慢性bifascularブロック患者における長期死亡予測因子

要約

はじめに

左前束ブロック（LAFB）または左後束ブロック（LPFB）のいずれかに関連する左束分岐ブロック（LBBB）または右束分岐ブロック（RBBB）として定義される慢性 成人の非選択集団における推定有病率は1-1.5％、1であり、死亡率は2-14％の範囲である。 2この死亡率は、Framingham研究では、bfbのない年齢および性別が一致した人口よりも高い。 しかし3複数の疫学的な調査は束の枝ブロックの有無にかかわらず患者のための同じような長寿を示しました。 4,5

しかし、観察研究では、失神を有するBFB患者、特に構造性心疾患および低左心室駆出率（LVEF）の設定では、29-38％の範囲で高い死亡率を示した。 2,6,7これらの患者では、ペースメーカーの注入は高度のatrio心室のブロック、8のための死を防ぎますが、この療法は存続を改善しないし、どちらも14-42%の範囲である突然の心臓死(SCD)の発生を減らしません。 7,9-11これらの知見は、BFB患者の長期予後不良は、特に重度の心室機能不全の存在下で、重度の伝導系障害の設定における悪性心室性不整脈のリスクの増加に部分的に関連している可能性があることを示唆している。

疫学研究と観察研究の間の不一致は、SCD、9、10、12を含む心臓死亡率が高いと報告されているシリーズの構造性心疾患患者の割合が高く、LVEFが低いこと、およびこれらの研究のほとんどが1980年代に行われたという事実によって説明される可能性がある。

本研究の目的は、電気生理学的研究（EPS）を受けているBFB患者のコホートの臨床的特徴と転帰を記述し、総死亡率、心臓死亡率、不整脈死亡率を確認し、長期

方法

患者集団

1998年から2006年の間に、慢性BFBを有する284人の連続した患者がEPSを受け、前向きに含まれ、分析された。 ＬＢＢＢおよびＲＢＢＢパターンは標準的な定義に従って診断された。 13左前束ブロックは、右心室肥大のためのECG基準がない場合には、-30°未満の平均前頭QRS軸と平均前頭QRS軸>90°としてlpfbとして定義されました。

研究集団は、失神/失神前の患者（”症候性”群）または他の症状/無症状（”無症候性”群）に分けられた。 失神は、自発的かつ迅速な回復を伴う姿勢の調子の喪失を伴う意識の完全な喪失と定義された。 前失神は、ほぼ失神の状況として定義されたが、意識の完全な損失なしでした。 進行性うっ血性心不全（NYHAクラスIV）の患者、再同期療法の候補者、平均余命が1年未満の患者、インフォームドコンセントを与えなかった患者、およびlbbbまたはRBBBのいずれかのECG基準を達成していない非特異的な伝導遅延障害を有する患者は除外された。 さらに、不完全な臨床フォローアップを有する患者も除外された。

試験プロトコルは、包含前に各患者に詳細に説明され、署名されたインフォームドコンセントが得られた。

EPSを実施する前に、すべての患者は、脂質異常症、高血圧、糖尿病、喫煙歴、および以前または現在の心臓疾患の有無に特に重点を置いて、慎重にインタビ 虚血性心筋症は、収縮期機能障害を有する患者における血管造影によって文書化されたように、一つ以上の心外膜冠状血管の≥70％狭窄として定義され これらの変数は、患者がそれぞれの治療を受け、潜在的な危険因子を考慮したときに確認された。 喫煙は、患者が包含時にアクティブな喫煙者であったときの危険因子と考えられた。 うっ血性心不全の重症度は、ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類によって評価され、クラスIIまたはIIIは潜在的な危険因子と考えられていた。 頚動脈洞マッサージ（症候群），ルーチン検査，構造心疾患を特徴付けるドップラー心エコー検査を含む慎重な身体検査も行った。 腎機能は、式14（＜6452＞）の腎疾患に関する食事に関する改変を用いた糸球体濾過率（eGFR）の推定によって評価した。 腎不全は、軽度の障害（eGFR40-59mL/分/1.73m2）と重度の障害（eGFR<40mL/分/1.73m2）に分けられた。 心エコー検査（シンプソンのルール）によって評価された35％LVEFの下で潜在的な危険因子として定義されました。 12リードECGのQRS幅とPR間隔も評価されました。

電気生理学的研究

EPSは、少なくとも5人以上の半減期にわたってすべての抗不整脈薬を中止した後、絶食状態および無摂食状態で実施した。 二つの四極6フランスのカテーテル5ミリメートルの電極間距離を大腿静脈を介して局所麻酔下経皮的に挿入され、高い右心房に配置された（必要と考えられたときに心室刺激のために右心室頂点に移動した）とHisバンドル領域。 我々の研究プロトコルは、他の場所で説明されているように、基礎伝導間隔と不応期の評価を含んでいた。 8プログラムされた心室刺激は、最大三つの余分な刺激と右心室の頂点と流出路からのすべての患者で行われた;最小結合間隔は200ミリ秒であり、基本的なドライブペーシングは、600、500、および430ミリ秒のサイクル長で行われた。心室刺激のエンドポイントは、単型心室頻拍（VT）または電気的除細動を必要とする持続的な心室性不整脈の誘導であった。 刺激は、ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ Ｉｎｃ．、ベルリン、ドイツ）。 心臓内および表面ＥＣＧ（リードＶ１、Ｖ６、ｉ、およびＩＩＩ）を、ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｄｕｏ（Ｂａｒｄ Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，ＵＳＡ））、１ ０ ０ｍｍ／ｓの紙速度である。 EPSはhv間隔がベースラインまたはajmaline（1mg/kg）またはprocainamide（10mg/kg）との病理学の圧力テストの後で徴候の患者の≥70msまたは無症候性の患者の≥100msだったとき、また500msからのWenckebachのサイクル長への急速な心房のペーシングの間にinfra-Hisianブロックが検出されたら伝導妨害の診断のために肯定的考慮されました。 臨床症状を再現できる持続性心室性不整脈が誘発されれば，ＥＰＳも陽性と考えられた。

治療とフォローアップ

EPSに陽性の結果を有する症候性患者は、欧州心臓病学会のガイドラインに従って、ペースメーカーまたは植込み型除細動器（ICD）を適宜 15すべての患者は、EPSの3、6、12、および24ヶ月後の外来診療所でフォローアップされました。 ペースメーカーを持つ患者は生命のために少なくとも年に一度フォローアップされました。 ICDを有する患者は、少なくとも6ヶ月ごとに生涯にわたって制御された。 負のEPSを有する患者では、失神の原因を確認するために挿入されたイタリアのプロトコル16および/またはループレコーダーに従って傾斜試験を行った。 無症候性の患者は2年間年に一度フォローアップされ、その後、一般開業医に紹介されました。 2007年3月、すべての患者が何らかの理由で生活状況、失神再発、入院を確認するために電話を受けました。 患者が死亡した場合、その原因は、病院記録部門またはスペインのカタルーニャ州の一般死亡率登録簿によって調査された。

統計分析

正規分布を持つ連続データには、平均と標準偏差が表示されます。 非正規分布を持つものは、25番目と75番目の百分位数を持つ中央値として表されます。 カテゴリデータはパーセンテージとして表示されます。

私たちは、死亡率の三つの分離されたモデルを分析しました：総死亡率、心臓死亡率、不整脈死亡率。 各モデルについて、臨床特性、ＥＣＧ、およびＥＰＳ結果を、ガウス変数についてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定またはＡ ＮＯＶＡを用いて、および非ガウス変数についてＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙまたはＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定によ 比率の違いは、必要に応じて、2以下の分析またはFisherの正確な検定によって比較した。

我々は、単変量Cox比例ハザード生存モデルを用いて、三つの死亡転帰のそれぞれについて、臨床的特徴、ECG障害、およびEPS結果との関係を評価した。 多変量Coxモデルには、一変量解析の死亡率の各モデルの予測変数として、少なくとも限界有意性（P値<0.1）を達成したすべての変数が含まれていました。 それらの除外がモデルの尤度を有意に変化させず、>15％を変化させなかった変数は、残りの変数の推定値がモデルから除去された。 一次相互作用も試験した。 結果は、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）で表されます。

Kaplan–Meier生存曲線と対数ランク試験は、臨床事象と各種類の死亡率との間の一変量の関連性を評価しました。

結果

最初の284人の患者のうち、不完全な臨床情報または非特異的なECG伝導遅延のために分析から除外された。 残りの259人の患者のうち、213人（82％）が失神または失神前について研究され、46人の患者は無症候性であった。 症候群には、失神を有する172人の患者および失神前の41人の患者が含まれ、それらの間のベースラインの臨床的差異はなかった。 無症候性グループには、上室性頻脈のカテーテルアブレーションを受けている22人のBFB患者と、重度の伝導障害の存在のために、術前リスク評価のためにEPSを受けている24人のbfb患者が含まれていた。

研究集団の臨床的特徴を表1に示す。 主な構造性心疾患は虚血性および高血圧性心筋症（それぞれ46人）であり、拡張型心筋症（20人）、弁膜性心疾患（10人）、閉塞性肥大型心筋症の1人の症例であった。 このサブグループの中央値ＬＶＥＦは５ ３％であった（Ｐ２ ５：３ ９−Ｐ７ ５：５ ９）。

症候性患者のＱＲＳ期間は無症候性群とは対照的に有意に短かった。 同様に、PR間隔は、症候群の215（186-249）msとは対照的に、無症候群の290（220-372）msであった（P=0.006）。 ＜2228＞＜2735＞群全体で、LVEF中央値は63％（P25：54–P75：66）であり、30人の患者（12％）では<35％であった。 六十患者（23％）はNYHAクラスII以上であった。 患者は、それぞれ28、41、19、および12％でスタチン、ACE阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、およびβ遮断薬の下にあった。 症候性（24/217）と無症候性（8/46）患者の間でβ遮断薬摂取量に差はなかった。

電気生理学的研究

162人の患者（63％）において、EPSは伝導障害の診断（158人の患者）またはVT誘導（6人の患者）のいずれかで陽性であった。 注目すべきことに、ＶＴ誘導能は、いかなる種類の死亡率の高さとも関連していなかった（表２）。 MADIT II基準を満たすことにより、六つの誘導性患者と一つの非誘導性患者：ICDは七人の患者に移植されました。 すべての誘導性患者は、構造的心臓病（5つで虚血性病因、1つで拡張型心筋症）およびLVEF<35％を有していた。 フォローアップ中に適切なショックICD療法を提示した六つの患者（五つの誘導性および一つの非誘導性）。 156人の患者では、ペースメーカーが移植され、フォローアップでは、102人の患者が房室ブロックへの進行のためにペースメーカーを使用した。

総死亡率

フォローアップ期間の中央値が4.5(P25:2.16-P75:6.41)年後、53人(20.1%)の患者が死亡した。 失神前患者と失神前患者の間に差はなかった。 心臓病因は19人の患者（7％）の死因であった。 非心臓死を有する34人（13％）の患者のうち、15人は癌で死亡し、19人は肺炎5人、脳卒中4人、肝硬変3人、股関節骨折3人、腹部起源の敗血症2人、糖尿病性セトアシドーシス1人、再生不良性貧血1人などの併発疾患により死亡した。 2年および5年の累積生存率は、それぞれ94および79％であった（図1）。

臨床、心電図、および電気生理学的BFB患者の特性の分析は、総死亡率の以下の予測因子を同定した（表1）：NYHA≤II（死亡の40％対生存者の19％、P=0.002）、構造的心疾患（それぞれ65対42％、P=0.004）、駆出率<35％（それぞれ20対9％、; P=0.01）、egfr<40mL/分/1.73m2を伴う腎不全（それぞれ26対6％、P<0.001）、および心房細動（それぞれ11対3％、P=0.02）。

総死亡率、心臓死亡率および不整脈死亡率は、BFB型の影響を受けなかった（表1および2）。 注目すべきことに、Ｈ Ｖ間隔＜９ ５ ５＞７ ０ｍ ｓは、総死亡率の増加と関連していなかった（表１）。 六つの患者では、HV間隔≥100ミリ秒は、ベースラインで観察され、六つの追加の患者では、infra-His-ストレス薬の投与は、HV間隔≥100ミリ秒を誘導した。 このサブセットの患者では死亡率の差は観察されなかった。

二変量Cox回帰分析により、総死亡率に関与する変数は、心房細動、eGFR<40mL/min/1.73m2、NYHA Β II、構造性心疾患、駆出率<35%、年齢であることが確認された（表2）。

前述の単変量関連を多変量Coxモデルで試験した。 このモデルは、年齢、NYHA Β II、心房細動、およびeGFR<40mL/分/1.73m2が総死亡率の独立した予測因子であることを示した。 それにもかかわらず、ＬＶＥＦ＜２ １ ７ ３＞３ ５％はわずかに有意であった（表３）。

心臓死亡率

私たちのシリーズでは、19（7％）の患者が心臓の原因で死亡し、そのうち6人がSCD、11人が心不全の進行、2人が致命的な心筋梗塞で死亡しました。 記述分析は、心臓死亡率に関連する変数が以下であったことを示した：NYHA Β II（生存者の21％と比較した場合、心臓死亡の58％、P<0.001）、構造心臓病（それぞれ79対45％、P=0.004）、LVEF<35％（それぞれ33対10％、P=0.01）、およびegfr<40mL/分/1.73 2(42) １ ５％；Ｐ＝０． 高血圧は限界統計的有意性のみを示した。 ＜2228＞＜2735＞二変量Cox回帰分析では、心臓死亡リスクの増加を示した変数は、表2に示すように、NYHA≦II（P≦0.001）、LVEF＜2173＞35％（P=0.007）、構造性心疾患（P=0.01）、eGFR＜2173＞40mL/分/1.73m2（P=0.01）であった。 多変量Cox回帰分析は、進行したNYHAクラスおよび抑制されたeGFRのみが心臓死亡のリスクを増加させることを示した（表3）。

不整脈による死亡

6人の患者(2.3%)がSCDで死亡した。 そのうちの二つだけでは、心室細動は、救急医療ユニットによって検出された最初のリズムでした。 残りはおそらく不整脈の起源によるものであったが、unwitnessed。 この種の死亡率の独立した予測因子は見出されなかった。

ディスカッション

私たちの研究の主な発見は、主に私たちのBFB人口の心臓および突然死の死亡率が低いため、以前の研究と比較して予想よりも低い総死亡率（20.1％、4.5年のフォローアップの中央値）である。 Dhingra et al. 17はBFBの517人の患者を分析し、38%の総死亡率はSCDがこの死亡率に主に責任がある7年のフォローアップの期間後に定められました。 さらに、Ｍｃａｎｕｌｔｉｔｙ ｅ ｔ ａ ｌ． 7は、BFB患者の総死亡率が29％であり、そのうちの42％がSCDによるものであることを確立した。 これらの不一致は、これらの以前の研究では、構造的心疾患を有する患者の割合が高く、LVEFが低いことに関連している可能性がある。 さらに、ACE阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、β遮断薬、スタチンなどの薬物は、実績のある生存上の利点があり、これらの研究が現在よりも公開されたときにはあまり頻繁に投与されなかった。 最後に、私たちの集団でペースメーカー移植を受けているBFB患者の割合が高いかどうかは、死亡率を低下させた可能性があるかどうかは明らかではない。

より最近の研究では、Tabrizi et al. 11は、BFB患者100人を分析し、33％の死亡率を報告し、その半分はSCDによるものであった。 この研究では、患者の57％が構造的心疾患を有し、平均LVEFは46％であり、そのうちの23％でLVEFは<35％であった。 対照的に、我々の研究では、患者のわずか47％が構造的心疾患を有し、中央値LVEFは63％であり、重度の左心室機能不全を有する患者のわずか12％であった（LVEF<35％）。 さらに、Tabrizi et al.の研究では、ACE阻害剤（27％）で治療された患者の割合は、β遮断薬の摂取率が同様で、我々の研究（41％）よりもはるかに低かった。

重要なことに、私たちの患者集団のアウトカムはB4-Study（徐脈性不整脈束枝ブロック研究）と一致しています。 18慢性BFB（主にLBBB）を有する400人以上の患者を対象としたこの研究では、5.7％の同様の総死亡率が18ヶ月のフォローアップ期間（本シリーズでは2年間の総死亡率6％）に記載されている。 平均LVEFが56±12％および構造性心疾患の50％を含むB4研究集団の臨床的特徴は、我々の研究（LVEFの中央値が63％、構造性心疾患が47％の患者に存在する）と同様であった。 私たちの研究は、BFB患者、特に失神または失神前の症候性の患者の現在の特徴および臨床転帰を正確に表していると考えています。

両血管ブロック患者の死亡予測因子

本研究では、高度なNYHA機能クラスはあらゆる種類の死亡率と関連しています。 伝導遅延障害が存在する場合、心不全患者の死亡率が高いことを支持するかなりの証拠がある。 NYHA Β II患者の半数以上を含むMADIT II試験では、狭いQRS患者と比較して、脳室内伝導遅延患者では、より高い総死亡率および心臓死亡率が観察された。 19追加の研究では、心室内伝導遅延および/またはQRS拡大を有する心不全患者の死亡率が増加することが強調されている。 20,21

我々の研究では、心房細動の記録は、より高い総死亡率と関連していた。 これらの結果は、心房細動を有する患者におけるより高い死亡率の以前の証拠に従うものであり、脳卒中事象の数がより多いことに限定されない。 22驚くべきことに、私たちのシリーズでは、心房細動は総死亡率を増加させますが、心臓死亡率は増加しません。 この違和感が私たちの人口における心房細動患者の数が少ないことを説明しているかどうかは明らかではない。

LVEF<35%は、SCDまたは心不全の進行に関連する死亡率が高いことに明らかに関連していることが一般的に認められています。 20我々の研究では、5年間のフォローアップ後の低LVEF患者の生存率は、LVEF>35％の患者で84％と比較して50％であり、心臓死亡率はそれぞれ33および10％であり、P=0.01であった。 しかし、総死亡率に対する多変量Cox回帰分析では、LVEF<35%は統計的に有意ではなかった（HR2.4、95%CI0.99–5.8）。 この結果は，ｌｖｅｆが低下した患者の割合が低いことによって説明できる。

私たちの人口の心臓死亡の半分以上が心不全によるものでした。 このグループ（10人の患者）では、LVEFは他の心臓原因で死亡した患者のLVEFに劣っていなかった（それぞれ41対44％）。 注目すべきは，これらの患者のうち七人はフォローアップで房室ブロックを進行させていたことである。 末期心不全への進化は、BFB患者の以前の証拠によって支持されているように、このサブグループにおける永久的な右心室頂点刺激によって促進され 21 , 23 , 24

以前の研究によると、25、26腎不全は、BFB患者の総死亡率および心臓死亡率を増加させる（39対総死亡率の11％; P<0.001、および42対心臓死亡率の15％;p=0.02、それぞれ正常な腎機能患者と比較して）。

EPSにおける持続単形VTの誘導は、BBFおよび失神患者における以前の研究よりも低く、27,28おそらく我々の研究に含まれている比較的健康な人口のため フォローアップ中の臨床的不整脈事象は、症候性または無症候性の患者のいずれかの誘導性によって予測されない可能性がある。 実際、以前の証拠によれば、VT誘導能と不整脈死亡率との間の関係を実証することはできなかった。 30MADIT II試験では、EPSを受けた593人の患者のうち、誘導性患者と非誘導性患者の間に適切な治療法の統計的差異は見出されなかった。 31重要なことに、我々の集団におけるVT誘導性の欠如は、単一の患者を除いて、フォローアップ中に心室性不整脈のドキュメントなしで、優れた結果と関連

この研究により、腎機能、心房細動、およびNYHAクラスの厳密な制御が、BFB患者の総死亡率の予防に影響を与える可能性があることが示唆されている。 BFB患者では、EPSは、高度なAVブロックへの進行の評価のために示され得るが、特に比較的健康な患者の設定では、死亡率の予測のために示されない。

研究の制限

この分析では、BFBを持たない患者の年齢と性別を比較したグループは使用されませんでした。 それにもかかわらず、我々の研究における死亡率は、以前に記載されたよりも低く、本質的に非心臓死に関連している。 私たちは、比較グループの使用は、私たちの結果を変更していないと考えています。 私たちのシリーズの比較的短期的なフォローアップはまた、観察された低い死亡率を説明するかもしれません。 しかし、フォローアップ期間がさらに短い以前のシリーズは、本研究よりも高い死亡率を示しています。 より多くの患者が私たちのシリーズの死亡率の結果に影響を与えたかどうかは不明です。 非特異的なEGC伝導遅延を有する少数の患者（唯一の四つの患者）は、我々は患者のこのサブセットの長期的な転帰を確立することはできませんでした。 低駆出率および構造性心疾患を有する両血管ブロック患者は，本研究では十分に表現されず，得られた結果を変化させた可能性がある。

手術リスク評価のために24人の無症候性患者を含め、このサブグループは無症候性ではあるが、より広範な伝導障害を有していた。 しかし、我々は、この選択バイアスが研究の最終結果に影響を与えていないと考えている。

結論

この研究では、総死亡率、特に心臓死亡率は以前に報告されたものよりも低くなっています。 ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、β遮断薬、スタチンなどの異なる薬物戦略と、比較的健康な集団を含むという事実は、慢性BFB患者の自然史を変 進行したNYHAクラスおよび腎不全の存在は、慢性BFB患者の総死亡率および心臓死亡率の独立した予測因子である。

利益相反:宣言されていません。