D.Physostigmine
PHYSOSTIGMINEは、ADのコリン作動性欠損によって生じる認知障害の治療として研究された最初の薬剤の1つであった(Drachman and Leavitt,1974;Davis et al. ら、１ ９ ７ ８；Ｂａｒｔｕｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1982). Physostigmineの自然なアルカロイドは、butyrylcholinesteraseよりAChEのために選択的であるリバーシブルの、非選択的なコリンエステラーゼの抑制剤です。 それは可変的な線量の応答および狭い治療上の窓と口頭でそして非経口的に管理することができます。 Physostigmineは、経口的に摂取されると、20-30分の除去半減期を有する高いが可変の生物学的利用能を示す（Whelpton、1983;WhelptonおよびHurst、1985;JohanssonおよびNordberg、1993）。 半減期が非常に短いため、最初の試験では２時間ごとの投与が必要であった（Ｂｅｌｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ５；Ｓｔｅｒｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1987). 以前の報告は、フィゾスチグミンの静脈内投与に依存していた（Christie et al. ら、１ ９ ８ １；Ｄａｖｉｓ ａｎｄ Ｍｏｈｓ，１ ９ ８ ２）。 経口投与経路を用いた研究（Ｍｏｈｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ５；Ｂｅｌｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，１ ９ ８ ５，１ ９ ８ ８；Ｊｅｎｉｋｅ ｅ ｔ ａ ｌ．,1990)は、この薬剤による認知増強を報告した。 これらのパイロット研究のいくつかは制御されていませんでした;彼らは少数の被験者をテストし、physostigime投与の異なるルート、および様々な心理測定ツールを使 しかし、研究者らは一貫して、患者のサブグループ（30％）における認知改善を示した。 吸収、新陳代謝、中枢神経系の浸透および逆にされたU字型応答曲線との短い半減期と共に血しょう集中の可変性は、ADの処置の実行可能な選択として 但し、長時間作用性のphysostigmineは現在調査中であり、報告された結果は励ましています。 具体的には、６週間で、プラセボ対照二重盲検試験（Ｔｈａｌ ｅ ｔ ａ ｌ．,1996)制御放出フィゾスチグミンで治療された1111人の被験者の最初のコホートでは、初期用量滴定期間中にいくつかの改善を示すAD患者のサブセット(366)が活性期に入り、フィゾスチグミンの”最良用量”に対してプラセボに無作為化された。 6週の期間の終わりにphysostigmine扱われた患者はADAS（1.75ポイント）およびCGIC（0.26ポイント）のスコアの偽薬扱われた患者より高く得点しました。 ２ ４週間で、並行群試験（Ｔｈａｌ ｅ ｔ ａ ｌ．,1999)475人の患者を3つのグループに無作為化した—プラセボおよび制御放出フィソスチグミンを30または36mgで毎日-ADAS—Cogの2.9ポイント差およびプラセボ対 両方の試験では、研究の完了前にかなりの数の患者が撤退したが、40％以上が悪心および嘔吐を報告し、この薬の臨床的有用性について疑問を提起した。 肝毒性や血液異常は起こらなかった。 ２つの異なる用量のフィゾスチグミン（３ ０および６ ０ｍｇ）の経皮投与で治療された２ ０ ４人の患者を対象とした最近発表された２ ４週のプラセボ対照研究は、, 1999).
ノルアドレナリン作動系の薬理学的操作が認知を改善する可能性があることを示唆するデータは、学習と記憶の認知プロセスにおけるα2アゴニスト（クロニジンやグアンファシンなど）とα2アンタゴニストであるヨヒンビンの役割の可能性を調査する研究につながっている（Coull、1994）。 上記に従って、クロニジンとしてノルアドレナリン作動性系調節剤と組み合わせたフィゾスチグミンを用いた試験（Davidson et al. ら、１ ９ ８ ９）、またはセレギリン（Ｍａｒｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ．、1995）は、コリン作動性およびノルアドレナリン作動性神経伝達の両方の増強を達成するために実施されている。 これらの研究は、併用治療の有効性と安全性を証明した。 しかし、それらは、組み合わせ治療の潜在的な有用性に関する明確な答えを提供するには小さすぎた。 上記の処置の効力はまだ探検されています。