蛍光イメージング

はじめに

低分子、抗体、ペプチド、核酸を含む分子抗がん治療薬は、非局在化、転移性、手術不可能な腫瘍、および従来の臨床画像モダリティでは検出できない腫瘍に対して、数少ない実行可能な治療選択肢の一つです。 外科的に手術可能な腫瘍を分子治療薬で治療することもまた、手術よりも侵襲性が低く、周囲の健康な組織への損傷をより少なくする可能性があ 理想的には、分子治療薬は、静脈内投与後に腫瘍部位に選択的に局在化する。 腫瘍組織に限局すると、治療薬は、癌性細胞を根絶するか、またはそれらを静止状態に戻すことになる。 実際には、治療分子は、それらが活性形態で作用部位に選択的に局在化するのを妨げる多くの生物学的障壁に直面する。 SiRNAを含む核酸治療薬は、内因性ヌクレアーゼによって不活性化することができ、多くの化学療法分子は標的外細胞集団に隔離される。 標的癌細胞と相互作用する小分子化学療法薬は、薬物流出トランスポーターによって排出される可能性がある。 内皮を含む物理的障壁は、血管系から腫瘍組織への治療用分子の輸送を制限することができる。 内皮を迂回して腫瘍微小環境に入る治療分子は、標的細胞と相互作用する前に全身循環に再び拡散する可能性がある。 原形質膜を含む細胞レベルでの障壁は、治療分子の細胞内蓄積を防止することができる。

分子型抗がん治療薬の多くのクラスが全身循環から作用部位に局在化する非効率性は、臨床翻訳に直面する重要な課題である。 ナノスケールの治療送達媒体（ＮＤＶ）との分子治療薬の共製剤化は、作用部位へのその選択的局在化を増強することができる。

Ndvは、脂質やポリマーなどの有機化合物、および/または金、酸化鉄、シリカなどの無機材料で構成される、典型的には10-100nmのサイズのナノ材料である。 単独では、Ｎｄｖは、典型的には、治療能力を有さない。 代わりに、それらは担体として作用し、分子治療薬を投与部位から作用部位に輸送する。 作用部位への局在化に続いて、NDVはその治療貨物を放出し、それがその分子標的と選択的に相互作用することを可能にする。 そのユニークなサイズスケールのために、Ndvは分子治療法とは根本的に異なる方法で生物学的システムと相互作用する。 その結果、Ndvは分子治療薬が直面する生物学的輸送障壁の多くを克服することができます。 ほとんどのNdvは、腎臓の糸球体濾過カットオフサイズよりも大きい。 同時に、十分に分散されたＮｄｖは、典型的には、脾臓濾過カットオフサイズよりも小さい。 結果として、Ｎｄｖは、血管区画に物理的に閉じ込められ、それらが長期間血液中を循環することを可能にする。

Ndvは健康な組織の内皮間接合部よりも大きいが、急速に拡大する腫瘍の血管床内の拡大した内皮細孔よりも小さいことが多い。 腫瘍微小環境への血管外漏出に続いて、ＮＤＶの比較的大きなサイズは、ＮＤＶを組織内に保持することを可能にする。 ＮＤＶの表面を中性の親水性分子で機能化することにより、標的外細胞内でのその会合を最小化することができる。 続いて標的化分子を結合することによって、ＮＤＶと標的細胞集団との相互作用を促進することができる。 Ndvは、エンドサイトーシスによって癌細胞内に内在化することができ、薬物流出トランスポーターをバイパスすることができ、エンドソームから脱出するように設計することができ、特定の細胞内コンパートメントに治療薬を送達することができる。 分子治療薬の送達に直面する多くの障壁を克服することに加えて、NDVsは、直接投与には適していない疎水性治療分子の溶解性を高めることもできる。

分子性抗がん治療薬をその作用部位に特異的に送達するための多くのNDV製剤の開発に成功している。 リポソームおよび高分子ナノ構造と共定式化されたいくつかの化学療法薬は、臨床実践にも翻訳されている。 これらの製剤は、遊離の治療用分子の投与と比較して有害な副作用のかなりの減少を示している。 しかし、多くのNdvの臨床的および前臨床的性能は失望している。 Ndvは、感受性組織における蓄積を回避することによって標的外毒性を制限することに成功しているが、多くの製剤は治療成績の改善をほとんど提 分子治療薬と同様に、Ndvは、それらが作用部位に効率的に局在化するのを妨げる生物学的障壁に直面している。 例えば、Ｎｄｖは、肝臓、脾臓、骨髄、およびリンパ節に存在する単核食細胞系（ＭＰＳ）のマクロファージによって静脈内投与後に血液から迅速に除去され得る。 MPSマクロファージは、異物や細胞破片を認識し、巻き込み、破壊するために特化されています。 腫瘍血管床内では、内皮細孔の透過性はしばしば不均一であり、腫瘍の一部の領域はＮｄｖに対して高度に透過性であるが、他の領域はそうではない。 その結果、Ｎｄｖはしばしば腫瘍微小環境を不均一に灌流する。 腫瘍微小環境への血管外漏出を行うＮＤＶは、腫瘍細胞を取り囲む緻密な膠原性細胞外マトリックス内で拡散するのを防止することができる。

そのナノスケールの寸法のために、Ndvは巨大な設計の自由度を持っています。 そのサイズ、形状、表面化学、および組成を含むNDVの構造の変化は、生物学的システム内のその人身売買に劇的な影響を与える可能性があります。 しかし、NDVの構造がその生物学的相互作用にどのように影響するかは明らかではなく、それが直面する生物学的障壁を克服するために設計の自由を その結果、ほとんどのNdvは、アドホックな設計原理と設計者の直感に基づいて定式化されます。 生物学的システム内のＮＤＶの輸送およびその治療放出プロファイルを含む送達プロセスを動的に追跡する能力は、設計プロセス中に重要なフィー 動的追跡は、設計者が標的部位へのＮＤＶの局在化を妨げる特定の生物学的障壁を特定することを可能にする。 例えば、腫瘍微小環境内の深部に拡散することが意図されるＮＤＶは、腫瘍血管周囲の血管周囲空間内に隔離され得る。 あるいは、標的細胞集団内に内在化することが意図されるＮＤＶは、代わりに、細胞膜にのみ付着してもよい。 別のＮＤＶ製剤は、標的細胞内に内在化することができるが、その治療貨物を効率的に放出することができない可能性がある。 これらのシナリオでは、関連する生物学的障壁を特定することは、設計者が障壁を克服するためにNDVを再定式化するために使用することができる貴重な情報を与える。 同時に、動的に治療送達プロセスを追跡することは、Ndvが生物学的システムと相互作用するメカニズムに基本的な洞察を提供し、NDVの設計とその結果 この情報は、新しいＮＤＶ製剤の設計をガイドするために使用することができる。

光イメージングを使用してNDVを追跡するには、光学コントラストを生成する必要があります。 しかし、リポソーム、高分子ナノ粒子、酸化鉄ナノ粒子、および金ナノ粒子を含むほとんどの従来のNdvは、内生的に光学コントラストを生成しません。 その代り、それらは分子fluorophoresのような外因性の光学ラベルと、修飾されなければなりません。 しかしながら、外因性標識を用いてＮＤＶを改変することには、いくつかの欠点がある。 標識がＮＤＶの表面に付着されている場合、それは標的外相互作用を促進し得る。 例えば、外因性標識は、ＭＰＳの組織常在マクロファージによるＮＤＶの認識を促進し、血液クリアランスの速度を高めることができる。 第二に、外因性標識は、NDVの物理化学的特性に悪影響を及ぼし、治療負荷および放出の効率および動態を変化させる可能性がある。 最後に、外因性標識は、生物学的システム内での人身売買中にＮＤＶから解離し、画像化プロセス中にアーチファクトを生成することができる。 これらの欠点を回避するために、ＮＤＶは、内因性の光学的コントラストを有するナノ材料プラットフォームを使用して処方されることが望ましい。 また、量子ドット（QDs）として知られている半導体ナノ結晶は、そのようなナノ材料プラットフォームの一つです。 QDが十分なエネルギーを持つ光の光子で励起されると、その価電子帯内の電子が伝導帯に促進され、励起された電子-正孔対が生成される。 QDが直接バンドギャップ半導体で構成されている場合、電子-正孔対の脱励起は光の光子の放出をもたらす。 放出される光子の波長は、QDの大きさとその化学組成の両方に依存する。 内因性の光学的コントラストを生成することに加えて、QDsはまた、治療分子とグラフトすることができる大きな機能的表面を有する。 これは、ＱＤがナノスケールの治療送達媒体（ＮＤＶ）として作用することを可能にする。 Ndvとして作用するQDは、qdコアの診断能力と結合した治療分子の治療能力を組み合わせるため、theranostic quantum dotと呼ばれています。

この章では、theranostic QDsの開発と応用について説明します。 最初のセクションでは、theranostic QDsの設計と合成について説明します。 第二のセクションでは、トレーサブルな治療送達のためのtheranostic QDsのアプリケーションを強調し、それらが生物学的システムとの相互作用の基本的なメカニズ 診断と治療の両方の送達アプリケーションのためのQDsの可能性を実証する前臨床研究の数が増えているにもかかわらず、QDベースの製剤は、診療所に翻訳 第三のセクションでは、theranostic QDsの臨床翻訳に対する主要な障壁としての毒性について説明します。 最後のセクションでは、この分野の将来の発展について議論し、より容易に臨床実践に翻訳できるtheranostic QDsの必要性を強調することによって終わります。