要約
肺胞出血は破局的な抗リン脂質症候群の最も稀な肺合併症であり、高い死亡リスクと関連している。 この生命を脅かす合併症は、肺胞の血管への自己免疫損傷に起因する。 これら二つの病理の関連に対処する限られた文献を考えると、我々はこの合併症を持つ三つのケースのシリーズを報告し、文献で報告された6例と私たちの
1. はじめに
抗リン脂質症候群（APS）は、リン脂質に対する抗体が静脈または動脈の血栓症を引き起こすことを特徴とする凝固亢進状態につながる障害である。 これらの抗体は、梅毒陽性の血清学的患者において1906年に最初に記載された。
壊滅的な抗リン脂質症候群（CAPS）は、女性の有病率が高い患者の約1％に発生するAPSのまれな合併症です。 ＡＰＳは、多臓器不全を生じる微小血管血栓症を特徴とし、腎臓が最も一般的に罹患した器官であり、続いて肺および中枢神経系（ＣＮＳ）が続く。 肺の介入の患者では、6-10%だけにmicroangiopathic溶血性貧血および血小板減少症と一般に関連付けられる肺胞の出血があります。
特定の臨床状態は、感染症、悪性腫瘍、手術、および治療下の抗凝固を含むCAPSの発症の素因となる可能性があります。 診断基準のいくつかのセットは、高い死亡リスクを持つこのまれな病理を層別化するために提案されています。 患者では、Ａｓｈｅｒｓｏｎらによって記載された診断基準を使用した。 およびＣｅｒｖｅｒａ ｅ ｔ ａ ｌ． その高い正と負の予測値のために。 Cervera et al. 重大な状態の患者の閉塞性マイクロトロンビを確認するために生検を使用することの難しさを認め、表1に記載されているように代わりに使用される臨床的および実験室的基準を示唆する。 臓器における血栓性微小血管症（ＴＭＡ）を評価し，確認するために，Ｃｅｒｖｅｒａらによって使用された診断ワークアップを用いた。 （表2）。
(1) 三つ以上の臓器、システム、および/または組織の関与の証拠
(2) 同時にまたは一週間未満で症状の発症
(3) 少なくとも一つの臓器または組織における小血管閉塞の病理組織学による確認
(4) 抗リン脂質抗体（抗凝固剤および/または抗カルジオリピン抗体）の存在の実験室確認c
明確な帽子:
(＜954＞＜5104＞＜7025＞
(i）関与する二つの臓器、システム、および/または組織のみを除いて、すべての四つの基準
(ii)CAPSの前に反リン脂質の抗体のために決してテストされない患者の早い死のために実験室の確認の不在を除いてすべての四つの規準、
(iii）基準（1）、（2）、および(4)
(iv)基準(1),(3),(4)およびプレゼンテーション後一週間から一ヶ月の間の第三のイベントの開発,にもかかわらず 抗凝固
(1) TMAの疑いを確立するために
(i）血小板減少症（<150×109/lまたは>減少の25％)
(ii）微小血管症溶血の徴候
(iii）貧血（平均小体容積の±増加)
(iv）網状赤血球数の上昇
(v）乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）はハプトグロビンの減少とともに増加した
(vi)直接クームのテスト陰性
(vii）血塗抹標本片岩細胞を検索します。
(2) 見るために 臓器の関与のために
(i）神経学的：混乱、頭痛、発作、脳症、および局所的欠損
(ii）腎臓：ARF、動脈性高血圧、タンパク尿、および血尿
(iii）心臓：心不全、低血圧、および虚血性心疾患
(iv）肺：ARDSおよび呼吸不全
(v)胃腸:腹部の苦痛、腸のアンギナ、下痢および嘔吐
(vi）血液学的（血小板減少症）: 鼻出血、喀血、月経過多、網膜出血、消化管出血、点状出血
(3) 臓器の関与を確認するには
(i)腎臓機能を含む血の分析、細胞血計算、LDH、レバーおよび膵臓の酵素、creatinのキナーゼおよびトロポニンI
(ii)腎臓のバイオプシー:糸球体のmicrothrombosisを確認するため
(iii）CT/MRI脳：神経学的関与を決定するために
(iv)心電図/心エコー図:心臓損傷を文書化するか、または監視するため
(v）胸部x線写真/CT: 肺の関与を文書化するには
(vi)超音波検査/CT:肝臓/膵臓/腸の介入を文書化するため
(vii)Fundoscopic検査:網膜の容器介入を文書化するため
(4) 病因を調査するには
(Ｉ）ＡＤＡＭＴＳ１ ３活性：＜９ ８ ３ ０＞５〜１ ０％（ＴＴＰ）)
(ii）胃腸炎（血まみれの下痢）の場合：志賀毒素/STEC：陽性（HUS)
(13>10%: secondary or associated TMA
(iv) Fundoscopic examination (malignant hypertension)
(v) Immunologic profile: ANA, ANCA, and aPL (autoimmune diseases)
(vi) Pregnancy test (pregnancy-related)
(vii) CT thoracoabdominal or PET: cancer-associated
(viii) Clinical history looking for drugs/heparin and anti-PF4 antibodies (HIT)
(ix) Complement studies: FH, FB, FI, anti-FH antibodies, and genetic study (aHUS)
この疾患の血栓性事象は、多種多様な症状を産生する任意の血管において起こり得る。 症状の最も一般的なタイプは、末梢血栓症（症例の38.9％における深部静脈血栓症）および神経学（症例の片頭痛20.2％）と関連している。
CAPSは肺症状とも関連しており、最も一般的なものは急性呼吸窮迫症候群、慢性血栓性肺疾患、および続発性肺高血圧症である。 これらの症状は、血管表面の破壊によるものである。 肺胞出血はＣＡＰＳの最も稀な合併症であり，肺胞毛細血管の破壊によって引き起こされ，肺胞腔内の出血をもたらす。 肺胞出血の死亡率は、CAPSがない場合の35％から、治療中の患者であってもCAPSに関連して約50％に増加する。 肺胞出血の臨床的提示は、無症候性の患者から重度の呼吸不全まで様々であり得る。 最も頻繁な症状は、呼吸困難（64％）、低酸素血症（55％）、および咳（41％）である。 これらの症状の非特異的性質は、気管吸引または気管支鏡検査中に証拠される血まみれの分泌（57％）、喀血、または血まみれの分泌物を含む低気道における血液の存在、他の臓器における出血の証拠および溶血の証拠を伴わない1.5–2g/dL未満のヘモグロビンレベル、および胸部X線におけるびまん性浸潤パターンを含む診断における三つの重要な成分を考慮することを促している。
2. ケース1
17年前にAPSと診断された37歳の女性患者が失神のため救急部に運ばれました。 過去の既往歴は溶血性貧血による多発輸血陽性であり，中等度の持続性頭痛を伴う視力低下であった。
実験室試験では、抗カルジオリピン抗体（ACA）IgGが120GPL-U/ml（陽性：>10GPL-U/ml）およびIgMが6MPL-U/ml（陰性：<7MPL-U/ml）であった。 重度の微小球性貧血（HB：3.6g/dl）および血小板減少症は、二つの球状濃縮物および血小板の五単位の輸血を必要とする。 末梢血塗抹標本では住血吸虫細胞を認めた。＜954＞＜7025＞免疫学的検査は、抗核抗体陽性、抗RO抗体17IU/ml（15-25IU/ml）、C3 0.92g/L（陽性、>0.90g/L）、c4 0.21g/L（陰性、<0.10g/L）、抗サイログロブリン抗体19.5IU/ml（陽性、<0.10g/l）、抗チログロブリン抗体19.5IU/ml（陰性、<0.10g/l）、抗チログロブリン抗体19.5IU/ml（陰性、<0.10g/l）、抗チログロブリン抗体19.5IU/ml（陰性、<0.10g/l）、抗チログロブリン抗体19.5IU/ml（陰性、<0.10g/l）陰性：<100Iu/ml）、およびすべての血液型について不適合。
患者はMICUに入院し、中用量のコルチコステロイド、低分子量ヘパリンによる予防的抗凝固、および追加の球状濃縮物輸血に置かれた。 貧血は治療で矯正されたが、重度の呼吸困難、頻呼吸、低酸素症、SO2 76％のために患者の状態が悪化した。 胸部X線および胸部CTスキャンでは、両側のびまん性肺胞浸潤が認められた（図1）。
（a）)
(b)
(b))
(a)(b)
(b))
気管支鏡検査では肉眼的出血を伴うヘモジデリンを負荷したマクロファージと重度の血小板減少症が認められた。 肺胞出血の存在にもかかわらず，喀血は観察されなかった。 重篤な血小板疾患にもかかわらず，低重量ヘパリンは非分画ヘパリンに切り替えられた。
重度の腎不全のため透析補充を開始した。
呼吸不全から7日以内に、患者は持続性頭痛を訴えた。 さらに調べたところ，脳静脈洞血栓症の発生が明らかになった。
患者は明確な上限の基準を満たした。 これらの理由から、患者はenoxaparin60mg12時間ごとSubQ、prednisone60mg12時間ごとPO、およびmycophenolate2gに毎日置かれました。
患者は改善し、退院後12週間の外来診療でのフォローアップ予定で3の目標INRにミコフェノール酸とワルファリンで退院しました; 抗りん脂質抗体検査を繰り返し，ＡＰＳの診断を確認した。 注目すべきは、免疫蛍光を伴う腎生検も行われ、腎不全の可能性のある原因としてループス腎炎を除外したことである。
3. ケース2
関節リウマチの既往歴を持つ42歳の女性は、入院の三ヶ月前に診断され、遵守不良のメトトレキサートで管理され、焦点神経学的欠損および好中球増加を伴う発熱（100.4°F）のない精神運動興奮のために入院した。
腰椎穿刺では、脳脊髄液（CSF）（グルコースCSF24.8mg/dl、グルコース血清：78mg/dl）、FilmArray（multiplex PCR system）の23の一般的な細菌、グラムおよび中国のインク陰性を示した。
患者は結核の風土病地帯に住んでいた。 抗生物質療法，抗結核薬，抗真菌薬は陰性にもかかわらず開始された。
患者は治療開始3日後に意識の急激な改善を示した。 しかし、彼女は二日後に変更された精神状態の新しいエピソードを提示し、それはトランスアミナーゼの上昇と基準値の100倍に関連していた。 肝酵素は抗結核薬の中止にもかかわらず上昇したままであった。 脳のＣＴでは脳梁と両側頭頂葉に虚血性領域を認めた。
ある日、私たちの患者は代謝性アシドーシス、急性呼吸不全、汎血球減少症を伴う重度の血行力学的代償不全を提示しました。 患者は機械的換気および昇圧剤を提供するためにMICUに移された。
同時にヘモグロビンの進行性低下が確認されたため、気管支洗浄（肺胞ではない）が行われ、血まみれの分泌物が得られた。 胸部Ｘ線ではびまん性両側浸潤を認めた。 患者の重大な状態は、胸部CTスキャンを受けるために彼を無効にしました。 抗カルジオリピン抗体IgM0.3MPL-U/ml（陰性：<7MPL-U/ml）、IgG100MPL-U/ml（陽性：>17GPL-U/ml）、抗DNA29IU/ml（陽性：>17GPL-U/ml）を示す免疫肺胞出血の疑いのために自己免疫マー: ＜５ ４ ８ ９＞２ ０ＩＵ／ｍｌ）、および陽性の抗核抗体および狼瘡抗凝固薬の両方を含む。 末梢血塗抹標本で住血球を同定した。 ループス腎炎の証拠はなかった。
患者は肺胞出血に関連する明確なキャップの基準を満たした。 メチルプレドニゾロン1g毎日IVおよびエノキサパリン60mg毎日SubQの静脈内パルスは、虚血性脳卒中の出血性転換の危険性のためにisocoagulation状態を維持す 患者の重大な状態は、気管支鏡検査または肺生検を受けてから彼女を防ぐことができました。
初期の臨床的改善にもかかわらず、患者は呼吸機能の新たな悪化、腎不全、および脳症のために後の日に死亡した。
4. ケース3
40歳の男性患者は、高血圧の既往歴があり、7年前に腎動脈血栓症、虚血性脳血管疾患、慢性腎疾患による左腎摘出術を臨床治療中であり、突然の喀血、疲労、呼吸困難を訴えて救急部に提示された。
救急部では、身体検査で精神状態が変化し、神経学的欠損、両側肺底の亀裂、チアノーゼ、酸素補給なしの60％の酸素飽和度が示されました。
また、代謝性アシドーシス（pH：7.31、pco2：25.7mmHg、po2：31mmHg、HCO3：12.7mmol/L、EB：36.4）、重度の正常色素性正常球性貧血（ヘモグロビン：7.72gr/dl、ヘマトクリット：22.02％）、血小板減少症（5000血小板）が観察され、出血の証拠はなかった。 末梢血塗抹標本で住血球を同定した。
胸部X線およびCTスキャンを行い、びまん性両側肺胞浸潤を示し、周囲および基底優勢であり、頂端または周辺部の重要な関与はない（図2）および両側肺胞浸潤をグランドガラスパターンで示した（図3）。 脳Ｃ Ｔでは脳実質に虚血性領域の徴候を認めた。
(a))
(b))
(a)
(b))
びまん性肺胞出血と診断し，病因を同定するために免疫学的マーカーのさらなる調査を命じた。 抗カルジオリピン抗体IgM0.9MPL-U/ml（陰性：<7MPL-U/ml）、IgG155GPL-U/ml（陽性: ＜５ ４ ８ ９＞１ ７ＧＰＬ−Ｕ／ｍｌ）、ＡＮＣＡ−Ｃ、およびＡＮＣＡ−Ｐは陰性であり、抗核抗体は陽性であった。 ループス腎炎の証拠はなかった。
患者は血行力学的不安定性および換気サポートの必要性のためにMICUに移された。 患者の重大な状態のために肺生検または気管支肺胞洗浄を行うことはできなかった。
患者は可能性のある上限の基準を満たしていた。 エノキサパリン60mg12時間ごとSubQおよびメチルプレドニゾロン1g毎日IVのパルスを投与した。 血漿交換は臨床的改善の兆候なしに行われた; そのため，患者は免疫グロブリンＩＶに切り替えられ，顕著な改善を示した。 臨界期を克服した後，患者は慢性低分子量ヘパリン抗凝固療法を続けた。 患者は、プレドニゾン30mgの毎日とワルファリン3のターゲットINRに排出されました。 退院後十二週間，抗りん脂質抗体検査を繰り返し，ＡＰＳの診断を確認した。
5. ディスカッション
我々は、非特異的な臨床提示とキャップを有する患者におけるびまん性肺胞出血の三つの診断を提示します。 全例において，臨床像は突然で予期せぬものであり，一週間以内に急速に悪化した。 三人の患者のうち、二人は完全に回復し、一人は死亡した。 肺胞出血とCAPSの関連に対処する限られた文献を考えると、我々は文献で報告された症例と私たちの病院で治療されたこれらの3例を比較した（表3と4）。
私たちの患者の初期呼吸症状は、咳、呼吸窮迫、酸素飽和度が85％未満で、酸素サポートと喀血はありませんでした。 これらの所見は文献で報告された症例と一致している。 肺胞出血患者の三分の一に記載されている喀血を示した。
脳症はCAPS症例の40.2%の合併症である。 第二の患者は発熱と精神状態の変化により髄膜炎と診断されたが，患者の臨床提示はｃｓｆフィルムアレイレポート陰性のために感染状態ではなくＣＡＰＳ自体からの合併症であった可能性がある。 文献で同様の初期プレゼンテーションを持つケースを見つけることができませんでした。
x線および断層の両方の所見は、文献、粉砕ガラス混濁のびまん性領域または胸部X線および断層撮影における浸潤パッチで見つかったものと一致していた。 報告された症例の三つでは、所見は両側であった。
APSにおける肺胞出血は、抗リン脂質抗体が肺胞表面に結合することにより説明することができる。 このような抗体は、無症候性患者および非血栓性症状を有する患者の両方において見出すことができる。 血栓性症状は患者の半分に起こり、溶血性貧血は患者の三分の一に起こる。
血栓効果は、抗凝固系の阻害、第V因子およびVII因子のタンパク質C系の変化の分解および線溶の阻害によって説明することができる。 ほとんどの抗体は、細胞表面、内皮、および血小板上に発現されるリン脂質結合タンパク質に結合し、それらの病因を半分説明する。 内皮表面の活性化は、血管壁を凝固促進表面に変換する。
ループス抗凝固薬は、最も一般的な所見である九人の患者のうち七人で陽性であった。 抗カルジオリピン抗体は九人の患者のうち五人に存在していた。 抗γ2glycoprotein（抗γ2gpi）抗体は、患者の唯一の四つで陽性であった。 プロトロンビンには変化は報告されなかった。
肺胞出血の最初の管理は、換気支援および抗凝固であり、その後にCAPSの治療が行われる。 抗凝固は凝塊の形成を禁じ、線溶を促進し、また反リン脂質の抗体がendothelial表面に結合することを防ぐことに対する効果をもたらすことができるので処置 ヘパリンの使用は出血の危険を高めない線量で推薦されます;但し、この危険を避ける線量を支える不十分な証拠があります。 抗凝固後、CAPSに関与するメディエーターに作用するためには、高用量のコルチコステロイドの使用が必要である。 シクロホスファミドの使用は、自己免疫疾患を有する患者のために予約されている。 血漿交換は、壊滅的なAPCの病態生理に関与する他のメディエーターと同様に、遊離抗体を除去することによって有益な効果を有することができる。
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利益相反
著者らは、利益相反がないことを宣言しています。