OMIM Entry-#300322-LESCH-NYHAN SYNDROME;LNS

TEXT

Lesch-Nyhan syndrome(lns)は、xq26染色体上のヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼをコードするHPRT遺伝子(308000)の変異によって引き起こされるため、このエントリでは番号記号(#)が使用されている。

Lesch-Nyhan症候群の特徴は、精神遅滞、痙性脳性麻痺、choreoathetosis、尿酸尿石、および指と唇の自己破壊的な咬合である。 巨赤芽球性貧血は、一部の患者において見出されている（ｖａｎ ｄｅｒ Ｚｅｅ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1968).

HPRT残留活性の実質的に完全な欠損（1.5％未満）はLesch-Nyhan症候群と関連しているのに対し、部分的欠損（少なくとも8％）はHprt関連高尿酸血症（Hrh;300323）と関連している（Kelley-Seegmiller症候群とも呼ばれる）。 LNSは、異常な代謝および神経学的症状を特徴とする。 対照的に、Kelley-Seegmiller症候群は、通常、過剰なプリン産生の臨床症状とのみ関連している。 腎結石、尿酸腎症、および腎閉塞は、しばしばケリー-シーグミラー症候群の症状を呈するが、まれにLNSの症状である。 思春期後，Ｋｅｌｌｅｙ-Ｓｅｅｇｍｉｌｌｅｒ症候群の高尿酸血症は痛風を引き起こす可能性がある。 HPRT活性の1.5-8％を有する患者の第三のグループは、軽度の不器用さから衰弱させる錐体外路および錐体運動機能障害まで変化する尿酸過剰産生および神経学的障害を伴うLNSの神経学的変異体と関連している（Jinnah and Friedmann、2001）。

(1979)は、HPRT欠乏症、choreoathetosis、痙性、構音障害、および高尿酸血症を有する患者を再検討したが、正常な知性および自己切除はなかった。 （母方の叔父は同じように影響を受けていた。）ＨＰＲＴ欠損は完全であると思われたが，培養線維芽細胞はヒポキサンチンとグアニンの代謝能を有していた。 ページ他 (1987)は、軽度の精神遅滞、痙性歩行、および錐体路徴候の原因としてHPRT欠乏症を持っていた2人の兄弟と2人の母方の叔父を記載しました。 さらに，それらは近位に置かれた親指と第五指の臨床指で身長が低かった。 酵素の活性は、赤血球または毛根の溶解物では事実上ゼロであったが、無傷の線維芽細胞では活性のレベルは正常の7.5％であった。 運動学的研究でも違いが示された。 兄弟の姉妹は、酵素アッセイによって、ヘテロ接合体であった。 影響を受けた叔父の一人は、32歳までに痛風を進行させていた。

臨床的変動

Hladnik et al. (2008)はHPRTの遺伝子の同じスプライスの場所の突然変異を運ぶ5人の個人がHPRTの不足に起因するマーク付きの表現型の可変性を示した家族を報告しました。 一つの患者は、遅延開発、痙性、ジストニア、および自己有害な行動を伴う古典的なLesch-Nyhan症候群を持っていた。 二人の患者は、軽度の認知および学習困難、ジストニア、および尿酸の増加を伴う中間表現型を有していたが、自己有害な行動はなく、2は軽度の痙性、痛風、お Hladnik et al. (2008)は、各個体が変異体および野生型転写物の様々な発現を有していると仮定し、同じ遺伝子型を有する個体が必ずしも同一の表現型を有していないこ

Sarafoglou et al. (2010)は、HPRT1遺伝子に同じミスセンス変異を有する3人の個体が表現型の変動性を示した3世代ファミリーを報告した。 発端者は、尿酸レベルの増加と14.5ヶ月で提示され、後に軽度の遅延開発を示した。 彼のいとこは26ヶ月で診断され、軽度の全身性低血圧、運動発達の遅延、下肢の焦点性ジストニア、および音声遅延を伴う軽度の発達障害を有していた。 少年の65歳の祖父は、境界認知機能、重度の失読症、痙性、および屈曲拘縮が運動障害につながるとともに、より深刻な影響を受けた。 痛風，腎石症，進行性腎機能障害の長い病歴を有していた。 病歴から，周産期仮死による脳性麻ひによる症状であることが明らかになった。 培養線維芽細胞の酵素的研究は，発端者の活性の低下，いとこの活性のより深刻な低下，および祖父の活性の最も深刻な低下を示し，それらの表現型と一致した。 祖父からの細胞は孫からの細胞よりもゆっくりと成長し、堅牢ではないように見えた。

(2019)は、HPRT変異を有するフランスおよびイタリアの101人の患者における臨床的特徴を記述し、その中には、LNSを有する66人、LNS神経学的変異を有する22人（著者らはHPRT関連の神経学的機能不全;HNDと呼んだ）、およびHRHを有する13人が含まれていた。 疾患発症時の臨床症状は非特異的であったが、おむつのオレンジ色の変色は患者の22％で報告された。 神経学的関与はＬＮＳではＨＮＤよりも全体的に重篤であった。 LNSにおける不随意運動および自己傷害行動の提示年齢の中央値は、それぞれ1.0および3歳であった。 少なくとも一つのてんかんエピソードは、LNSとHNDの患者の約13％で報告されました。 MRIを持っていたLNS患者の約40％とHND患者の30％のうち、LNS患者の四分の一は、可変異常を有し、最も頻繁に軽度から中等度の脳萎縮であり、すべてのHND患者は正常な所見を有していた。 言語遅延はＬＮＳとＨＮＤで共通していたが，ＨＮＤ患者の大多数は複雑な文章で話すことができたが，ＬＮＳ患者の大多数は単純な文章で話すか，単一の単語を話すことができた。 言語の理解は一般的に保存されていた。 HND患者の約60％が認知障害を有していた。 患者のおよそ66%で見られる腎臓病は1.1年の中央値の手始めの年齢と起こりました。 六つの患者（LNSと2、HNDと2とHRHと2）は、慢性腎不全を発症しました。 3例では、腎不全は慢性結石症の結果であり、2例では腎不全は限局性分節性糸球体硬化症およびネフローゼ症候群に続発していた。 二つの患者は腎臓移植を受けた。 痛風は、患者の約26％で見られ、18歳の発症年齢の中央値で発生し、LNSよりもHNDおよびHRHでより頻繁であった。

C(14)標識グリシンの尿酸への変換の200倍の増加がNyhanらによって観察された。 (1965). Seegmiller et al. (1967)は、酵素ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT)の欠乏を示した。 酵素欠乏が過剰なプリン合成をもたらしたことは、酵素（またはその機能の産物）が通常プリン代謝において制御役割を果たすことを示唆した。 培養された二倍体ヒト線維芽細胞における８−アザグアニンに対する耐性は、パイオニア実験におけるｘ線によって誘導された（ＡｌｂｅｒｔｉｎｉおよびＤｅｍａｒｓ、１ ９ ７ ３）。 HPRTの遺伝子の突然変異はこの抵抗のための基礎です。 Lesch-Nyhan細胞は8-azaguanineに耐性があります。 Upchurch et al. (1975)は、HPRT欠乏症を有する12人の患者のうち1人で正常な量の交差反応物質を発見した。 他の人は、通常の量の3％未満を持っていました。 Ghangas and Milman(1975)はこれを別の方法で確認した。 Wilson et al. （１ ９ ８ ６）は、残存タンパク質、ｍＲＮＡ、およびＤＮＡのレベルでＨＰＲＴ欠損を有する２ ４人の患者の細胞株を分析した。 少なくとも16人の患者は、HPRT遺伝子のユニークな変異を持っていた。 ほとんどの細胞株は正常量のｍｒｎａを有していたが，酵素の検出不可能な量を有していた。 患者の八は、構造的に変化したが、機能的に異常なHPRT酵素変異体の有意な量を保持した。 少数の患者は酵素とｍｒｎａの両方を欠いていた。

（２ ０ １ ５）は、ＨＰＲＴ欠乏症に関連する、Ｌｅｓｃｈ−Ｎｙｈａｎ症候群を含む広範な疾患重症度を有する２ １人の健康な対照および３ ６人の患者のための線維芽細胞培養物を作成した。 著者らは、ヒポキサンチンのリサイクル、グアニンのリサイクル、定常状態のプリンプール、およびde novoプリン合成を評価しました。 疾患の重症度とヒポキサンチンまたはグアニンのリサイクルとの間に強い相関があった。 細胞内プリンはＨＰＲＴ欠損線維芽細胞では正常であったが，プリン消耗は細胞から排泄されるプリン代謝産物の増加として明らかであった。 ＨＰＲＴ欠損線維芽細胞における正常な細胞内プリンは，プリン体合成の代償的増加によるものであった。 しかし、プリン合成の増加は、疾患の重症度と相関するようには見えなかった。

Lesch-Nyhan症候群の患者には様々な疾患の重症度があり、無傷の細胞で測定されたHPRT1酵素活性と臨床的重症度との間には逆の関係がある。 最も重症で頻度の高い古典的なレッシュ-ニハン病の患者は、無傷の培養線維芽細胞において最も低いHPRT酵素活性（正常の1.5％未満）を有する。 Lesch-Nyhan変異体として指定された部分的なHPRT欠乏症を有する患者は、HPRT1酵素活性が1.5から8.0％の範囲である。 “神経学的変異体”として知られている中間変異体を有する個人は、レッシュ-ナイハン病の患者と神経学的に区別できないが、自己有害な行動を有さず、知性は正常またはほぼ正常である。 変異型を有する最も影響を受けていない患者は、8％を超える残留HPRT1酵素活性を有し、それらの唯一の症状は高尿酸血症に起因し、痛風、血尿、および腎石症を含む（Sarafoglou et al., 2010).

Madeo et al. (2019)は、67人のフランスおよびイタリアのLNS患者（51人の患者）またはLNS神経学的変異体（16人の患者）における治療の結果を報告した。 神経学的関与および行動異常に使用される薬物のいずれも完全に有効ではなかったが、いくつかの治療法は限られた臨床改善と関連していた。 ボツリヌス毒素とバクロフェンはジストニアの制御に部分的に有益であった。 Gabapentinはそれを受け取った13人の患者のジストニアそして自己有害な行動のために部分的に有効でした。 レボドパで治療されたLNS患者12人のうち、半分はジストニアと行動の部分的な利益を報告した。 レボドパで改善した患者の平均年齢は3.2歳であったが、改善しなかった患者の平均年齢は9.0歳であり、以前の投与で改善された有効性を示唆していた。 テトラベナジンは、それが投与された6人の患者のほとんどにおけるジストニアの改善と関連していた。 Madeo et al. (2019)はまた、これらの患者ならびに9人のHRH患者における腎症状および関節症状に対する治療の結果を記載した。 五十から四患者はアロプリノール治療で改善していたが、アロプリノールはキサンチン石の有効性または外観の欠如のために症例の9.3％で中断された。 Ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔは最も頻繁な代替療法であった。 患者の半数は尿中アルカリ化剤を投与した。 持続性尿酸結石症の患者と標準治療に応答しなかった重度の痛風の患者1人は、組換え尿酸オキシダーゼによる治療に応答した。

Xリンケージは、Hoefnagel et alによって最初に提案されました。 (1965)とHPRTの欠乏と家族の急速に蓄積されたシリーズによってサポートされていました。 ローゼンブルーム他 ら（１ ９ ６ ７）およびＭｉｇｅｏｎら（１ ９ ６ ７）。 (1968)は、ヘテロ接合体の雌において、関連する酵素活性に関して、線維芽細胞の2つの集団を示し、したがって、X連鎖とリヨン仮説の両方の支持を提供する。 ヒト-マウス体細胞雑種を用いた研究は、チミジンキナーゼ遺伝子座を17番染色体（188300）に位置付けるために使用されたものと同様の推論によって、HPRT遺伝子座がX染色体上にあることを示している（Nabholz et al., 1969). モザイク主義は、Lesch-Nyhan症候群に対するヘテロ接合体の女性における毛根の研究によって実証することができる（Silvers et al., 1972). Francke et al. (1976)は、影響を受けた男性の間で新しい突然変異の頻度を研究した。 Lesch-Nyhanシンドロームは影響を受けた男性が再生しないのでこの目的のために特に好ましい、診断は明白であり、ケースは注意に容易に来、特にヘテロ接合性が培養された繊維芽細胞の2つの集団の存在によって女性で示すことができるので。 予想される三分の一に反して、いくつかの新しい変異がありました。 一方、ヘテロ接合体の女性の約半分は、理論によって予測されるように、新しい突然変異であった。 この知見は、女性よりも男性の変異の頻度が高いことを示している可能性がある。 別の可能性は、体細胞および半染色分体突然変異の役割である（GartlerおよびFrancke、1975）。 ヘテロ接合性雌の新しい変異例は親年齢が上昇していた。 Vogel(1977)は、血友病とLesch-Nyhan症候群に関する証拠をレビューし、突然変異率は女性よりも男性で高いという結論に至った。 Lesch-Nyhan病の突然変異率が男性で女性よりも高い可能性があるという証拠は、Franckeらによってレビューされた。 （1976年）とモートンとラルーエル（1977年）によって批判された。 Francke et al. （1977年）は批判に答えた。 シュトラウス他 (1980)は、Lesch-Nyhan突然変異のヘテロ接合体の女性が、フィトヘマグルチニン刺激後のトリチ化チミジン取り込みの6-チオグアニン阻害に対する感受性に関して、末梢血リンパ球の2つの集団を有することを示した。 ヘンダーソン他 (1969)は、HPRTの遺伝子座がXg(314700)遺伝子座と密接に関連していると結論付けた; グリーン他 しかしながら、（１ ９ ７ ０）は、ＨＰＲＴ遺伝子座およびＸ Ｇ遺伝子座’は、連結が検出できないほどヒトＸ染色体上で互いに十分な距離であると結論付けた。’Nyhan et al. (1970)は、HPRT欠乏症とG6PD欠乏症(300908)の両方が分離しているsibshipを観察し、2つの4組換え体を発見した。 Nyhan et al. (1970)はまた、ヘテロ接合体が赤血球中で正常なレベルのHPRTを有することを見出した。 彼らはこれを、G6PD欠損細胞に対するG6PD正常の選択的利点を示すものと解釈した。 （副腎白質ジストロフィー（300100）では、選択的優位性を享受するのは変異細胞である。）

湯川他 (1992)は、正常な核型を有する女性におけるLesch-Nyhan症候群の一見典型的な症例を記載した。 両親は非血族であった。 珍しいlyonizationに加えて、uniparental disomyは可能な説明です。

精神遅滞と自己傷害行動の発症機序

Wong et al. (1996)はHPRTの不足がlnsの異常なドーパミン(DA)機能と関連付けられることを提案した証拠の3つのラインを論議しました: (1)3人のLNS被験者の剖検研究では、尾状突起および被殻におけるDA含有量およびDNA合成酵素の活性の著しい減少が示された(Lloyd et al. ら、１ ９ ８ １）；（２）新生児ラットが神経毒６−ヒドロキシドパミンでＤ ａを枯渇させた場合、ｌｎｓで見られるものと同様の自己有害な行動が、ラットを成人として３，４−ジ, 1990); そして（3）HPRT欠損変異マウス株では、線条体チロシンヒドロキシラーゼの減少および線条体ドーパミン輸送体の数がある（Jinnah et al., 1994). Ｄ Ａ欠乏症がＬＮＳに存在することを確立するために、Ｗｏｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ． (1996)は、古典的なLNSを有する6人の被験者の尾状および被殻におけるDA含有ニューロンの密度を推定するためにDA輸送体に結合するリガンドを使用した。 彼らは10対照被験者とレット症候群の3患者（312750）との比較を行った。 分析の方法に応じて、尾状突起におけるDAトランスポーターへの結合の50-63％の減少とLNS患者の被殻の64-75％の減少は、正常な対照群と比較して観察された;同様の減少は、Rett症候群とLNS患者の間で発見された。 容積測定の磁気共鳴イメージ投射調査はLNSの患者の尾状突起の容積の30%の減少を検出しました。 尾状体積の減少が結果を混乱させないことを確実にするために、Wong et al. (1996)尾状時間活動曲線の厳密な部分体積補正を行った。 この補正は、コントロールとは対照的にLNS患者の尾状-小脳比のさらに大きな減少をもたらした。

Erst et al. (1996)は、Lesch-Nyhan病の患者は、ドーパミン作動性神経終末および細胞体が異常に少ないと結論づけた。 異常はすべてのドーパミン作動性経路を含み、大脳基底核に限定されない。 これらのドーパミン作動性欠損は広汎性であり、起源が発達しているように見え、これは疾患の特徴的な神経精神症状に寄与することを示唆した。 これらの研究は、トレーサー fluorodopa-F18と陽電子放出断層撮影（PET）で行われました。 このトレーサー、dopaのアナログは、酵素dopa decarboxylase（107930）によって続いてカテコールアミン貯蔵の小胞に入るfluorodopamine F18に変えられるシナプス前ニューロンに運ばれる大きく、中立 したがって、フルオロドパ-F18とPETの使用で得られたデータは、ドーパデカルボキシラーゼ活性とドーパミン貯蔵プロセスを反映しています。 付随する社説では、Nyhan and Wong(1996)は新しい発見についてコメントし、HPRTの正常な機能を図でレビューしました。

(2009)は、HPRT欠乏症がドーパミン作動性表現型を制御する初期の発達プロセスに影響を与えることを示した。 マイクロアレイ法と定量的PCRは、マウス神経芽細胞腫ラインと胚性マウス一次中脳ドーパミン作動性ニューロンの体細胞融合から派生したハイブリッドMN9D細胞株から派生した10の異なるHPRT欠損サブラインに適用されました。 Engrailed-1（EN1;131290）と-2（EN2;131310）、ドーパミンニューロンの仕様と生存に役割を果たすことが知られている転写因子のmrnaの一貫した増加があった。 Mrnaの増加は、刻まれたタンパク質の増加を伴っていたし、HPRTの回復は、通常のレベルに向かって刻まれた発現を戻しました。 HPRT欠損MN9D細胞の異常な発達分子署名の機能的関連性は、細胞が化学的に分化することを余儀なくされたときに貧しい神経突起の伸長で明らか これらの異常はまた、SK-N-BE（2）-M17ヒト神経芽細胞腫ラインからHPRT欠損サブラインで見られ、engrailedの過剰発現は、Lesch-Nyhan病の患者からの一次線維芽細胞で文書化され Ceballos-Picot et al. (2009)は、HPRT欠乏症は、初期の発達メカニズムに影響を与えることによってドーパミン作動性ニューロンに影響を与える可能性があると結論した。

(2010)は、ヒトLesch-Nyhan病胎児脳から単離されたヒト神経幹細胞（NSCs）におけるニューロンの分化に対するHPRT欠乏症の影響を調べた。 LNS NSCsは、いくつかの転写因子とDAマーカーの異常な発現を示し、HPRT欠損ドーパミン作動性ニューロンは、神経突起の伸長に顕著な欠損を示した。 レチノイン酸培地へのＬＮＳＮＳＣＳの曝露はドーパミン作動性ニューロンの生成を誘発した。 著者らは、神経発生がLNS NSCsで異常であると結論し、神経発達におけるHPRTの役割を示唆した。

出生前診断

藤本他 (1968)は、この疾患が20週間前、すなわち選択的中絶の限界内で胎児に認識され得るという証拠を提示した。 使用された方法は、羊水穿刺によって得られた細胞に適用されたHPRT活性のためのオートラジオグラフィー試験であった。 ボイルら (1970)出生前診断を行い、治療的中絶を行った。 Gibbs et al. (1984)は、HPRTの超マイクロアッセイにより、妊娠8-9週でサンプリングされた絨毛性絨毛に基づいてLesch-Nyhan症候群を診断することが可能であることを示した。

(1996)は、絨毛性絨毛試料（培養および未培養）または培養羊水細胞におけるHPRTおよびAPRT（102600）酵素活性の測定によって、妊娠8週および17週の間のLesch-Nyhan症候群のリス 十妊娠は正常な酵素レベルと正常な結果を有していたが、さらに2は妊娠後期に正常な流産であると予測された。 三つの妊娠は絨毛膜じゅう毛における残留ＨＰＲＴ活性の低レベルを有していた。 2つの妊娠のインデックスケースと第三のケースの中止からの細胞の残留活性の同等のレベルは、妊娠が実際に影響を受けていたことを確認しました。

レッシュ-ナイハン症候群に関与する分子欠陥の議論については、HPRT1遺伝子（308000）を参照してください。

Madeo et al. (2019)は、フランスおよびイタリアの76人の患者におけるHPRT変異と臨床所見との関連を記述し、52人が47家族からのLNS、19人が12家族からのLNS神経学的変異、12人が6家族からのHPRT関連高尿酸血症(HRH)との関連を含む。 彼らは、ミスセンス変異を有する患者は、ナンセンス、欠失、スプライシング、または複雑な遺伝子再編成を含む他の変異型を有する患者と比較して、全体的に、ミスセンス変異を有する患者は、疾患の発症が有意に遅く、神経学的症状または自己有害な行動の頻度が低いことを発見した。 変異型は痛風や腎症の発症と関連していなかった。 家族内の表現型の変動は、いくつかの家族で見られた。

Lesch and Nyhan(1964)は、2人の兄弟に基づいて彼らの名前を冠する障害を記述した。 Nyhan(1997)は、プリン代謝の先天性エラーとしての症候群の認識のアカウントを与えました。

Preston(2007)は、この障害の発見と、このようなまれな障害の研究が人間の行動について何を伝えることができるかについての一般的な説明を提供しました。