Doris Taylorは、人々が彼女のDr Frankensteinを呼び出すときに侮辱としてそれを取ることはありません。 「それは実際に私が得たより大きな賛辞の1つでした」と彼女は言います—彼女の研究が可能性の境界を押し進めていることを肯定しています。 ヒューストンのテキサス心臓研究所で再生医療研究のディレクターとしての彼女の仕事の性質を考えると、テイラーは比較が適切であることを認めな 彼女は定期的に新たに死んだ人から心臓や肺などの臓器を収穫し、細胞から始めて再設計し、生きている人に打ち勝つか、再び呼吸するかもしれないこ
テイラーは、受信者の免疫系による拒絶反応のリスクなしに移植を可能にするために、新しい臓器全体を設計しようとしている研究者の先駆者です。 戦略は原理的には十分に簡単です。 最初に死んだ器官からすべての細胞を取り除きます—それは人間からである必要はありません—そして残されたタンパク質足場を取り、必要としてい ボイル！ 世界中の移植可能な臓器の壊滅的な不足は解決されています。
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Brendan Maherと武部孝則は、移植のための心臓と肝臓を作成するために使用されている技術について議論します。
しかし、実際には、プロセスには多大な課題があります。 研究者は気管およびぼうこうのような空、比較的簡単な器官を育て、移植することとの成功を過しました（見て下さいgo.nature.com/zvuxedしかし、腎臓や肺などの固体器官を成長させることは、数十の細胞型を正確に正しい位置に入れ、同時にそれらを生き続けるために血管の完全なネッ 新しい臓器は無菌でなければならず、患者が若い場合には成長することができ、少なくとも名目上は自分自身を修復することができなければな 最も重要なのは、彼らは仕事をしなければならない—理想的には、一生の間。 心臓は腎臓と肝臓に次いで3番目に必要な器官であり、米国だけで約3,500の待機リストがありますが、移植と生物工学には余分な課題があります。 心臓は、バックアップなしで一日あたりの血液のいくつかの7,000リットルをポンプするために常に打つ必要があります。 それは、心筋細胞と呼ばれる特殊な筋肉細胞のいくつかの異なるタイプから構築されたチャンバーとバルブを持っています。 また、ドナーの心臓はまれであり、病気や蘇生の努力によって損傷を受けることが多いため、生物工学的な器官の安定した供給は歓迎されます。
Taylorは、ラットハート1を構築するための最初の成功した実験のいくつかを導いたが、組織工学におけるこの究極の課題について楽観的である。 “私はそれが非常に実行可能だと思う”と彼女はすぐに追加し、言う、”私はそれが簡単だとは思わない。”一部の同僚はあまり楽観的ではありません。 ストックホルムのカロリンスカ研究所の胸部外科医で科学者であるPaolo Macchiariniは、生物工学的気管をいくつかの患者に移植したが、組織工学はウインドパイプ、動脈、oesophagiなどの管状構造を置き換えるためのルーチンになる可能性があるが、彼は”これがより複雑な器官で起こると確信していない”と述べている。
しかし、努力は失敗しても価値があるかもしれない、とペンシルベニア州のピッツバーグ大学の研究者で外科医であるAlejandro Soto-Gutiérrez氏は言う。 “移植のための臓器を作るという夢のほかに、これらのシステムから学ぶことができることがたくさんあります”と彼は言います。
ニック-スペンサー/ネイチャー
足場
10年以上にわたり、生物学者は胚性幹細胞を皿の中で鼓動する心筋細胞に変えることができました。 外部からの少し電気ペースメーカーによって、これらの設計された中心の細胞はステップに落ち、何時間も同期打つことを維持する。
しかし、ペトリ皿の塊を痙攣させることから働く心臓へと移行するには、細胞を三次元に整理するための足場が必要である。 今年初めに人工気管で実証されたように、研究者は最終的に三次元印刷でそのような構造を作成することができるかもしれません2（Naturehttp://doi.org/m2q;2013参照）。 しかし、近い将来、人間の心臓の複雑な構造は、最も洗練された機械でさえも手の届かないところにあります。 これは、心臓に酸素と栄養素を供給し、その組織の深部から老廃物を除去しなければならない毛細血管の複雑なネットワークに特に当てはまります。 ノースカロライナ州ウィンストン-セーラムにあるウェイクフォレスト大学の泌尿器科医アンソニー-アタラは、バイオエンジニアリングされたぼうこうを患者3に移植し、腎臓の構築に取り組んでいると述べている（Naturehttp://doi.org/dw856h;2006参照）。
心臓構築者のための主要な技術は、一般的に生物学がすでに作成したものを再利用することを含む。 ボストンのマサチューセッツ総合病院では、外科医で再生医学の研究者であるハラルド-オットが、2000年代半ばにテイラーの下で訓練している間に開発した方法を実証している。
ガラスとプラスチックで作られたドラム状の部屋にプラスチック製のチューブで吊り下げられたのは、新鮮な人間の心である。 近くには、心臓の大動脈に走っているチューブを通して静かに洗剤を押しているポンプがあります。 流れは大動脈弁を閉じさせ、その所有者が数日前に死亡するまで筋肉を供給した血管のネットワークを介して洗剤を送る。 約一週間にわたって、Ottは説明します、洗剤のこの流れは中心からの脂質、DNA、溶ける蛋白質、砂糖およびほとんどすべての他の細胞材料を除去し、コラーゲン、ラミニンおよび他の構造蛋白質の薄い網だけを残す:かつて器官を一緒に握った”細胞外マトリックス”。
足場の心臓は人間である必要はありません。 豚は有望です: 彼らは細胞外マトリックスのすべての重要な成分を負担しますが、人間の病気を運ぶことはまずありません。 そして、彼らの心は病気や蘇生の努力によって弱まることはめったにありません。 ピッツバーグ大学の再生医学研究者であるStephen Badylak氏は、「豚の組織は人間よりもはるかに安全であり、無制限の供給があります」と述べています。
難しい部分は、オット氏は、洗剤が適切な量の材料を溶解することを確認することです。 あまりにも少し離れてストリップし、マトリックスは、受信者の免疫系による拒絶につながることができ、細胞表面分子のいくつかを保持するかも あまりにも多くを取り除くと、新しく導入された細胞にどこに付着するのか、どのように行動するのかを伝える重要なタンパク質や成長因子を失 “あなたは穏やかなエージェントと短い時間枠を使用することができれば、あなたは改造の応答の多くを得る、”ACell、再生医療のための細胞外マトリックス製品を生産するメリーランド州コロンビアの会社で脱細胞化を研究トーマス-ギルバートは述べています。
試行錯誤を経て、洗剤の濃度、タイミング、圧力をスケールアップし、研究者は何百もの心臓や他の器官の脱細胞プロセスを洗練しました。 それはおそらく臓器を生み出す企業の最も発達した段階ですが、それは最初のステップに過ぎません。 次に、足場をヒト細胞で再移入する必要がある。
細胞
“再細胞化”は、もう一つの課題を紹介している、とイリノイ州シカゴのノースウェスタン大学ファインバーグ医学部の外科医Jason Wertheimは述べています。 “一つ、私たちはどのような細胞を使用していますか？ 二つは、どのように多くの細胞を使用していますか？ そして三つは成熟細胞胚性幹細胞iPS細胞であるべきでしょうか？ 最適なセルソースとは何ですか？”
成熟した細胞を使用することは控えめに言っても難しい、とTaylor氏は言います。 「成人の心臓細胞を増殖させることはできません」と彼女は言います。 “あなたができれば、私たちはこの会話をまったく持っていないでしょう”—傷ついた心は自分自身を修復することができ、移植の必要はないからです。
現場のほとんどの研究者は、血管を並べるための内皮前駆細胞や、室の壁を播種するための筋肉前駆細胞など、二つ以上の細胞タイプの混合物を使 Ottは、これらを必要としている患者から採取し、免疫学的に一致した組織を作るために使用できるため、成長因子を用いて胚性幹細胞様の状態に再プ
原則として、iPS細胞アプローチは、血管細胞やいくつかの種類の心筋細胞を含む完全な一連の細胞型を新しい心臓に提供することができます。 しかし、実際には、それはそれ自身の問題に遭遇します。 一つは、人間の心の大きさです。 数字は真剣に過小評価されている、とOtt氏は述べています。 “それは百万の細胞を作るために一つのことです;別のものは100万または50億の細胞を作るために。「研究者は、iPS細胞を使用して成体の心臓足場の胚発生を再現すると、適切な細胞型が成長するかどうかを知りません。
OTT LAB/マサチューセッツ総合病院
前駆細胞の注入による脱細胞化された人間の心臓の再構築を待っています。
それらが足場を植民地化すると同時に、未熟な細胞のいくつかは根を取り、育ち始めます。 しかし、それらを機能的にするよう促し、心筋細胞を鼓動させるには、単に酸素化された培地と成長因子以上のものが必要です。 「細胞は環境を感知します」と、ミネアポリスのミネソタ大学で移植のために肺を構築しようとしているAngela Panoskaltsis-Mortari氏は言います。 「彼らは要因を感知するだけではありません。 彼らは剛性と機械的ストレスを感じ、”それは順番に細胞を適切な発達経路に押し下げます。
だから、研究者は心臓を鼓動の感覚を模倣するバイオリアクターに入れなければならない。 Ottのバイオリアクターは、ペースメーカーに似た電気信号の組み合わせを使用して、足場に播種された心筋細胞を鼓動させ、ポンプによって誘導される物理的な拍動と合わせて同期させるのに役立ちます（”カスタマイズされた臓器”を参照）。 しかし、研究者は、心拍数や血圧の変化、または薬物の存在など、人体に存在する状態を猿にしようとする際に絶え間ない戦いに直面しています。 「体は物事に反応し、すぐに条件を変えるので、バイオリアクターでそれを模倣することはおそらく不可能です」とBadylak氏は言います。
TaylorとOttが最初にバイオリアクターを開発していたとき、脱細胞化され、再繁殖されたラットの心臓のために、彼らは一緒に行ったときに学ばなければな “研究室にはたくさんのガムテープがありました”とOtt氏は言います。 しかし、最終的には、バイオリアクターで八から十日後に心臓が自分で打つことができ、正常な成体ラットheart1のポンプ能力の約2％を生産しました。 テイラーは、彼女はまだデータを公開していないが、彼女は以来、通常の容量の限り25％でポンプにラットや大型哺乳類から心臓を持っていると言います。 彼女とオットは、彼らが正しい道を歩んでいると確信しています。
the beat
最後の挑戦は最も難しいことの一つです：新しく成長した、設計された心臓を生きている動物に置き、それを長い間鼓動させ続けること。
血管系の完全性が第一の障壁である。 マトリックスの任意の裸のビットは、臓器や動物に致命的である可能性が凝血塊のための繁殖地として機能します。 「すべての血管を覆うかなり無傷の内皮が必要になるか、凝固または漏出が起こるでしょう」とGilbert氏は言います。
Ottは、人工臓器がしばらく生き残ることができることを実証しました。 彼のグループは、それが動物のためのガス交換をサポートすることができることを示し、ラットに単一の生物工学肺を移植しましたが、空域はかなり迅速に流体4で満たされました。 そして、今年初めにOttのグループが報告した人工ラット腎臓移植は、凝固せずに生存したが、おそらく腎臓が必要とする細胞型を十分に産生していなかったため、尿をろ過する能力は最小限にとどまった5(naturehttp://doi.org/m2r;2013参照)。 Ottのチームと他の人は、一般的に首、腹部、または動物自身の心臓と一緒に、ラットに再構築された心臓を移植しました。 しかし、研究者は臓器に血液を供給し、しばらくの間鼓動させることができますが、心臓のどれも血液ポンプ機能をサポートすることはできませんで 研究者は、心臓がラットよりも大きな動物に移植する前に、心臓が機能する能力がはるかに高いことを示す必要があります。
心を込めて、バディラックは、移植が行われた瞬間から、”かなりうまく機能できるものから始めなければならない”と言います。 「正常な心臓の排出率の1または2または5％だけをポンピングすることはできず、違いを生むことを期待することはできません」と彼は、ポンピング効率の一般的な尺度を参照して言います。 エラーの余地はほとんどありません。 “私たちはちょうど赤ちゃんのステップを取っている、”Panoskaltsis-Mortari氏は述べています。 “私たちは、人々が数十年前に心臓移植を受けていた場所です。”
Ottなどによって培われている脱細胞プロセスは、すでに改善された組織ベースの弁や心臓や他の器官の他の部分の開発を知らせています。 彼らは患者と一緒に成長し、自分自身を修復する可能性を秘めているので、生体工学弁は、例えば、機械的または死んだ組織弁よりも長く続くことがで そして、他の臓器を完全に交換する必要はないかもしれません。 「次の5〜7年以内に、患者に少なくとも動脈の一部、肺の葉、肝臓の葉が移植されていないのであれば、私は驚くでしょう」とBadylak氏は言います。
テイラーは、部分的なアプローチは、心臓の半分が重度に発達していない低形成性左心臓症候群のような重度の心臓欠陥を有する患者を助けることがで 残りの半分を復元すると、「本質的に必要なものの大部分を構築する必要があります」と彼女は言います。
そして、これらの努力は、心臓に送達される細胞療法の開発のための教訓を保持することができます。 研究者は、例えば、心臓細胞がどのように発達し、三次元で機能するかを学んでいます。 将来的には、合成または死体からの部分的な足場は、新しい細胞が心臓の損傷した領域を移入し、パッチのようにそれらを修復することを可能にす
幽霊のような浮遊器官の瓶は、フランケンシュタインの物語の陰惨なエコーのように見えるかもしれませんが、テイラーは彼女の仕事は愛の労働である “私は行くいくつかの日があります,”ああ、私の神,私はに得ている何?”一方で、それが取るすべては、あなたが私の母を助けることができると言って、あなたを呼び出す子供ですか？”そしてそれはそれをすべて価値があるようにする。”