適応型臨床試験設計は、医療機器開発に広く使用されており、得られた教訓は現在、医薬品開発に適用されています。
適応設計は、試験の患者数と全体的な試験の数を減らすことができます。 それはより報知的な試験の結果を提供するかもしれません。 アダプティブデザインが提供する柔軟性の追加は、利害関係者への受容性を高める可能性もあります。
適応設計は、適切に制御された臨床安全性および有効性試験に特に有用である。 適応設計は、初期段階の研究や探索的試験、および市販後の約束を満たすために実施された後の試験においても非常に有益であり得る。 探索的な設定で適応設計を使用すると、最適でない選択肢の評価を中止する機会を得て、幅広い用量、レジメン、集団などの評価を可能にすることがで 追加の柔軟性に加えて、このアプローチは、最適以下の治療に少数の被験者を公開するという倫理的な利点を持っています。
適応型と非適応型の臨床試験デザイン
適応型デザインとは何か、どのように効果的に使うことができますか？ この質問に答えるのを助けるために、FDAは2019年11月に「薬物および生物製剤の臨床試験のための適応設計」に関する最終ガイダンスを発表しました。
2019ガイダンスでは、適応設計を「臨床試験設計」と定義しており、その試験の被験者からのデータの蓄積に基づいて、設計の1つまたは複数の側面に前向きに計画された修正を可能にします。”非適応試験設計には、そのような変更の機会は含まれていません。
適応型および非適応型の臨床試験例
初期段階の用量漸増研究には、適応型設計のよく知られた例が存在する。 これらの研究は、多くの場合、検討委員会による薬物動態および安全性データの前向きに計画された中間レビューを採用し、その後、どのように進めるか そのような場合、議定書は投薬を止めるか、前の線量を繰り返すか、またはより高い線量に進むかどうかのための委員会メンバーそして規準をはっきりそ
非適応型デザイン臨床試験では、前提と最良推定値を使用して重要な研究パラメータを計画します。 これには、集団平均および事象率、分散、用量応答効果の大きさおよび位置、および中止率のようなものが含まれる。 これは、推定値と仮定が正確である場合にはうまく機能しますが、そうでない場合には問題が発生する可能性があります。
非適応型研究設計には、不確実性に関連するリスクを軽減する要素が含まれていることがよくあります。 例えば、試験が用量応答を決定することを意図している場合、プロトコルは、最適な用量が捕捉されることを確実にするために、複数の固定サイズ無作為化群を含むことができる。 このような設計上の決定は、いくつかの群が最適以下の用量で治療される可能性が高いという理解をもって行われる。 このようにして、最適用量が見逃されるリスクを低減することと引き換えに、研究設計は効率を取引する。
しかし、最適な線量を確実に捕捉するために効率を妥協する必要がなかった場合はどうなりますか？ 従来の研究設計とは対照的に、適応設計は、モデルベースのアプローチを使用して第2相用量を選択することができる。 このモデルは、中間データが利用可能になったときに適応し、最適以下の用量を受けている被験者の数を減らし、有効性の可能性のある用量に焦点を当
適応設計には、薬物が有効性を有していない可能性がある場合に有用な無益基準も含めることができる。 適応計画では、研究の完了を待つのではなく、中間データを使用して、より多くの科目を登録すると研究の失敗につながるかどうかを評価できます。 適応計画が有益であるかもしれない別の例は、研究のための適切なサンプルサイズを決定することである。 従来の試験では、分散と治療効果の推定値が過度に楽観的である場合、研究を過小評価するリスクがあります。
研究が力不足である場合、研究データは意味のある結論を支持するために統計的な観点から十分に堅牢ではありません。 研究人口が大きすぎると、かなりの時間とお金が無駄になります。 適応計画を使用すると、これらの望ましくない結果を回避する方法で研究データを蓄積することに基づいてサンプルサイズを調整できます。
要約すると、適応設計の中心的な利点は、暫定データ分析に基づいて研究設計要素と仮説を修正するための前向きに計画された機会を含めることがで このような変更は、プロトコルで将来的に計画されなければならず、暫定的な分析は統計的バイアスを制御する必要があります。
何を変更できますか？
適応設計試験に含まれる可能性のある前向きに計画された変更の例には、次のものがあります:
- ランダム化手順への適応、より有望な治療アームに割り当てられる被験者を増やす
- 治療アームまたは用量を放棄または追加する
- 中間結果に基づ4574>
これらの変更は適応設計試験では一般的ですが、すべての試験がすべての試験に適しているわけではありません。 不適切な選択や柔軟性が多すぎるとバイアスが発生する可能性があるため、どの側面を「適応」するかを慎重に検討する必要があります。
適応設計に関する考慮事項
2019年のガイダンスでは、適応設計試験を設計する際に考慮すべき4つの重要な原則を示しています:
- 誤った結論の可能性の制御
- 治療効果の推定
- 試験計画
- 試験の実施と完全性の維持
誤った結論の可能性の制御
適応設計で使用される戦略有効性のエンドポイントが満たされているかどうかを判断するための試験。 エンドポイントを早期に達成することで、試用に必要な時間とリソースを大幅に削減できます。 エンドポイントが満たされていない場合、試行が完了すると、試行は後続のテストで続行されます。 後者のケースでは、テストの数の増加は、この最終的な分析の誤り確率を増加させます。 したがって、最終的な分析の統計的妥当性への潜在的な影響は、将来の計画中に考慮されるべきである。
非適応試験は、歴史的に統計理論に依存して、タイプIおよびIIの誤差が適切に制御されることを保証してきました。 これには、通常、5%などの事前に指定された有意水準を使用することが含まれます。 しかし、このアプローチは、いくつかの要素を適応させる設計では実現可能ではありません。 このような場合、臨床試験シミュレーションは、適応試験設計を支援するための有用なツールである可能性があります。 仮説的な臨床試験は、これらの仮定の下で誤差の推定値を生成するために、一連の仮定の下でシミュレートすることができる。
治療効果の推定
バイアスの潜在的な原因の一つは、一次分析におけるデータの種類（エンドポイント、母集団など）を含む変化であり、治療効果の解釈 バイアスを低減するために推定値を調整する方法が利用可能であれば、前向きに計画し、結果の報告に使用する必要があります。 このような方法が常に利用可能ではない場合には、少なくともバイアスの程度を評価し、治療効果の推定値を提示し、適切な注意を払って解釈すべき
試行計画
将来計画は厳密であり、中間分析の予想数とタイミング、適応の種類、使用される統計的推論方法、適応決定を管理する特定のアルゴリズム 試験を開始する前に開発された包括的な分析計画は、計画外の方法で知識を蓄積することに基づいて適応的な決定が行われなかったという自信を
試験の実施と完全性の維持
試験におけるデータの蓄積に関する知識は、試験の経過と実施、およびそのスポンサーの行動に影響を与える可能性があ したがって、比較中間結果へのアクセスは、試験を実施または管理する者から独立した個人に限定することが強く推奨される。 適応試験を計画する際には、試験行為の問題の可能性のある原因と結果を特定することが重要です。 これらの問題や同様の問題は、データが収集された後に調整することができないことが多いため、これらの問題を回避するための計画が整っている必
適応設計の潜在的な課題
上記で概説した考慮事項に加えて、適応設計を選択する際に考慮すべきいくつかの潜在的な制限があります。 試行の数は、適応設計を使用して減少させることができるが（例えば、、適応設計研究内の探索的目標を含めることを支持して探索的研究を排除することにより）、重要な洞察は、探索的研究後のより思慮深い分析によって これは、安全性の問題または治療応答、併用療法との相互作用、または他の変数に関連する他の重要な情報の不十分な認識をもたらす可能性がある。 このような見落としはコストがかかり、全体的な開発タイムラインを拡張する可能性があります。
最後に、適応設計は、すべての臨床試験のための最良の選択肢ではないかもしれません。 これには、中間分析が実施されている間に募集を停止する必要があるため、非常に迅速に募集することができる集団における短い研究（例えば、2-8週）が含まれる（すなわち、3-6ヶ月未満）。 逆に、適応設計は、短期エンドポイント（例えば、6週間）からの中間データが長期エンドポイント（例えば、6-12ヶ月）を予測するために使用される長い研究に適している可能性がある。
適応設計は、いくつかの問題（線量、人口サブセット、エンドポイントなど）のみを検討する必要がある場合に最も効果的でリスクが低い傾向があります。 多くのパラメータの周りに大きな不確実性があるプログラムでは、”適切に制御された”試行を設計する前に探索的試行を実行すると、これらのパラメータの これは不確実性を減らし、アプローチをより有効および報知的にさせることができる。
結論
適応設計臨床試験は、試験設計の特定の要素に前向きに計画された変更を行い、より有益で効率的な試験結果を達成する柔軟性を含む、従来の設計試験よりも重要な利点を提供する可能性がある。 しかし、適応型設計にはリスクがないわけではありません。 したがって、すべての研究設計の決定は慎重に検討され、将来的に指定されることが不可欠です。
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