1800年代半ば-1945年：植物から最初の合成薬へ編集
現代の製薬業界は、1800年代半ばにモルヒネやキニーネなどの植物薬を流通させる伝統的な役割から卸売製造に拡大した地元の薬剤師から始まり、応用研究から得られた発見から始まった。 植物からの意図的な創薬は、1803年から1805年の間に、ドイツの薬剤師助手Friedrich Sertürnerがアヘンから鎮痛剤と睡眠誘導剤であるモルヒネを単離したことから始まり、この化合物はギリシャの夢の神Morpheusにちなんで命名された。 1880年代後半までに、ドイツの染料メーカーはタールや他の鉱物源から個々の有機化合物の精製を完成させ、有機化学合成における初歩的な方法も確立してい 合成化学的方法の開発は、科学者が体系的に化学物質の構造を変化させることを可能にし、薬理学の新興科学の成長は、これらの構造変化の生物学的効果を評価する能力を拡大した。
エピネフリン、ノルエピネフリン、アンフェタミンedit
1890年代までに、多くの異なる組織タイプに対する副腎抽出物の深い効果が発見され、化学シグナリングのメカニズムとこれらの観察を新薬の開発に活用する努力の両方の検索を開始した。 副腎抽出物の血圧上昇および血管収縮効果は、止血剤およびショック治療として外科医にとって特に興味深いものであり、多くの企業が活性物質の 1897年、ジョンズ-ホプキンス大学のジョン-アベルは、活性原理をエピネフリンと同定し、これを不純な状態で硫酸塩として単離した。 工業化学者の高峰譲吉は後にエピネフリンを純粋な状態で得る方法を開発し、この技術をParke-Davisにライセンスした。 Parke-Davisは商品名Adrenalinの下でエピネフリンを販売しました。 注入されたエピネフリンは喘息発作の急性治療に特に有効であることが判明し、吸入バージョンは2011年まで米国で販売された（Primatene Mist）。 1929年までにエピネフリンは、鼻づまりの治療に使用するための吸入器に処方されていた。
非常に効果的ですが、注射の要件はエピネフリンの使用を制限し、経口活性誘導体が求められました。 構造的に類似した化合物、エフェドリン（実際にはノルエピネフリンに類似している）は、Ma Huang植物の日本の化学者によって同定され、喘息の経口治療としてEli Lillyによって市販された。 Burroughs-WellcomeのHenry DaleとGeorge Bargerの研究に続いて、学術化学者Gordon Allesはアンフェタミンを合成し、1929年に喘息患者でそれを試験した。 薬剤は適度な反喘息の効果だけもたらすと証明しましたが、爽快感および動悸の感覚を作り出しました。 Amphetamineは商号のBenzedrineの吸入器の下の鼻のdecongestantとしてスミス、Klineおよびフランス語によって開発されました。 アンフェタミンは不況および他の精神医学の徴候のナルコレプシー、後脳炎のparkinsonismおよび気分の高度の処置のために結局開発されました。 それは1937年にこれらの使用のためのアメリカの医学連合から新しく、Nonofficial治療として承認を受け取り、60年代の三環系抗鬱剤の開発まで不況のための共通
バルビツール酸塩の発見と開発編集
1903年、ヘルマン・エミール・フィッシャー(Hermann Emil Fischer)とヨーゼフ・フォン・メリング(Joseph von Mering)は、ジエチルマロン酸、オキシ塩化リン、尿素の反応から形成されたジエチルバルビツール酸が犬の睡眠を誘導するという発見を発表した。 発見は1904年に始まる睡眠の援助として商号Veronalの下で混合物を販売したBayer pharmaceuticalsに特許を取られ、認可されました。 効力および作用持続時間に対する構造変化の影響の体系的な調査は、1911年にバイエルでフェノバルビタールの発見および1912年にその強力な抗てんかん活性の発見につながった。 フェノバルビタールは、1970年代を通じててんかんの治療のための最も広く使用されている薬の一つであり、2014年のように、必須薬の世界保健機関のリストに残っています。 1950年代と1960年代は、バルビツール酸塩とアンフェタミンの中毒性と乱用の可能性に対する意識の高まりを見て、その使用の制限の増加と処方者の政府の監督の増加につながった。 今日、アンフェタミンはてんかんの治療における注意欠陥障害およびフェノバルビタールの治療に使用することが主に制限されている。
InsulinEdit
1800年代後半から1900年代初頭にかけて行われた一連の実験により、糖尿病は膵臓によって通常産生される物質が存在しないことによっ 1869年、Oskar MinkowskiとJoseph von Meringは、膵臓の外科的除去によって犬に糖尿病が誘発される可能性があることを発見しました。 1921年、カナダの教授Frederick Bantingと彼の学生Charles Bestはこの研究を繰り返し、膵臓抽出物の注射が膵臓除去によって生じる症状を逆転させることを発見しました。 すぐに、抽出物は人々の中で働くことが実証されたが、日常的な医療処置としてのインスリン療法の開発は、十分な量で再現可能な純度で材料を製造す 研究者は、Eli Lilly and Coの産業協力者からの支援を求めました。 生物的材料の大規模の浄化の会社の経験に基づく。 Eli Lilly and Companyの化学者George B.WaldenはエキスのpHの注意深い調節がインシュリンの比較的純粋な等級が作り出されるようにしたことが分った。 トロント大学からの圧力と、同様の精製方法を独自に開発した学術科学者による潜在的な特許課題の下で、複数の企業によるインスリンの非独占的 インスリン療法の発見と広範な利用可能性の前に、糖尿病患者の平均余命はわずか数ヶ月でした。
初期の抗感染研究：サルバルサン、プロントシル、ペニシリンおよびワクチンedit
感染症治療薬の開発は初期の研究開発努力の主要な焦点であり、1900年には肺炎、結核、下痢が米国の主要な死因であり、生後1年の死亡率は10％を超えた。
1911年、ベルリンの実験療法研究所のPaul Ehrlichと化学者Alfred Bertheimによって、最初の合成抗感染薬であるarsphenamineが開発されました。 この薬には商業的な名前Salvarsanが与えられました。 Ehrlichは、ヒ素の一般的な毒性と細菌による特定の染料の選択的吸収の両方に注目し、同様の選択的吸収特性を有するヒ素含有染料を細菌感染症の治療に使用することができると仮定した。 アルスフェナミンは一連のそのような混合物を総合するためにキャンペーンの一部として準備され、部分的に選択的な毒性を表わすために見つけら アルスフェナミンは梅毒のための最初の有効な処置、その時間前に不治、厳しい皮の潰瘍、神経学的な損傷および死に容赦なく導いた病気であると証明
合成化合物の化学構造を体系的に変化させ、これらの変化が生物活性に及ぼす影響を測定するエールリッヒのアプローチは、バイエルの科学者Josef Klarer、Fritz Mietzsch、Gerhard Domagkを含む産業科学者によって広く追求された。 この研究はまた、ドイツの染料産業から入手可能な化合物の試験に基づいて、プロントシル、抗生物質のスルホンアミドクラスの最初の代表の開発に Arsphenamineと比較されて、スルホンアミドに活動のより広いスペクトルがあり、ずっとより少なく有毒で、それらを連鎖球菌のような病原体によって引き起こ 1939年、ドマックはこの発見によりノーベル医学賞を受賞した。 それにもかかわらず、第二次世界大戦以前に発生した感染症による死亡者の劇的な減少は、主に清潔な水や混雑していない住宅などの公衆衛生対策の改善によるものであり、抗感染薬やワクチンの影響は主に第二次世界大戦後に顕著であった。
1928年、Alexander Flemingはペニシリンの抗菌効果を発見しましたが、ヒト疾患の治療のための開発は、その大規模な生産と精製のための方法の開発を待っていました。 これらは、第二次世界大戦中に米国と英国の政府主導の製薬会社のコンソーシアムによって開発されました。
ワクチンの開発に向けた初期の進展は、この期間を通じて、主に一般的な伝染病の原因となる病原体の同定に向けられた学術的および政府資金の基礎研究の形で行われた。 1885年、ルイ-パスツールとピエール-ポール-エミール-ルーが最初の狂犬病ワクチンを作成した。 最初のジフテリアワクチンは1914年にジフテリア毒素と抗毒素（接種動物の血清から産生される）の混合物から製造されたが、接種の安全性は限界的であり、広く使用されていなかった。 米国は1921年にジフテリアの206,000例を記録し、その結果15,520人が死亡した。 1923年、パスツール研究所のガストン・ラモンとウェルカム・リサーチ・ラボラトリーズ（後のグラクソスミスクラインの一部）のアレクサンダー・グレニーによる並行した研究により、ジフテリア毒素をホルムアルデヒドで処理することによってより安全なワクチンが産生される可能性があることが発見された。 1944年、Squibb PharmaceuticalsのMaurice Hillemanは日本のencephelitisに対する最初のワクチンを開発しました。 ヒレマンは後にメルクに移り、麻疹、流行性耳下腺炎、水痘、風疹、A型肝炎、b型肝炎、髄膜炎に対するワクチンの開発において重要な役割を果たした。
安全でない薬物と早期産業規制編集
20世紀以前は、医薬品は、一般的に、製造または安全性および有効性の主張に対する規制上の制御がほとんどない小規模製造業者によって製造されていた。 そのような法律が存在する限り、執行は緩かった。 米国では、ワクチンおよび他の生物的薬剤の高められた規則は汚染された天然痘のワクチンおよびジフテリアの抗毒素の配分によって引き起こされた破傷風の発生および死によって拍車をかけられました。 1902年の生物製剤管理法は、連邦政府がすべての生物学的薬物とそのような薬物を生産するプロセスと施設の市場前承認を与えることを要求した。 これに続いて1906年に純粋な食品および薬物法が制定され、混入または誤ブランドの食品および薬物の州間流通が禁止された。 アルコール、モルヒネ、アヘン、コカイン、または他のいくつかの潜在的に危険なまたは中毒性の薬物のいずれかが含まれている場合、およびそのラベルがそのような薬物の量または割合を示すことができなかった場合、薬物のブランドが誤っていると考えられた。 有効性のサポートされていない主張をするために製造業者を起訴するために法律を使用する政府の試みは、薬物の成分の誤った仕様の場合に連邦政府の執行権を制限する最高裁判所の判決によってアンダーカットされました。
1937年、S.E.社製の”エリキシールスルファニルアミド”を摂取した後、100人以上が死亡した。 テネシー州のマッセンギル社。 この製品は、現在不凍液として広く使用されている毒性の高い溶媒であるジエチレングリコールに配合されています。 当時の法律の下では、製造業者の訴追は、製品が文字通りエタノール中の溶液を暗示する”エリキシル”と呼ばれていたという専門的な下でのみ可能であった。 このエピソードに対応して、米国議会は1938年の連邦食品、医薬品、化粧品法を可決し、初めて医薬品が販売される前に安全性の市場前の実証を必要とし、誤った治療上の主張を明示的に禁止した。
戦後の年、1945-1970edit
抗感染研究のさらなる進歩edit
第二次世界大戦の余波は、セファロスポリン（ジュゼッペ–ブロッツとエドワード-エイブラハムの精液の研究に基づいてイーライ-リリーによって開発された）、ストレプトマイシン（メルクが資金提供した研究プログラム中に発見された）を含む新しいクラスの抗菌薬の発見で爆発を見た。Selman Waksmanの研究室）、テトラサイクリン（現在はファイザーの一部であるlederle Laboratoriesで発見された）、エリスロマイシン（Eli Lilly and Co.で発見された。）および細菌の病原体のますます広い範囲への延長。 ストレプトマイシンは、1943年にラトガース大学のセルマン・ワクスマンの研究室でメルクが資金を提供した研究プログラムの間に発見され、結核の最初の効果的な治療法となった。 発見当時、結核に感染した人々の隔離のための療養所は、先進国の都市の遍在的な特徴であり、入院から5年以内に50％が死亡していた。
1958年に発行された連邦取引委員会の報告書は、抗生物質の開発がアメリカの公衆衛生に及ぼす影響を定量化しようとした。 この報告書は、1946年から1955年の間に、抗生物質が有効である疾患の発生率が42％低下し、抗生物質が有効でない疾患の発生率が20％低下したことを見出した。 報告書は、”抗生物質の使用、早期診断、および他の要因が流行の広がりを制限し、したがって発生したこれらの疾患の数を制限しているように見える”と結 この研究では、抗生物質が効果的な治療法を提供している8つの一般的な疾患（梅毒、結核、赤痢、猩紅熱、百日咳、髄膜炎菌感染症、肺炎）の死亡率をさらに調べ、同期間に56％の減少が見られた。 これらの中で注目すべきは、結核による死亡の75％の減少であった。
1940年から1955年の間に、米国の死亡率の低下率は年間2％から年間8％に加速し、その後年間2％の歴史的な率に戻った。 戦後すぐの劇的な減少は、これらの年の間に発生した感染症のための新しい治療法やワクチンの急速な開発に起因しています。ワクチンの開発は加速し続け、この期間の最も顕著な成果は、非営利の小児麻痺のための国立財団の資金調達の下でジョナス-ソークの1954年のポリオワク ワクチンプロセスは決して特許を取られませんでしたが、代わりに低コストのジェネリックとして製造する製薬会社に与えられました。 1960年にMerck Sharp&DohmeのMaurice HillemanがSV40ウイルスを同定し、これは後に多くの哺乳類種に腫瘍を引き起こすことが示された。 その後、米国の小児の90％に投与されていたポリオワクチンロットにSV40が汚染物質として存在することが判明しました。 汚染は、元の細胞ストックと生産に使用されたサルの組織の両方に由来しているようです。 2004年、米国癌研究所は、SV40が人々の癌と関連していないと結論づけたと発表した。
この時期の他の注目すべき新しいワクチンには、麻疹（1962年、John Franklin Enders of Children’s Medical Center Boston、後にMerckのMaurice Hillemanによって洗練された）、風疹（1969年、Hilleman、Merck）および流行性耳下腺炎（1967年、Hilleman、Merck）のワクチンが含まれる。 米国での認可された麻疹ワクチン接種の最初の20年間は、この病気の推定52万例、精神遅滞の17,400例、および5,200人の死亡を予防しました。
降圧薬の開発と販売edit
高血圧は、アテローム性動脈硬化症、心不全、冠動脈疾患、脳卒中、腎疾患、および末梢動脈疾患の危険因子であり、先進国における心血管罹患率および死亡率の最も重要な危険因子である。 1940年以前は、50歳以上の人のすべての死亡の約23％が高血圧に起因していました。 高血圧の重症例は手術によって治療された。
高血圧治療分野における初期の開発には、第四級アンモニウムイオン交感神経系遮断剤が含まれていたが、高血圧の長期的な健康への影響がまだ確立されておらず、注射による投与が必要であったため、これらの化合物は重篤な副作用のために広く使用されなかった。
1952年、チバの研究者は、経口で利用可能な最初の血管拡張剤、ヒドララジンを発見した。 ヒドララジン単独療法の主な欠点は、それが時間の経過とともにその有効性を失ったことであった（タキフィラキシー）。 1950年代半ば、カール-H-ベイヤー、ジェームズ-M-スプレイグ、ジョン-E-ベア、フレデリック-C-ノヴェロがメルク-アンド-カンパニーの社長に就任した。 今日最も広く使用されている降圧薬のままであるクロロチアジドを発見し、開発した。 この発達は、高血圧の人々の死亡率の大幅な低下と関連していた。 発明者は1975年に公衆衛生ラスカー賞によって”莫大な何千人もの命の救いと何百万人もの高血圧の犠牲者の苦しみの軽減”のために認められました。
2009年のコクランレビューでは、チアジド降圧薬は高血圧患者の死亡リスク（RR0.89）、脳卒中（rr0.63）、冠状動脈性心疾患（rr0.84）、および心血管イベント（RR0.70）を減 他のクラスの降圧薬が開発され、ループ利尿薬（Lasix/furosemide、Hoechst Pharmaceuticals、1963）、β遮断薬（ICI Pharmaceuticals、1964）ACE阻害薬、アンギオテンシン受容体遮断薬などの併用療法で広く受け入れられている。 ACE阻害剤は、高血圧があるかどうかにかかわらず、糖尿病患者における新たな発症腎疾患および死亡のリスクを低減する。
経口避妊薬編集
第二次世界大戦以前は、多くの国で避妊が禁止されており、米国では避妊方法の議論さえもコムストック法の下で起訴されることがあった。 このように、経口避妊薬の開発の歴史は、避妊運動と活動家Margaret Sanger、Mary Dennett、Emma Goldmanの努力と密接に結びついています。 Gregory Pincusによって行われた基礎研究とsyntexのCarl DjerassiおよびG.D.SearleのFrank Coltonによって開発されたプロゲステロンの合成方法に基づいて&Co.、最初の経口避妊薬、EnovidはE.D.SearleおよびCo.によって、開発されました。 そして1960年にFDAによって承認されました。 元の公式はホルモンの非常に余分な線量を組み込み、厳しい副作用を引き起こしました。 それにもかかわらず、1962年までに120万人のアメリカ人女性がピルを服用しており、1965年までにその数は650万人に増加していた。 一時的な避妊の便利なフォームの利用可能性は、女性に利用可能なライフスタイルの選択肢の範囲を拡大し、避妊の練習のための男性への女性の依存を減らし、結婚の遅れを奨励し、結婚前の共同居住を増加させるなど、社会的慣習の劇的な変化につながった。
サリドマイドとケファウバー-ハリス改正編集
米国では 1959年にテネシー州のエステス-ケファウバー上院議員が主導した議会の公聴会から、FD&C法の改訂のためのプッシュが浮上した。 公聴会では、広告の乱用、薬物の有効性の疑わしい、業界のより大きな規制の必要性など、幅広い政策問題が取り上げられました。 新しい法律のための勢いは一時的に拡張された議論の下でフラグを立てたが、より包括的な規制の必要性を強調し、新しい法律の通過のための原動力を提供した新たな悲劇が現れた。
12月1960年、アメリカのライセンシー、ウィリアム-S. シンシナティのMerrell Companyは、ケバドン（サリドマイド）、1956年以来のヨーロッパで販売されていた鎮静剤のための新しい薬剤の適用を堤出しました。 化合物の見直しを担当するFDAの医療担当者、Frances Kelseyは、サリドマイドの安全性を支えるデータが不完全であると信じていました。 同社は、重大な先天性異常との関連のためにドイツ市場から撤退した1961年まで、ケルシーとFDAに申請を承認するよう圧力をかけ続けた。 ヨーロッパおよび他の地域の数千人の新生児は、サリドマイドの催奇形性効果を受けた。 FDAからの承認なしに、会社は調査の使用を装って1,000人の医者にKevadonをそこに配りました。 20,000人のアメリカ人に624人の妊娠した患者を含むこの”調査”のサリドマイドを、受け取り、約17の知られていた新生児は薬剤の効果に苦しみました。
サリドマイドの悲劇は、議会で停滞していた薬物規制を強化するためのケファウバーの法案を復活させ、ケファウバー-ハリス改正は10月1962年に法律となった。 メーカーは、今後、彼らは米国市場に行くことができる前に、彼らの薬は効果的なだけでなく、安全であったことをFDAに証明しなければなりませんでした。 FDAは、処方薬の広告を規制し、良好な製造慣行を確立する権限を受けました。 この法律は、1938年から1962年の間に導入されたすべての薬物が有効でなければならないことを要求した。 FDAとNational Academy of Sciencesの共同研究では、これらの製品のほぼ40％が効果的ではないことが示されました。 店頭製品の同様の包括的な研究は、10年後に始まりました。
1970–1980sedit
スタチンEdit
1971年、製薬会社三共に勤務する日本の生化学者である遠藤明は、菌penicillium citrinumによって産生される分子であるメバスタチン(ML-236B)をhmgの阻害剤として同定した。-coaの還元酵素、コレステロールを作り出すのにボディによって使用される重大な酵素。 動物試験は臨床試験のように非常によく抑制的な効果を示しましたが、犬の長期調査は大量服用で毒性効果を見つけ、その結果mevastatinは人間の使用のた Mevastatinは実験室犬の腫瘍、筋肉悪化および時々死の悪影響のために決して、販売されませんでした。
p.Roy Vagelos、チーフサイエンティスト、後にメルク&CoのCEOは興味を持ち、1975年から何度か日本に旅行しました。 1978年までに、メルクは1987年にMevacorとして最初に販売された真菌Aspergillus terreusからlovastatin（mevinolin、MK803）を単離しました。
1994年4月、メルクが後援した研究であるスカンジナビアのシンバスタチン生存研究の結果が発表された。 研究者は高いコレステロールおよび心臓病の4,444人の患者のzocorとしてメルクによって、後で販売されるsimvastatinを、テストしました。 5年後、この研究では、患者がコレステロールを35％減少させ、心臓発作で死亡する可能性が42％減少したと結論づけた。 1995年、ゾコーとメヴァコーは共にメルクを10億ドル以上の資産で買収した。 遠藤は2006年に日本賞、2008年にラスカー-デベイキー臨床医学研究賞を受賞した。 “コレステロールを下げる”ための”新しいクラスの分子への先駆的な研究”のために、