Mepron（Atovaquone）:使用、適量、副作用、相互作用、警告

臨床薬理学

行為のメカニズム

Atovaquoneはキノンの抗菌薬剤です。

薬力学

血漿アトバクオン濃度と臨床転帰との関係

比較臨床試験では、HIV/AIDS被験者はアトバクオン錠750mg3回dailyまたはTMP-SMXを投与し、軽度から中等度のPCPを21日間治療した。 ; アトバクオン血漿濃度と定常状態の薬物濃度とoutcomedataの両方が利用可能であったこれらの被験者の113からの成功した治療outcomesとの関係を表6に示す。

表6. 血漿アトバクオン濃度と治療成績との関係

定常状態血漿アトバクオン濃度 (mcg/mL)	治療成功いいえ。成功の/いいえ。グループ内 (%)
0 に<5	0/6 (0%)
5 に<10	18/26 (69%)
10 に<15	30/38 (79%)
15 に<20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
成功した治療結果は、治療の中止後少なくとも4週間持続する臨床的および呼吸的措置の改善として定義された。臨床および呼吸の手段の改善は咳、呼吸困難および胸痛/堅さのための口頭体温、呼吸数および重大度のスコアを含んでいた変数の合成物を使用して評

心臓への影響

メプロン経口懸濁液がQT間隔に及ぼす影響はヒトでは不明である。

薬物動態

血漿アトバクオン濃度は、健常者におけるメプロン経口懸濁液の上昇反復用量投与後の用量に比例して増加しない。メプロノール懸濁液を、毎日一度500mg、毎日一度750mg、および毎日一度1,000mgの投与レジメンで食物と共に投与した場合、平均（±SD）定常状態血漿アトバクオン濃度は、それぞれ11.7±4.8、12.5±5.8、および13.5±5.1mcg/mLであった。対応する平均（±SD）Cmax濃度は、15.1±6.1、15.3±7.6、および16.8±6.4mcg/mLであった。

吸収

アトバクオンは、水溶解性が低い高度に親油性の化合物である。 750mg用量のメプロン経口懸濁液からのアトバクオンの平均（±SD）絶対生物学的利用能は、9HIV-1感染（CD4>100細胞/mm3）ボランティアで供給条件下で投与された47％±15％であった。

食品の効果

メプロンオーラル懸濁液を食品とともに投与すると、アトバクオンビオアベイラビリティが向上します。健康な被験者は、一晩の速い食事の後にメプロンoralsuspensionの単一の750mgの用量を受けました（23g脂肪：610kCal）。絶食および摂食条件下での平均（±SD）アトバクオンAUCは、それぞれ324±115および801±320h•mcg/mLであり、2.6±1.0倍の増加を表していた。

分布

アトバクオンのIV投与後、ステディステート（Vdss）での分布の平均（±SD）体積は0.60±0.17L/kg（n=9）であった。 Atovaquoneは1から90mcg/mLの集中の範囲上の血しょう蛋白質（99.9%）に広く区切られます。 3HIV-1に感染した子供では、750mgアトバクオンを錠剤製剤として4回毎日2週間、アトバクオンの脳脊髄液濃度は0.04、0.14、および0.26mcg/mLであり、血漿濃度の1％未満であった。

除去

アトバクオンの平均（±SD）半減期は、IV投与後62.5±35.3時間であり、メプロンオラルサスペンション投与後67.0±33.4から77.6±23.1時間であった。

代謝

アトバクオンの代謝は不明である。

排泄

14C標識アトバクオンを健常者に経口投与した後、用量の94％が21日間にわたって糞便中で変化しないアトバクオンとして回収された。

特定集団

肝障害または腎障害を有する患者

アトバクオンの薬物動態は、肝障害または腎障害を有する患者では研究されていない。

HIV感染者

メプロン経口懸濁液を5人のHIV-1感染者に750mgの用量で一日二回投与した場合、平均（±SD）定常状態の血漿atovaquoneconcentrationは21.0±4.9mcg/mLであり、平均（±SD）Cmaxは24.0±5.7mcg/mLであった。平均（±SD）最小血漿アトバクオン濃度（Cmin）750mg二回dailyregimenに関連付けられている16.7±4.6mcg/mLであった。

18人のHIV-1感染者を対象としたオープンラベルPCP試験では、MEPRON oralsuspension750mgを毎日二回食事とともに投与すると、平均（±SD）定常状態plasmaatovaquone濃度は22.0±10.1mcg/mLとなった。＜1187＞＜4356＞9人のHIV-1に感染した被験者におけるIV投与後のアトバクオンの平均（±SD）血漿クリアランスは10.4±5.5mL/分（0.15±0.09mL/分/kg）であった。

薬物相互作用研究

リファンピン/リファブチン

13人のHIV-1感染ボランティアを用いた試験では、リファンピン600mgを24時間ごとにメプロン経口懸濁液750mgを12時間ごとに経口投与すると、平均(±SD)定常血漿アトバクオン濃度が52%±13%減少し、a37%±42%増加した。平均（±sd）定常状態血漿リファンピン濃度で。アトバクオンの半減期は、リファンピンなしで投与した場合82±36時間からリファンピンで50±16時間に減少した。 24人の健康なボランティアの試験では、mepronの口頭懸濁液とのofrifabutin300mg一日一回経口投与750mgは一日二回平均定常血しょうatovaquoneの集中のa34%の減少および19%の減少で起因しました平均定常血しょうrifabutinの集中。

テトラサイクリン

テトラサイクリンとの併用治療は、アトバクオンの血漿濃度で40％還元と関連している。

メトクロプラミド

メトクロプラミドとの併用治療は、定常状態のアトバクオン血漿濃度の50％の減少と関連している。

インジナビル

アトバクオン（750mgを14日間食物と共に一日二回）およびインジナビル（800mgを14日間食物なしで一日三回）の併用投与は、インジナビルの定常状態AUCおよびCmaxに変化をもたらさなかったが、インジナビルのCtroughの減少（23％減少）をもたらした。

トリメトプリム/スルファメトキサゾール(TMP-SMX)

MEPRON oralsuspension500mgを一日一回投与(承認された投与量ではない)およびTMP-SMX6HIV感染した成人被験者におけるTMP-SMXの同時投与は、アトバクオンまたはTMP-SMX曝露の有意な変化をもたらさなかった。

ジドブジン

アトバクオン錠750mgを12時間ごとにジドブジン200mgを8時間ごとに14人のHIV-1感染者に投与すると、ジドブジン見かけの経口クリアランスが24%±12%減少し、血漿ジドブジンaucが35%±23%増加した。グルクロニド代謝産物：親比は、ジドブジンを単独で投与した場合の平均4.5から、ジドブジンをアトバクオン錠剤で投与した場合の3.1に減少した。この効果は軽微であり、臨床的に有意な事象を生じるとは期待されない。 Zidovudinehadはatovaquoneの薬物動態に影響を与えませんでした。

微生物学

作用機序

アトバクオンはヒドロキシ-1,4-ナフトキノンであり、ユビキノンのアナログであり、抗肺炎活性を有する。 Pneumocystis jiroveciiに対する作用機序は完全には解明されていない。Plasmodium種では、作用部位はシトクロムbc1複合体（ComplexIII）であると思われる。いくつかの代謝酵素は、ミトコンドリアの電子輸送鎖viaubiquinoneにリンクされています。 Atovaquoneによる電子輸送の阻止はtheseenzymesの間接阻止で起因します。そのような遮断の最終的な代謝効果には、核酸およびアデノシン三リン酸（ATP）合成の阻害が含まれ得る。

抗菌活性

AtovaquoneはP.jiroveciiに対して活性である。

耐性

in vitroでのatovaquoneに対する表現型耐性は、P.jiroveciiについては実証されていない。しかし、atovaquoneで予防後にPCPを開発した2人の被験者では、DNA配列解析は、p.jiroveciiシトクロムb（atovaquoneの可能性の高い標的部位）の予測されるアミノ酸配列の変異を同定した。これの臨床的意義は不明である。

臨床試験

PCPの予防

PCPの予防の適応は、HIV-1感染adolescent（13歳から18歳）およびpcpのリスクがある成人被験者（CD4カウント<200細胞/mm3またはPCPの前のエピソード）におけるダプソンまたはエアロゾル化ペンタミジンとメプロン経口懸濁液を比較した2つの臨床試験の結果に基づいている。）とtmp–smxを許容することができません。

ダプソン比較試験

このオープンラベル試験では、1,057人の被験者が登録され、無作為化されてメプロン経口懸濁液1,500mg（n=536）またはダプソン100mg（n=521）が投与された。被験者の大部分は白人（64％）、男性（88％）、および無作為化でPCPの予防を受けていた（73％）;themean年齢は38歳であった。フォローアップの中央値は24ヶ月でした。トキソプラズマgondiiの血清陽性であり、CD4カウント<100細胞/mm3を持っていたdapsonearmに無作為化された被験者は、ピリメタミンとフォリン酸をalsooreceived。 PCPイベント率を表7に示します。死亡率は類似していた。

エアロゾル化ペンタミジン比較試験

このオープンラベル試験では、549人の被験者が登録され、無作為化されてメプロン経口懸濁液1,500mg（n=175）、メプロン経口懸濁液750mg（n=188）、オラエロゾル化ペンタミジン300mg（n=186）が投与された。被験者の大部分は白人（79％）、男性（92％）であり、登録時の一次予防患者（58％）であり、平均年齢は38歳であった。フォローアップの中央値は11.3ヶ月でした。 PCPイベントレートの結果は、inTable7に表示されます。死亡率は群間で類似していた。

表7. 確認されたまたは推定された/可能性のあるPCPイベント（処理された分析）a

評価	トライアル1		トライアル2
評価	メプロン経口懸濁液1,500mg/日 (n=527)	ダプソン100mg/日 (n=510)	メプロン経口懸濁液750mg/日 (n=188)	メプロン経口懸濁液1,500mg/日 (n=510)	メプロン経口懸濁液1,500mg/日 (n=188)	メプロン経口懸濁液1,500mg/日 (n=510)	メプロン経口懸濁液1,500mg/日	エアロゾル化ペンタミジン300mg/月 (N=172)	エアロゾル化ペンタミジン300mg/月 (N=172)= 169)
%	15	19	23	18	17
相対 Riskb(CI)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
a割り当てられた治療を停止してから30日以内に発生するこれらのイベント。 B相対リスク<1はメプロンを支持し、値>1はコンパレータを支持する。試験結果は比較器に対するＭＥＰＲＯＮの優位性を示さなかった。 cダプソン比較試験の間隔の信頼水準は95％であり、ペンタミジン比較試験の信頼水準は97.5％であった。

両方の試験についてのすべてのPCP事象の分析（intent-to-treat分析）は、表7に示されるものと同様の結果を示した。

PCPの治療

軽度から中等度のPCPの治療の適応は、2つの有効性試験の結果に基づいています:hiv/AIDSおよび軽度から中等度のPCPを有する被験者におけるMEPRON錠とTMP-SMXを比較する無作為化二重盲検試験（室内空気中で≤45mm Hgおよびpao2≤60mm Hgと定義されている）および軽度から中等度のPCPを有する被験者におけるMEPRON錠とIVペンタミジンイセチオン酸を比較する無作為化オープンラベル試験。両方の試験は、錠剤処方を用いて実施された750mgを毎日3回使用する。これらの有効性の試験からの結果はbetweenplasma atovaquoneの集中および巧妙な結果関係を確立しました。成功した結果は、治療の中止後少なくとも4週間持続する臨床および呼吸措置における改善と定義された。

TMP-SMX比較試験

この二重盲検無作為化試験は、HIV/AIDS患者の治療に対するMEPRON錠剤の安全性と有効性をTMP-SMXと比較し、組織学的にpcpを確認しました。軽度から中等度のPCPを持つ被験者のみが登録の対象となりました。

合計408人の被験者が試験に登録されました。被験者の大部分は白人（66％）と男性（95％）であり、平均年齢は36歳であった。 PCPの組織学的確認のない八十から六の被験者は、有効性分析から除外されました。組織学的に確認されたPCPを有する322人の被験者のうち、160人を無作為化して750mg MEPRON（250mg錠剤3錠）を1日3回21日間、162人を無作為化して320mg TMPと1,600mg SMX3回を1日21日間投与した。治療の成功は、治療の中止後少なくとも4週間持続する臨床的および呼吸的措置の改善として定義された。改善の傾斜および呼吸の手段は咳、呼吸困難およびchestpain/堅さのための口腔の体温、呼吸数、重大度のスコアを含んでいた変数の合成物を使用して査定され療法の失敗は応答の欠乏、anadverseの経験による処置の中断、およびunevaluableを含んでいました。

TMP-SMXを使用した治療群間で死亡率に有意差（P=0.03）が認められた。 PCPが確認された322人の被験者のうち、13人中160人（8％）がメプロンで、4人中162人（2％）がメプロンであった。5％）TMP-SMXを受けている被験者は、21日間の治療コースまたは8週間のフォローアップ期間中に死亡した。すべての408ランダム化された被験者の治療意図分析では、MEPRONで治療された被験者の間で16（8％）の死亡とTMP-SMXで治療された被験者の間で7（3.4％）の死亡があった（P=0.051）。 PCPを確認してメプロンで治療した13人の被験者のうち、4人はPCPで死亡し、5人は細菌感染とPCPの組み合わせで死亡した;細菌感染はTMP-SMX治療された被験者の4人の死亡の要因ではないようであった。

血漿アトバクオン濃度と死亡の間の相関は、血漿濃度が低い被験者が死亡する可能性が高いことを示した。 4日目プラズマアトバクオン濃度データが利用可能な被験者については、5（63％）の濃度<5mcg/mLの8被験者のうち、試験への参加中に死亡した。しかし、唯一の1(2.0%)49日4血漿アトバクオン濃度≥5mcg/mLで被験者が死亡しました。

MEPRON上の被験者の六十から二パーセントとTMP-SMX上の被験者の64％は、プロトコル定義の治療成功として分類された（表8）。

表8. TMP-SMX比較試験に登録されたPCP陽性被験者の治療成績

治療成績	被験者数(%)
治療成績	メプロン錠 (n=160)		TMP-SMX (n=160)= 162)
治療の成功	99	62%	103	64%
による治療の失敗:
-応答の欠如	28	17%	10	6%
-有害反応	11	7%	33	20%
-未評価	22	14%	16	10%
試験中に必要な代替PCP療法	55	34%	55	34%
プロトコルによって定義され、上記の試行の説明に記載されているように。

応答不足による故障率はｍｅｐｒｏｎを受けた被験者で有意に高かったが，副作用による故障率はＴＭＰ-ＳＭＸを受けた被験者で有意に高かった。

ペンタミジン比較試験

この無盲検無作為化試験は、組織学的に確認された軽度または中等度のPCP insubjectsとHIV/AIDSの治療に対するmepronの安全性と有効性をペンタミジンの安全性と有効性を比較するために設計された試験である。被験者の約80％は、トリメトプリムまたはスルファ抗菌剤不耐性の病歴を有していた（一次治療群）か、またはトリウムへの登録時にPCPのエピソードの治療でTMP-SMXへの耐性を経験していた（サルベージ治療群）。合計174人の被験者が試験に登録されました。被験者は、メプロン750mg（三250mg錠剤）を21日間毎日3回またはペンタミジンイセチオン酸3-4-mg/kg単回IV注入を21日間毎日受けるために無作為化された。被験者の大部分は白人（72％）と男性（97％）であった。; 平均年齢は約37歳であった。

PCPの組織学的確認のない三十から九の被験者は、efficacyanalysesから除外されました。組織学的に確認されたPCPを持つ135の被験者のうち、70はreceiveMEPRONにランダム化され、65はペンタミジンにランダム化された。これらの百十（110）は、初照射療法群であり、25はサルベージ療法群であった。ペンタミジンを投与するために無作為化された一次療法群の被験者は、試験薬を受けなかった。

治療群間で死亡率に差はなかった。確認されたPCPを持つ135人の被験者のうち、10の70（14％）メプロンを受けた被験者と9の65（14％）ペンタミジンを受けた被験者は、21日間の治療コースまたは8週間のすべての被験者の治療意図分析では、メプロンで治療された人の間で11（12.5％）の死亡とペンタミジンで治療された人の間で12（14％）の死亡があった。4日目の血漿アトバクオン濃度が利用可能であった被験者のうち、3の5（60％）の濃度<5mcg/mLの被験者は、試験への参加中に死亡した。しかし、2of21（9％）の被験者のみが4日目の血漿濃度≥5mcg/mLで死亡した。この試験で治験薬を受けた134人の被験者の治療成績を表9に示す。

表9. ペンタミジン比較試験に登録されたPCP陽性被験者の治療成績（％）

= 11)

治療の結果	一次治療				サルベージ治療
治療の結果	メプロン (n=56)		ペンタミジン (n=53)		メプロン (n=14)		ペンタミジン (n=53)		メプロン (n=14)	ペンタミジン (n=53)	ペンタミジン (n=14)
治療の成功	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
による治療の失敗:
-応答の欠如	16	29%	9	17%	0		0
-有害反応	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-未評価	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
試験中に必要な代替PCP療法	19	34%	29	55%	0		4	36%