2R6/2トランスジェニックマウス
R6ラインは、HD患者に由来するヒトHD遺伝子の5’末端を使用して1.9kbのSacl-EcoRI断片の前核注入からギル-ベイツの研究室で開発された。 これは、≥1kbの5’UTR配列、≥130単位のCAGリピートを運ぶエクソン1、およびイントロン1の最初の262bpで構成されています。 R6/2ラインは、HDの最初のトランスジェニックマウスモデルでした。 それはエクソン１で１ ４ ４〜１ ５ ０反復単位のピークサイズを有する（Ｍａｎｇｉａｒｉｎｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1996). これは、HDの最も広く採用されている遺伝的モデルの1つです。 R6/2モデルは住宅および設備条件によって14から21週まで、及ぶ存続が進歩的で同質なHDそっくりの表現型を、表わす。 生存期間の違いは、他の要因に加えて、住宅、取り扱い、環境濃縮、およびウイルスおよび細菌の共生の許容可能な存在の変化の結果であり得る。 濃縮された環境がR6/2マウスにおける行動表現型の進行を変えることができることを考えると（Hannan、2004）、実験室間の違いがR6/2表現型をよく変える 市販のビバリアで現在入手可能なr6/2マウスは、以前に実験研究で使用されたものよりもはるかに低いCAGリピートを持っています。 上記の問題は、R6/2マウスの任意のコロニー内では、CAGリピートサイズは、任意の知見に重要であり、生存と他の表現型アウトカム尺度の繰り返し測定は、他の研究と比較するための各連続した”f”世代のために最重要である、ということを委任します。
r6/2マウスの行動分析ジストニック運動、運動性能、握力、および体重におけるshowage関連の障害が、死に至るまで徐々に悪化する。 R6/2マウスは、発作が60日早くも発生する可能性がありますが、特に末期疾患では、発作活性（てんかん重積状態）と突然死を起こしやすいです。 オーバーハンドリングやその他のストレッサーは発作活動を悪化させる。 脳重量の著しい減少を増加させることを含む神経病理学的後遺症は、30日から存在するが、脳容積の減少および過室拡大は60日から存在するが、ヒト疾患の特徴である。 さらに、新線条体容積の減少、線条体ニューロン萎縮、星状突起症の増加、および線条体ニューロン数の減少が、９ ０日齢で存在する（Ｓｔａｃｋ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2005). 加えて、初期の成人発症Ｈ Ｄと一致して、エンケファリン線条体ニューロンは、substance-P線条体投射ニューロンと比較して減少する（Sun et al.,2002)エンケファリンとsubstance-P線条体突起の同等の保存と. Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ陽性凝集体は、出生後１日目に存在し、年齢とともに数およびサイズが増加し、疾患の発症および進行が臨床現象の存在前に起こることを示唆する（Ｓｔａｃｋ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2005). Huntingtinの包含は広範で、多数の頭脳、HDの患者で観察されるそれと矛盾している現象中見つけられます。 後者は、Ｈ Ｄ遺伝子の一部のみの使用、導入遺伝子効果、および／または発現レベルを増加させる外来プロモーターの使用の結果であり得ることが示唆され 病理学的表現型には性差はないようである。 これらの中には、タンパク質分解およびプロテオソーム活性の変化、タンパク質架橋の増加、シャペロン発現の誘導、およびエンドサイトーシス、神経内輸送、転写調節、シナプス後シグナル伝達、アポトーシスカスケード、および生物エネルギー代謝およびミトコンドリア機能の変化を含む重要な細胞プロセスの欠陥が含まれる（Beal and Ferrante,2004;Ryu et al. ら，２ ０ ０ ５；ＳｔａｃｋおよびＦｅｒｒａｎｔｅ，２ ０ ０ ７）。 R6/2モデルは、HD患者で観察される臨床的および神経病理学的特徴の多くを有するが、HD患者との正確な遺伝的および神経病理学的一致ではない。 それにもかかわらず、R6/2モデルは、実験グループは、わずか10マウスを含むことができ、多くのアウトカム測定の違いを検出する力を提供するように、中 神経保護のための重要な潜在的な代理指標である生存研究を、出生から約3ヶ月で行うことが可能である。 R6/2マウスの効率と明確な実験エンドポイントは、主要な利点のままです。
表現型の提示には大きな変動があり、これはCAGの繰り返しサイズに依存します。 ＰＣＲ分析によって決定されるように、Ｒ６／２系統におけるＣＡＧ反復の数は、５ ０ ０〜５ ５ ０ｂｐで１ ４ ８〜１ ５ ３である（Ｓｔａｃｋ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2005). 塩基対>550の数の増加は、R6/2表現型の重症度の緩和をもたらす。 塩基対数の増加に伴い、ＣＡＧ繰り返しサイズの同時増加がある。 600と800の間の範囲の塩基対は、R6/2マウスで175と192の間のCAGリピートサイズを持っており、平均生存延長が大幅に約131日に増加し、500-550bpで98日とは対照的 1000以上の塩基対数は、一貫して200以上のCAG繰り返しサイズを有し、平均生存日数は148日である。 生存率の変動性および増加した塩基対数およびＣＡＧ反復サイズを有するＲ６／２マウスにおける行動および神経病理学的表現型の改善は、治療試験におけるそれらの有用性を低下させる可能性があり、実験結果を混乱させる可能性がある（Ｓｔａｃｋ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2005). 臨床測定の大きな変動はヒト試験では一般的ですが、測定の変動を最小限に抑えることは、特にマウス薬物試験での違いを検出する力を高めます。 したがって、これらのマウスを使用して実験室は、実験コホート内のマウスの比較的均質な集団を提供し、遺伝的変動が低減されることを保証すべきで