遺伝性血管性浮腫による上気道浮腫の管理/アレルギー、喘息および臨床免疫学

遺伝性血管性浮腫（HAE）は常染色体優性遺伝のまれな障害である。その遺伝的背景には、C1阻害剤（C1-INH）または第XII因子タンパク質（FXII）をコードする遺伝子の突然変異が含まれる。 C1-INH遺伝子の多様な変異は、不十分に低いC1-INHタンパク質（HAE-C1-INH-タイプI）または正常または過剰量の機能不全タンパク質（HAE-C1-INH-タイプII）のいず C1-INH機能のこの減損はC1-INH蛋白質によって制御され、bradykininの解放をもたらすすべての複数の血しょう酵素の滝（補足物、fibrinolytic、凝固およびキニン）システムの活血管活性メディエーターであるブラジキニンは毛細血管透過性を増強し，浮腫形成を引き起こす間質腔への血漿の血管外漏出をもたらす。 HAEの診断は、家族歴および臨床症状によって、ならびにC4補体成分およびC1-INHの抗原濃度および機能活性を決定することによって確立される。 2000年に記載されたHAEの新しい形態（HAE-FXII-TYPE III）は、主に女性に発生し、C1-INH欠乏症とは関連していない。第XII因子の遺伝子の変異は、一部の症例で根本的な原因（HAE-FXII-III型）として同定することができるが、遺伝的背景はまだ解明されていない（HAE-不明）。診断は、家族歴、症状の発症時間（思春期後、妊娠中または経口避妊薬の使用中）、臨床症状、誘発因子（エストロゲン避妊薬、妊娠、エストロゲンホルモン補充療法）、患者間の女性の優位性、およびプロゲステロン置換に対する好ましい反応によって示唆される。 HAEタイプIIIは比較的新しいエンティティであり、したがって、関連する臨床経験は限られています。したがって、以下の情報は、主にHAE-C1-INH-タイプIおよびIIに関連するが、疾患のHAE-タイプIIIに関連する観察は、適切なセクションにコメントされている。

3つのタイプのHAEはすべて、血管浮腫性エピソードの再発性発作を特徴とし、その重症度および頻度は罹患患者の間で非常に変化する。血管浮腫は、皮下および粘膜下層の両方を含むことができる。皮下浮腫は、四肢、顔、胴体、首、および性器に現れ、未処理のものは通常、数日以内に自発的に解決する。消化管の粘膜下浮腫は、腹痛、悪心、嘔吐、嚥下障害、および下痢を誘発する可能性がある。これらの徴候は”激しい腹部の大惨事”をまねるかもしれ、それに応じて、苦しんだ患者は攻撃の間に不必要な外科調査に服従するかもしれません。気道粘膜の浮腫は、閉塞による生命を脅かす窒息を引き起こす可能性がある。それは主に上気道の粘膜を含み、肺水腫として現れることはめったにありません。この現象の正確な病態メカニズムはまだ知られていません。

HAEの上部（UAE）気道の浮腫

1。 UAE死亡率

上気道浮腫（UAE）は、診断されていないまたは不適切に管理された症例の死亡率が30-50％で気道閉塞を引き起こすことによって窒息につながる可ボークは一連の患者で窒息による29人の死亡を記録した。診断の前に、暫定的にHAE-C1-INHに起因する仮死は、ハンガリーのHAEセンターでフォローアップ49家族の六つで発生しました。一つの家族は、上気道閉塞のためにそのメンバーの三人を失いました。アラブ首長国連邦の死亡率は劇的に改善しましたが、致命的な症例は依然として発生しています。過去15年間のハンガリーの記録によると、一人の患者が気道閉塞による窒息で死亡している。致命的な転帰は、緊急治療の開始の遅れ、気道開存性を確立するための材料および個人的な前提条件の欠如、および患者のコンプライアンスの悪さに関連していた。

2. UAE命名法

出版物では、UAEは単に”喉頭浮腫”と呼ばれています。しかし、この用語は、浮腫がしばしば中咽頭および下咽頭の粘膜を含むため、状態を正確に記述するものではない。興味深いことに、浮腫形成は、鼻腔および副鼻腔の粘膜を倹約する。浮腫性腫脹の正確な解剖学的位置は、患者が発作中にENTの専門家によってまれにしか見られないため、大部分の症例で未知のままである。 “喉頭浮腫”と表示された症例のうち，喉頭浮腫の真の症例の割合や喉頭の個々の解剖学的セグメントの関与によるこれらの症例の分布については，客観的な内視鏡的証拠は知られていない。大部分の出版物では、喉頭の関与は間接的な徴候（患者の声の深化、ho声、失語症など）からのみ推測される。). したがって、”喉頭浮腫”という用語を”上気道浮腫（UAE）”に置き換えることは、より適切かつ正確であると思われる。

3. UAEの診断

3.1。 UAE

の臨床症状と局在は、攻撃の結果はしばしば医学的助けを得て早期に適切な治療を受けることの迅速さによって決定されるので、気道関与を認以下は、UAEの潜在的な、自覚症状です（重症度の増加にランク付け）:

喉の痛み、チクチク、かゆみ
‘何かが喉に詰まっています’
喉のしこり感
喉の圧迫感
嚥下障害
声の変化
甲高いまたはかすれた声
声の荒さ
レゾナント、”吠える”咳
ストライダー
呼吸困難
窒息の恐怖
呼吸、話す、または咳をすることができない-患者は親指と人差し指で彼/彼女の喉をつかむことができます（すなわち、普遍的な窒息サインを示す)
不安と興奮

顔および唇の浮腫は、通常、皮下浮腫のエピソードの約3％（私たちのシリーズでは1.8％）を含む。 UAEは症例の15-30パーセントで顔面/唇浮腫が先行するため、重要な”初期”症状とみなされるべきである。顔の浮腫性腫脹は、HAE-FXIIでより一般的である。舌の浮腫は、エピソードの約12％で孤立した現象として起こるが、咽頭浮腫またはUAEを伴うこともある。舌浮腫の発生率は、私たちの患者集団でわずか0.02％であることが実質的に低かった。注目すべきことに、舌の関与は、Ａｃｅｉｓ、ＡｒｂｓおよびＨＡＥ−ＦＸＩＩによって誘発される（同様にブラジキニン媒介性）血管浮腫においてはるかに頻繁である。 UAEはまた、四肢の浮腫を伴うことがありますが、腹部浮腫性発作の間にはほとんど起こりません。

3.2. UAE攻撃の臨床経過

一般に、UAEは数時間（中央値：8.3時間）にわたって重度の状態に進化します。時折、既存の軽度の症状の悪化は、浮腫の急速な伝播のために数分しかかかりません。あるいは、エピソードは本質的に劇症コースに続くかもしれませんまたは徴候は自発的に解決するかもしれません。妨害の結果は呼吸筋肉のより小さい航空路の直径、減らされた生理学的な予備および容易なfatigabilityのために子供でより早く明白になります。成人では、厚さ1mmの浮腫性腫脹が気道断面積の27％減少を引き起こすが、小児では44％、新生児では75％の減少を示す。したがって、気道粘膜のわずかな腫脹のみが、小児に重度の呼吸困難を引き起こす可能性がある。扁桃腺またはアデノイド肥大は、嚥下障害および呼吸困難をさらに悪化させる可能性がある。

3.3. UAE症状の発症と頻度

血管性浮腫のエピソードはどの年齢でも発生する可能性がありますが、HAE型IおよびIIの初期発症は通常6歳から8歳の間、また青年期に観察されます。ＨＡＥ−ＩＩＩ−ＦＸＩＩ型では、ほとんどの症状は人生の２０年目に始まる。一般的に、UAEは最初に11歳から21歳までの年齢で発生します。しかし、それは3歳の早い年齢と78歳の高齢として観察されています。我々の観察は、この広い年齢範囲の発生を確認する。 UAEは初期症状としては珍しいです。. 私たちのシリーズでは、UAEは7人の患者のうち132人の病気の最初の症状でした（すべてが若い女性です）。これは総攻撃数の5.3％に相当し、これは診断後に見られる6.3％の割合（n=489/7044）に類似している。ボークは、喉頭浮腫を単一の9歳の小児症例のみの初期症状として記載しており、総発作数と比較したUAEの割合は0.8％（n=1/125）であった。 UAEを経験した患者の割合は、AGOSTONI-48％;PRUET-50％;CICARDI-78％;BYGUM-55％;BORK-49.6％のように様々な著者によって記載されています。私たちは私たちのシリーズで56％を発見しました。アラブ首長国連邦は、小児期または成人期よりも21歳から40歳の間に頻繁に発生します。

3.4. 身体検査

UAEの徴候および症状には以下が含まれる場合があります:

声の変化
かすれ
声の荒さ
レゾナント、”吠える”咳
ストライダー
呼吸困難
アフォニア
不安と興奮
肋間および鎖骨上の後退を伴う呼吸の絶望的な試み
急速進行性チアノーゼ
呼吸の努力の減少
の損失意識
血圧の上昇および頻脈、続いて低血圧および徐脈
心停止
死は窒息の妨害が手始めの後の2-5分以内に取り除かれなければ避けられません

軟口蓋，咽頭弓，口蓋垂，舌の浮腫はへらを用いて容易に確認できるが，喉頭の状態を評価するには専門医による内視鏡検査が必要である。しかし、UAEの緊急管理はENT部門によって行われることはほとんどないため、後者は日常的な実践では珍しいか実現不可能です。喉頭の評価のためのより簡単な方法である間接喉頭鏡検査は、協力の欠如のために小児患者で行うことが困難である。咽頭反射が非常に活発である場合、成人でも検査が失敗することがある。さらに、咽頭壁と喉頭鏡との間の機械的接触は、浮腫の進行をもたらす可能性がある。顕著な舌浮腫の存在下では、間接的な喉頭鏡検査を行うことも困難である。適用範囲が広いnaso pharyngo-laryngoscopyは航空路の浮腫の点検のために適切証明するかもしれません。浮腫性腫脹の視覚的外観は、他の病因（炎症性、アレルギー性など）の浮腫によって引き起こされるものと異ならない

3.5。誘発因子

患者の約58％が浮腫性発作の一つ以上の誘発因子を同定できることが報告されているが、この割合は私たちのシリーズでは85％であった。 HAEの攻撃の知られていた誘発の要因は頭部および首の地域で行われる機械外傷、感情的な圧力、外科か診断プロシージャ、性ホルモンの生理学的な変動（思春期、月経、妊娠の間に）、ある特定の食糧および医薬品（エストロゲン含んでいる経口避妊薬およびOCsのACEの抑制剤のような）を含んでいます。アラブ首長国連邦では、識別可能な誘発因子の範囲は異なり、最も一般的なのは頭頸部領域における外科的または診断的処置（気管内挿管など）である。歯科手術は、潜在的に致命的なアラブ首長国連邦に関連付けられている主要な原因です。 HAEの診断が確立される前に、歯科処置に関連する顔面浮腫またはUAEは、局所麻酔薬に対するアレルギー反応と誤解され、これは緊急事態の真の性質を認潜在的な誘発因子としてはめったに強調されていないが、急性上気道感染は、38％の139人の患者においてUAEの誘発因子として同定された。頭部、顔または首への機械的外傷の後に間接的なメカニズムを介して起こる顔または唇の連続した浮腫は、しばしば上気道の粘膜を含むように進行 HAE型III-FXIIでは、経口避妊薬の導入と最初の妊娠の両方が初期症状の発症を誘発する可能性があります。

3.6. 鑑別診断

既知のHAE患者に上気道閉塞を示唆する症状が続いて起こる場合、以下の障害が考慮される可能性があります: 感染症（喉頭炎、扁桃炎、扁桃周囲欠損、喉頭蓋炎）、アレルギー状態、新生物、異物、中毒、自己免疫疾患、内分泌疾患、胃食道逆流、および機能異常（CNSうつ病、神経筋機能不全、これらの条件は患者の歴史、身体検査の調査結果、観察された臨床徴候および実験室の異常の評価によって互いに区別されるかもしれません。

HAEが診断される前に発生するUAEエピソードの病因を明らかにするための有用な手がかりには、正の家族歴、再発性皮下浮腫または悪心および嘔吐を伴うcolicky腹痛の数日間のエピソードが含まれる。潜在的な鑑別診断的意義のもう一つの兆候は、気道浮腫（グルココルチコイド、抗ヒスタミン薬、エピネフリンなど）を緩和するために従来使用されていた薬剤（成人と比較して小児で特に急速な改善を達成することが知られている）が、HAEによって引き起こされる浮腫性腫脹を減少させるのに効果がない傾向があることである。

4. 管理

4.1患者教育

UAEについて患者に知らせることは、彼らの教育の重要な要素です。事実上あらゆるタイプの気道浮腫が潜在的に生命を脅かす状態につながる可能性があることを強調しなければならない。関連する徴候や症状の早期認識がエピソードの結果に影響を与える可能性があるため、UAEの症状を詳細に説明する必要があります。アラブ首長国連邦の危険性を強調しながら、患者を怖がらせないように注意する必要があります。患者は、発作の発症および局在の時間を予測することは不可能であるが、UAEを発症するリスクは、首の顔、唇および舌の浮腫によって増加することを知追加の危険因子には、頭頸部領域で行われる処置、気管内麻酔（UAEの病歴を有する患者）、および11〜45歳の年齢が含まれる。患者は、自分の病気とその潜在的な症状に関する口頭および書面による情報を受け取るべきである。彼らは、緊急事態のための医療情報カードと、症状の発生と治療の使用を記録するための患者の日記を与えられるべきである。患者が以前に重度のエピソードを経験しているかどうかにかかわらず、急性浮腫性発作を緩和するための投薬（C1-INHなど）も提供されるべきである。

4.2UAEイベントの管理

疑われる場合はいつでも、UAEの治療は可能な限り初期症状の発症を認識した後に早期に開始する必要があります。顔、唇、首の浮腫はすぐに介入する必要があります。この処置の設定の薬物療法のための現在の選択は血しょう得られたC1-INHの取り替え療法（pdc1-INH）、icatibant（ブラジキニンの受容器の反対者）、およびecallantide（kallikreinの抑制剤） Pdc1-INHを使用して30年以上の臨床経験があります。 500から1000Uの線量のこの代理店の静脈内の管理は30から60分以内の臨床徴候の相当な改善に先行しています。大部分の症例では、PDC1-INHによる治療は、通常12時間以内に症状を完全に排除する。 Pdc1-INH濃縮物を用いて最近実施された二重盲検、プラセボ対照試験は、20U/kgでの推奨用量を確立した。 PDC1-INH濃縮物は、副作用を最小限に抑えて安全で効果的です。. 革新的な低温殺菌およびナノ濾過技術を使用して製造された製剤のウイルスの安全性は優れています。 PDC1-INH濃縮物による治療は、抗体の形成をもたらさず、子供、妊娠中の女性、および授乳中の母親にとって安全である。限られたデータだけHAEタイプIII-XIIの使用で利用できますが、患者の大半で有効ようです。我々の意見では、最良のアプローチは、PDC1-INH濃縮物を患者に直接分配することであり、それはオンデマンドで使用するために自宅で常に利用可能であハンガリーセンターでフォローアップされたすべての患者には、pdc1-INH濃縮物が無料で提供されています。センターの校長からの提案では、家族の開業医や専門家は、外来ケアの設定でこの医薬品を処方することが許可されています。緊急薬の自己投与は、いくつかの国で患者の生活の質を大幅に改善しています。静脈内注射の技術を習得した後、患者は薬物を自己投与するか、または適切なヘルパーによって注入することができる。攻撃の処置のためのpdc1-INHの濃縮物の自己管理の経験はそれがHAEの患者の厳しいangioedemaの攻撃のより速く、より有効な処置に終って実行可能で、安全な

新しい薬剤、icatibantおよびecallantideの有効性および安全性は臨床研究によって実証されています。両方とも急速で、簡単な管理をできるsubcutaneous注入によって与えられるべきです。長期フォローアップからの経験はまだ利用できません、またこれらのプロダクトのどちらも妊娠中の女性、看護母、小児科の患者の使用のために、また自それにもかかわらず、特にHAE攻撃とUAEのための追加の、安全で効果的な治療の選択肢のために、患者と医師の間で大きな需要があります。それが臨床使用のためにまだ利用できないが、組換えC1-INHは処置のためのまた新しい薬剤です。承認された医薬品のいずれも入手できない場合は、新鮮な凍結または溶剤-洗剤血漿を使用することができる。しかし、これはもはや最先端の治療法とはみなされず、症状を悪化させることさえあります。アラブ首長国連邦の成功した緊急療法に続いて、患者の医学的観察は、症状の完全な解決まで集中治療管理が利用可能な施設で必要である。

気道閉塞の驚くべき徴候（ぜん鳴、呼吸困難、呼吸停止の徴候など）が発生した場合は、気道開存性を再確立し、非経口液置換と共に酸素を投与する必要があ口腔または鼻咽頭挿管は、無意識の患者に有用であり得る。挿管が必要でないと判断された場合、患者は半腹臥位、頭下（「昏睡」）の位置に置かれるべきである。ぜん鳴、ho声または低酸素血症が存在する場合、即時挿管が不可欠である。浮腫の程度および局在は、気道開存性が外科的介入によって回復されることを必要とする気管内挿管を妨げる可能性がある。

Cricothyroidotomyは、気管内挿管や気管切開が不可能な場合に、上気道閉塞による窒息死を防ぐための緊急処置です。実行するのは比較的容易であり（輪状甲状腺膜は皮膚表面に近い）、合併症（声門下狭窄、甲状腺骨折、出血および気胸など）とはまれにしか関連していない。市販のcricothyroidotomyセットが利用可能です。穿刺した輪状甲状腺膜に大口径静脈カテーテルを挿入することは、迅速で簡単で、比較的安全で非常に効果的な方法である。自発の呼吸の間に十分なガス交換を許可する管の最低の内部の直径は3ミリメートルである。

経皮的気管切開術（PCT）技術は、特に”手術後”の部屋や麻酔後のケアユニットで、外科ICU病棟で人気が高まっています。 PCTの適応は、標準的な気管切開の適応と同じである。

局所麻酔下での適切な外科的気管切開は、制御された条件下では慎重なアプローチである可能性があります。この手順を実行すると、首の極端な浮腫性腫脹のために実行可能ではない場合、cricothyroidectomyはまだ気道開存性を再確立するために利用可能です。患者の10％において、病歴には、HAE-C1-INHの診断の前に、時折複数の機会に行われた緊急気管切開術が含まれている。さらに驚くべきことに、適切な緊急療法の欠如からの恐怖は、一部の患者に恒久的な気管切開術を選択するよう促している。私たちの患者集団では、以前の気管切開術は、7人の132人の患者の歴史の中で同定された-それらの2回、別の4回にこの手順を受けました。 HAE型III-FXIIの35人の患者では、喉頭浮腫の74エピソードが発生し、これらのうち3人は挿管を必要とし、1人は緊急気管切開術をperfomedなければならなかった。

4.3.予防

4.3.1誘発因子の排除

誘発因子の排除には、機械的外傷の回避、適切なスポーツ活動の選択、精神的ストレスの排除が含まれる; 感染症の予防（保育園に早すぎる子供を送ることは避けるべきである）;保護予防接種;感染症の早期認識と適切な対症療法。長期の予防的薬物療法を開始する前に、HAEセンターに相談する必要があります。エストロゲン含んでいる経口避妊薬、ホルモン補充、ACEIsおよびARBsは避けるべきです。

4.3.2. 短期予防

4.3.2.”古典的な”短期予防

頭領域で行われる外科的および診断的（最も頻繁には歯科およびENT）処置がUAEを誘発する可能性があることを考慮すると、事前に短期予防を導入することが保証される。最も適切で安全なアプローチは、処置の1時間前にPDC1-INH濃縮物（500〜1500U;10〜20単位/kg）を投与することである。 GOMPELSらによると、この薬剤の予防的使用は、意図された介入の24時間以内に推奨される。いくつかの出版物によって確認されているように、pdc1-INH濃縮物は、手順関連のUAEに対する短期予防に非常に有効である。

経口治療は、好ましくは弱毒化アンドロゲン（AAs;ダナゾール、スタノゾロール、オキサンドロロン）またはより効果的ではない抗線維素溶解薬（afs;イプシロン-アミノカプロン酸、トラネキサム酸）を用いて、これらの薬剤を処置の前後に数日間増加した用量で投与することにより、潜在的な代替手段である。このオプションは、患者が軽度の介入を受ける場合、C1-INH濃縮物が利用できない場合、または患者が既に上記の薬物を受けている場合に適切であしかし、これらの薬物による中断のない経口投与にもかかわらず、c1-INH濃縮物は、侵襲的処置の期間中、準備状態に保たれるべきである。 PDC1-INHが利用できない場合、溶媒洗剤処理された新鮮な凍結血漿が潜在的な代替物である（緊急療法の下で上記を参照）。

4.3.2/B”代替”短期予防

患者のフォローアップケアは、主に生命を脅かすUAE攻撃の予防に焦点を当てています。代替予防-短期予防の修正版-は、この目的のために穏やかで効果的な手段を提供する。薬物療法（AFs、AAs、またはPDC1-INHを用いた）は、病理学的、生理学的、または環境的誘発因子（急性気道感染、月経、機械的外傷または精神的ストレス）の期間（数時間または数日）にわたって、または前駆症状の発症後数日間投与される。この戦略は、浮腫の発症を予防するか、少なくともその重症度および持続時間を緩和し、UAEを予防することができる。 Icatibantおよびecallantideは予防法のために使用されませんでした。

4.3.3. 長期予防

長期予防(LTP)の目的は、HAEが日常生活に与える影響を最小限に抑え、生命を脅かす攻撃の発症を予防することである。 LTPを導入することは、患者の病歴にUaeが含まれている場合、または攻撃が頻繁に再発する場合に正当化されます。我々は、攻撃頻度とUAEの発生との間に正の相関を観察しており、したがって、攻撃頻度の減少は、UAEsのリスクが低いことに関連している。 LTPを導入するための適応の評価中に関連するガイドラインによって考慮される追加の状況には、緊急療法の利用可能性、鎮痛薬への依存、医療への時

LTPに適した薬物には、AFS、Aas、およびPDC1-INH濃縮物が含まれる。 AAsの有効性はAFsの有効性よりも優れていますが、Afsの安全性プロファイルは優れています（ただし、その使用を支持する有効性の証拠はあまり確それにもかかわらず、AFsは女性および小児科の患者の処置のための選択の薬剤です。 Afsはthromboembolic病気で禁忌とされ、従ってこの薬剤との処置が始まる前にthrombophiliaのスクリーニングは推薦されます。 AAsはより効果的であり、浮腫性エピソードの数の統計的に有意な減少を達成する。 Danazolが最も広く使用されています。 BORK&BYGUMは92を報告した。彼らの118人の患者の長期フォローアップの間のlaryngeal攻撃の数の5パーセントの減少。しかし、UAEはこれらの薬物による予防にもかかわらず依然として発生する可能性があり、患者の5〜8％がdanazol治療に全く反応しないことに留意すべきでさらに、danazolの効力は使用の年に低下するかもしれません。処置はエスカレートするか、または先を細くする線量のアプローチと凝視されるかもしれません。適切な場合、danazolはまた小児科の患者に管理されるかもしれません。望ましくない影響は、最も低い有効用量を投与することによって、ならびに患者を定期的に監視することによって回避することができる。適切な場合、LTPはPDC1-INHを使用して実施することができ、上記の経口剤が効果がない、耐え難い、または禁忌である場合、この薬剤を投与すべきである。

Kreuzは、UAEおよび顔面浮腫性発作を予防する個別化pc1-INH補充療法で良好な結果を報告した。予想されるように、組換えC1-INH濃縮物は、LTPに適した薬剤の範囲に別の貴重な追加物となるであろう。プロゲステロン置換による長期予防はＨＡＥ型ＩＩＩ-ＦＸＩＩに有効であった。

4.3.4. 間欠的予防

特定の状況下では、短期間のみ予防を投与することが適切である可能性があります。これらには、浮腫性攻撃の数および重症度が変化した状況が含まれ、これの根本的な原因が疑われるが、それを排除することはできない。さらに、断続的な予防法は浮腫の攻撃を誘発するために知られている延長された、重大な期間の間に推薦されます（伝染の学校、試験期間、発生、冬月の間の天候の変更、家族問題、思春期、妊娠、等のような開始のような）。 Ltpのために使用される薬剤は浮腫の攻撃の高められた危険が持続する限り管理されるかもしれません。小児患者では、LTPはUAEを予防するために特に効果的かつ安全であることが証明される可能性がある（出版のために提出された）。