Movantik（ナロキセゴール錠）：使用、投与量、副作用、相互作用、警告

臨床薬理学

作用機序

ナロキセゴールは、mu-オピオイド受容体でのオピオイド結合のアンタゴニストである。推薦された線量のレベルで管理されたとき、naloxegolはそれによりオピオイドのconstipating効果を減らす胃腸管のようなティッシュのperipherally機能のmuオピオイドの受

ナロキセゴールはナロキソンのペグ化誘導体であり、P-糖タンパク質トランスポーター（P-gp）の基質である。また、ナロキセゴール中のＰＥＧ部分の存在は、ナロキソンと比較して、その受動透過性を減少させる。 P-gpの基質の特性と関連している血頭脳の障壁を渡るnaloxegolの減らされた透磁率そして高められた流出が原因でnaloxegolのCNSの浸透は中央に仲介されたオピオイドのanalgesiaの干渉のための潜在性を限る推薦された線量のレベルで僅かであると期待されます。

薬力学

オピオイドの使用は、胃腸の運動性および通過の減速を誘導する。ナロキセゴールによる胃腸ミュー-オピオイド受容体の拮抗作用は、オピオイド誘発性の消化管通過時間の遅延を阻害する。

心臓再分極に対する効果

モキシフロキサシンを陽性対照として用いた無作為化二重盲検4ウェイクロスオーバー徹底したQTc延長研究では、単回25mgの治療用量または150mgの用量（最大推奨用量の6倍）のナロキセゴールは、プラセボと比較してQTc間隔に影響を与えなかった。心拍数、RR、PR、およびQRS ECG間隔の変化は、プラセボとナロキセゴール25または150mgの間で類似していた。

暴露反応分析

有害事象に対する暴露反応分析では、12.5mgから25mgの用量範囲でナロキセゴール暴露が増加すると腹痛を経験する確率が増加することが示された。臨床試験における応答の定義を用いて実施された有効性のための暴露応答分析は、応答がこの用量範囲にわたって類似していることを示した。

薬物動態

吸収

経口投与後、MOVANTIKは2時間未満で達成されるピーク濃度（Cmax）で吸収されます。被験者の大部分では、ナロキセゴールの二次血漿濃度ピークは、最初のピークの約0.4-3時間後に観察された。評価された用量の範囲にわたって、ピーク血漿濃度および血漿濃度-時間曲線（AUC）の下の面積は、用量比例またはほぼ用量比例的に増加した。蓄積はnaloxegolの多数の毎日の線量に続いて最低でした。

MOVANTIKは、経口投与または経鼻胃チューブを介して胃に投与された水に混合された粉砕錠剤として、錠剤全体に匹敵する全身ナロキセゴール濃度を提供し、経口投与された粉砕錠剤および経鼻胃（NG）チューブを介して投与された粉砕錠剤について、それぞれ0.75および1.5時間（範囲0.25-5時間）の中央値tmaxを有する。

食品への影響

高脂肪食はナロキセゴールの吸収の程度と速度を増加させた。ＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ約３０％および４５％増加した。臨床試験では、ナロキセゴールは、朝の最初の食事の約1時間前に空腹時に投与された。

分布

健康なボランティアにおける終末期の平均見かけ上の分布量（Vz/F）は、投与群および研究全体で968Lから2140Lの範囲であった。ヒトにおけるナロキセゴールの血漿タンパク質結合は低かった（4.2％）。

代謝

ナロキセゴールは主にCYP3A酵素系によって代謝される。ヒトのマスバランス研究では、血漿、尿および糞便中に合計6つの代謝産物が同定された。これらの代謝産物は，Ｎ-脱アルキル化，オデメチル化，酸化およびＰＥＧ鎖の部分的損失によって形成された。ヒトの代謝データは、主要な代謝産物の不在を示唆している。オピオイド受容体における代謝産物の活性は決定されていない。

排泄

放射標識ナロキセゴールの経口投与後、総投与量の68％および16％が糞便および尿中にそれぞれ回収された。尿中に排泄された親ナロキセゴールは、総投与用量の6％未満を占めた。糞便中の放射能の約16％は変化しないナロキセゴールであることが認められたが、残りは代謝産物に起因していた。従って、腎臓の排泄物はnaloxegolのためのマイナーな整理の細道です。臨床薬理学研究では、治療用量でのナロキセゴールの半減期は6-11時間の範囲であった。

特定の集団

腎障害

MOVANTIKの25mg単回経口投与の薬物動態に対する腎障害の影響を、腎障害（ri）が中等度（n=8）、重度（n=4）、または末期腎疾患（ESRD）に分類されていない被験者（n=4）を対象に検討し、健常人（n=6）と比較した。ほとんどの腎障害（RI）被験者（中等度のRIと6のうち8、重度のRIと3のうち4、およびESRDと3のうち4）は、健常者のものと同等の血漿ナロキセゴール薬物動態腎臓の減損の残りの個人は対照群と比較されるより高いnaloxegolの露出を示しました（10倍まで）。これらの高曝露の理由は不明である。この研究には、血液透析の8人のESRD患者も含まれていました。これらの被験者におけるナロキセゴールの血漿濃度は、MOVANTIKが透析前または透析後のいずれかを投与された場合、正常な腎機能を有する健康なボランティアと同様であった。

肝障害

軽度および中等度の肝障害（Child-PughクラスAおよびB）を有する被験者では、ナロキセゴールのAUCのわずかな減少が観察された; 正常な肝機能を有する被験者と比較して（n=8）、MOVANTIKの単回25mgの経口用量の投与後。ナロキセゴールの薬物動態に対する重度の肝障害（Child-PughクラスC）の影響は評価されなかった。

年齢

高齢者の健康な日本人被験者（n=6）で見られる平均Cmax、ssおよびAUCt、ss値は、ナロキセゴール（25mg）の複数日投与後の若い健常者（n=6）で得られた値よりも約45％および54％高かった。

性別

ナロキセゴールの薬物動態に性別効果はない。

人種

白人被験者と比較した場合、ナロキセゴールAUCは黒人で約20％低く、Cmaxは黒人とアジア人でそれぞれ約10％低く、30％高かった。

薬物相互作用研究

他の薬物に対するMOVANTIKの効果

臨床的に関連する濃度でのin vitro研究では、ナロキセゴールはCYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4またはCYP2C19の活性に有意な阻害効果を示さず、CYP1A2、CYP2B6またはCYP3a4の活性に有意な誘導効果も示さなかった。従って、ＭＯＶＡＮＴＩＫは、これらの酵素によって代謝される同時投与される薬物の代謝クリアランスを変化させることは期待されない。ナロキセゴールは、Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ２、ＯＡＴＰ１Ｂ１およびＯＡＴＰ１Ｂ３の有意な阻害剤ではない。

モルヒネ5mg/70kgを静脈内投与した健常者では、8mgから1000mgのMOVANTIKの単回投与を、用量コホートあたり5-6人の被験者と同時に投与した。ＭＯＶＡＮＴＩＫ投与量の増加に伴い，モルヒネ単独投与と比較してモルヒネ曝露の増加または減少傾向はなかった。プールされたデータの分析は、MOVANTIKがモルヒネおよびその主要な循環代謝産物の全身暴露に有意な影響を及ぼさなかったことを示した。

他の薬物のMOVANTIKへの影響

ナロキセゴールは主にCYP3A酵素によって代謝され、P-gpトランスポーターの基質である。ナロキセゴールの薬物動態に対する同時投与薬物の効果を図1にまとめた。 400mgのケトコナゾールの一度毎日の口頭投薬、600mgのリファンピシンの一度毎日の口頭投薬および240mgのdiltiazemの一度毎日の口頭投薬の効果は25mg MOVANTIKのpharmacokineticsの（延長解放の公式として）複数の投薬の後でそして加害者の薬剤の定常状態の露出で調査されました。 600mgのキニジンおよび静脈内モルヒネ（5mg/70kg）の経口投与が25mg MOVANTIKの薬物動態に及ぼす影響は、加害者薬の単回投与後に研究された。

図1ナロキセゴールの薬物動態に及ぼす同時投与薬の影響

ナロキセゴールの薬物動態に対する同時投与薬物の効果-イラスト

*P-gpの運送者に対する効果によるキニジンはnaloxegol Cmaxを2.5倍増加しました;AUCは1.4倍増加しました;適量の調節は必要ではないです。

胃のpHを変化させる薬物（例えば、制酸剤、プロトンポンプ阻害剤）を用いたMOVANTIKの薬物相互作用研究は実施されていない。

生理学的に基づく薬物動態モデリングを用いたシミュレーションでは、中程度のCYP3A誘導剤efavirenz（一日一回400mg）とMOVANTIKの単回経口25mg用量の同時投与後のnaloxegol曝露は、12.5mg MOVANTIK単独の後のものと同様であることが示唆された。

臨床試験

MOVANTIKの安全性と有効性は、オピオイド誘発性便秘（OIC）および非癌関連疼痛を有する患者を対象とした二重盲検プラセボ対照試験（試験1および試験2）で評価された。

オピオイドモルヒネ換算日用量が30mgから1,000mgの患者は、登録および自己報告されたOICの少なくとも四週間前に参加する資格がありました。 OICは、二週間のランイン期間を通じて確認され、以下の条件の一つ以上に関連付けられているSBMsの少なくとも25％と平均して週に<3自発的な排便（SBMs）と定義された：(1)緊張、(2)硬または塊状の便;および(3)不完全な避難の感覚を有する。 SBMは、過去24時間以内に採取した救助下剤なしで腸運動（BM）として定義されました。二週間のランイン期間にわたって0BMsを有する患者または二週間のランイン期間にわたってSBMsの不均一な分布を有する患者（一週間で0SBMs、他の週に≥4SBMs）を除外した。研究を通して（2週間のランイン期間を含む）、患者はビサコジル救助下剤以外の下剤を使用することを禁止された（彼らは72時間BMを持っていなかった場

血液脳関門に臨床的に重要な障害があると疑われる患者は、これらの研究に登録されていませんでした。

試験1の合計652人の患者と試験2の700人の患者を1:1:1の比率で無作為化し、12.5mgまたは25mgのMOVANTIKまたはプラセボを12週間1日1回投与した。

これら2つの研究の被験者の平均年齢は52歳であり、10%と13%は65歳以上であり、61%と63%は女性であり、78%と80%はそれぞれ研究1と2で白人であった。

背中の痛みが痛みの最も一般的な理由でした（56％と57％）; 関節炎（10％および10％）および関節痛（3％および5％）は、それぞれ研究1および2における他の顕著な理由であった。登録前に、患者は3.6と3.7年の平均のために彼らの現在のオピオイドを使用していました。研究1および2に参加した患者は、広範囲のオピオイドを服用していた。平均ベースラインオピオイドモルヒネ当量の毎日の投与量は、一日あたり140mgおよび136mgであった。

登録前の2週間以内に少なくとも1回の機会に1つ以上の下剤を使用したことが、研究1および2の両方の患者の71%によって報告されました。

主なエンドポイントは、次のように定義された応答であった：週あたり≥3Sbmと週あたりbaseline1SBMのベースラインからの変化12研究週間のうち、少なくとも9と最後の4週間のうち3のために。

25mg MOVANTIK治療群とプラセボ群では、試験1および試験2の主要エンドポイントで統計学的に有意な差があった（表3参照）。プラセボに対する12.5mg治療群の統計的有意性は、試験1で観察されたが、試験2では観察されなかった（表3参照）。

表3. プライマリエンドポイント: 応答*(研究1および2)

	研究1
	プラセボ (= 214)	12.5 mg (= 213)	25 mg (= 214)
対応している患者さんは、(%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
治療の違い（MOVANTIK-プラセボ)	–	11.4%	15.0%
95% 信頼区間	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
p値	–	0.015†	0.001†
	研究2
	プラセボ (= 232)	12.5 mg (= 232)	25 mg (= 232)
対応している患者さんは、(%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
治療の違い（MOVANTIK-プラセボ)	–	5.6%	10.3%
95% 信頼区間	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
p値	–	0.202	0.021†
* 応答は次のように定義されました：週あたり≥3Sbmと少なくとも9のための週あたり≥1SBMのベースラインからの変化12研究週間と3最後の4週間のうち。統計的に有意な：Cochran-Mantel-Haenszel検定に基づくp値。

試験1および試験2における二次エンドポイントの一つは、OIC症状を有する下剤ユーザーにおける応答であった。このサブグループは、これら二つの研究では、それぞれ総患者の55％と53％を占めていました。これらの患者（研究者投与アンケートを用いて同定された）は、登録前に、下剤を使用して報告していた少なくとも4のうち、過去14日間で、中等度、重度または非常に重度のOIC症状の少なくとも一つ：不完全な排便、硬い便、緊張、または排便を通過する必要があるが、そうすることができない感覚。このサブグループでは、研究1および2では、42％および50％が日常的に下剤を使用して報告した。日常的に使用される最も頻繁に報告された下剤は、便軟化剤（18％および24％）、覚醒剤（16％および18％）、およびポリエチレングリコール（6％および5％）であった。二つの下剤クラスの使用は、登録前の31％と27％の間にいつでも14％で報告されました。最も一般的に報告された組み合わせは、覚せい剤および便軟化剤（10％および8％）であった。研究1では、このサブグループの患者の統計的に有意に高い割合は、プラセボと比較してMOVANTIK12.5mg（43％対29％、p=0.03）と、プラセボと比較してMOVANTIK25mg（49％対29％、p=0.002）と回答した。研究2では、このサブグループの患者の統計的に有意に高い割合は、プラセボと比較してMOVANTIK25mgと回答した（47％対31％;p=0.01）。この二次エンドポイントは、第一次エンドポイントが統計的に有意ではなかったため、研究2でMOVANTIK12.5mg対プラセボについて試験されませんでした。

もう1つの副次的評価項目は、SBM投与後の最初の投与までの時間であった。最初の投与後SBMまでの時間は、movantik25mgでは、試験1（p<0.001）および試験2（p<0.001）およびMOVANTIK12の両方でプラセボと比較して有意に短かった。試験1におけるプラセボと比較して5mg（p<0.001）。試験1では、最初の投与後SBMまでの中央値は、それぞれMOVANTIK25mg、MOVANTIK12.5mg、およびプラセボで6時間、20時間、および36時間であった。試験2では、最初の投与後SBMまでの中央値時間は、それぞれMOVANTIK25mgおよびプラセボで12時間および37時間であった。主要エンドポイントは統計的に有意ではなかったため、これらの分析には、試験2におけるMOVANTIK12.5mg対プラセボの結果は含まれていません。二つの研究では、61-70％とMOVANTIK25mgとMOVANTIK12を受けている患者の58％。5mgは、それぞれ、最初の用量の24時間以内にSBMを有していた。

第三の二次エンドポイントは、少なくとも1SBMが3Sbm以下である週あたりの平均日数に対する治療群間のベースラインからの変化の評価であった。 MOVANTIK25mg（研究1および研究2）とMOVANTIK12.5mg（研究1）およびプラセボの間で、平均して1日あたり1-3SBMsの週の日数に有意な差があった。