９は、動物モデルにおいて白血病細胞の完全な排除および長期生存を誘導することが示された。 G749は、様々なFLT3-ITD/FLT3-TKD変異体を有する再発および難治性AML患者の治療のための新規druggable候補であると思われる。 G-749は薬剤耐性を克服する機能の次世代FLT3抑制剤であるかもしれません。

AMG925

AMG925は、サイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)とFLT3の高度に生物学的に利用可能なデュアルキナーゼ阻害剤であり、これまでに報告されている多くのFLT3変異体に対して活性である。 AMG925は、腫瘍細胞株の増殖を抑制し、STAT5およびRBのリン酸化を阻害することによって抗腫瘍活性を発揮する。 さらに、ＡＭＧ９ ２ ５は、ソラフェニブおよびＡ Ｃ２ ２ ０（クイザルチニブ）などのＦＬＴ３阻害剤に耐性のＤ８ ３ ５Ｙを阻害することも見出された。 ＡＭＬ異種移植片を有する動物モデルでは、ＡＭＧ９ ２ ５は、腫瘍増殖を９ ６〜９ ９％阻害することが示された。 FLT3およびCDK4の両方を標的とすることにより、AMG925は、FLT3/ITD変異AMLを有する患者の臨床応答を改善し、薬剤耐性を克服することができる。

TTT-3002

TTT-3002は、D835およびF691lゲートキーパー変異を含むFLT3活性化点変異の広いスペクトルに対して最も強力な活性を有する新規FLT3阻害剤である。 臨床試験の他の複数のTkiと現在比較されて、TTT-3002は適度に蛋白質結合だけです。 TTT-3002は、ソラフェニブおよびAC220に耐性の再発AML患者から単離された細胞に対するその効果を維持する。 FLT3TKI耐性移植マウスモデルにおける腫瘍負担が大幅にTTT-3002の経口投与によって減少した。 TTT-3002は、健康な血液および骨髄ドナーからの正常な造血幹/前駆細胞への毒性を最小限に抑えながら、FLT3/ITD発現AML患者から単離された白血病芽球に細胞 したがって、TTT-3002のこれらの前臨床活性は、それがFLT3変異AMLのためのFLT3TKIの有望な新世代になる可能性を秘めていることを示唆している可能性があ＜3296＞＜5396＞FF-10101＜6835＞＜5266＞FF-10101は、FLT3/ITD、MOLM-13、MOLM-14、MV4-11、D835、Y842、およびF691に対する活性を有する新規選択的かつ不可逆的なFLT3阻害剤である。 FF-10101は、FLT3キナーゼの695でシステイン残基に共有結合し、FLT3キナーゼに対する高い選択性および阻害活性を有することが示された。 これは、ＩＮ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で、ＦＬＴ３／ＩＴＤ／Ｄ８ ３ ５Ｙ−またはＦＬＴ３／ＩＴＤ／Ｆ６ ９ １Ｌ−発現細胞およびｆｌｔ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−Ｄ８ ３ ５変異を有する一次ＡＭＬ細胞を有する３ ２Ｄ細胞 これらの証拠は、FF-10101が臨床的にクイザルチニブ耐性変異として同定された活性化ループ変異を含む複数のFLT3変異に対する活性を有する有望な新規FLT3阻害剤であることを示した。

FLT3阻害剤に対する耐性の克服

多くの研究で、FLT3阻害剤はFLT3/ITDを有するAML患者に対して良好な臨床活性を有することが示されているが、抵抗性の急速な発達のために応答期間は短いままである。 FLT3阻害剤に対する耐性は、新しい変異の出現に起因していた。 二次FLT3チロシンキナーゼドメイン（TKD）変異は、FLT3阻害剤に対する耐性を示した患者における新しい変異の一つであった。 FLT3変異体と下流のシグナリングエフェクターにおける重要なチロシン残基の構成的活性化は、FLT3TKIsの共通の抵抗機構であった。

FLT3阻害剤を他の薬剤と組み合わせることは、現在のFLT3Tkiに対する耐性を克服するための臨床試験の主要な推進力です。 Dayalは正常にFLT3/ITDとソラフェニブ耐性細胞株に対して作用するために、共同FLT3阻害剤、HSD1169を使用しました。 最近の報告では、PI3kデルタ阻害剤は、FLT3阻害剤との相乗的な抗腫瘍活性を有していた。 さらに、オートファジー阻害剤TAK-165は、癌治療の有効性を高めるためにシャペロン媒介オートファジーの活性化を介して癌細胞死を誘導することができます。 これらの新規阻害剤をＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて統合することにより、それらの有効性は、近い将来にさらに改善される可能性がある。 二重特異性抗体、免疫チェックポイント阻害剤、およびキメラ抗原受容体（CAR）T細胞は、新規癌免疫療法の主要なモダリティです。 クレノラニブは既に、ＦＬＴ３標的化ＣＡＲ Ｔ細胞との相乗活性を有することが示された。 活動を高め、抵抗を最小にするための癌の免疫療法にFLT3抑制剤を統合することを考慮することは興味をそそられます。