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CNV疾患関連

遺伝子発現に対するCnvの効果、および遺伝子構造および機能に対する潜在的に破壊的な効果は、それらがヒトの疾患にかなりの貢献をする可能性があることを示唆している。 しかしながら、Ｃｎｖの比較的最近の発見、および高スループット技術における現在の制限のために、ＣＮＶ疾患関連の全範囲は、まだ明らかではない。 それにもかかわらず、そのような関連が実証されている事例が増えていることから、それらがヒトの疾患に実質的な貢献をしている可能性が高い。

Cnvによって重複する多数の遺伝子を考えると（表（表1）、1）、生物医学的に関連する遺伝子のかなりの割合が影響を受ける可能性が高い。 我々のＣＮＶ発見研究では、例えば、Ｍｅｎｄｅｌ病、ゲノム障害および一般的な疾患に関連する遺伝子を含む、変異体と交差する遺伝子のほぼ半分がＯＭＩＭデータベースに表, 2007). 実際、多くの遺伝子コピー数の変化は、単遺伝子疾患に直接寄与する。 劣性疾患では、遺伝子または遺伝子の一部の欠失による半接合性は、他の遺伝子コピー上の突然変異のマスクを解除することができる。 逆に、一方の染色体上の健康な遺伝子コピーの複製は、理論的には、他の染色体上の遺伝子の疾患を引き起こす突然変異の影響をマスクし、表現型を救 実際に、多くの優性遺伝性障害によって示される可変浸透度の割合は、Ｃｎｖによって説明され得ると予測されている（Ｂｅｃｋｍａｎｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007).

常染色体優性早期発症アルツハイマー病（ADEOAD）は、21番染色体上のAPP遺伝子のミスセンス変異によって引き起こされることが知られているが、APP遺伝子座の重複はこの障害の患者においても発見されている（Rovelet-Lecrux et al., 2006). このコピー数の増加は、脳内のアミロイド沈着の豊富さにつながると考えられています。 同様に、ＳＮＣＡ遺伝子の三重化（これは、レビー小体の豊富さをもたらす）は、常染色体優性パーキンソン病の患者において関連している（Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2003). これらの遺伝子のどちらも健康な個人の変異体によって重複することが知られており、これらのコピー数の増加は、したがって、疾患の根底にあると考 実際、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、通常、de novoの欠失および重複によって引き起こされ、フレームシフトが生じる。 これらが今日初めて発見された場合、それらはCnmとして知られているでしょう。 重要なことに、単一遺伝子疾患を引き起こす突然変異を同定するためのほとんどの配列決定戦略は、そのような変異を見逃し、したがって「欠落」突然変異のかなりの割合を占め、遺伝カウンセリングを複雑にする可能性がある。

単遺伝子疾患と同様に、大きなゲノム領域のコピー数の変動が多くのゲノム疾患の根本的な原因であり、そのような異常は複数の遺伝子のコピー数に影響を与える可能性がある。 いくつかの場合において、多くの遺伝子の投与量の変化は、表現型に寄与すると考えられており、例えば、≧１である。Williams-Beuren症候群につながる染色体7q11.23での6-Mb欠失（Peoples et al., 2000). ＣＭＴ１ＡおよびＳＭＳなどの他の障害では、単一の遺伝子のみにおける投与量の変化が疾患の根底にあると考えられている（Ｒｏａ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ １；Ｓｌａｇｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2003). 疑われるゲノム疾患の根本的な原因に対する臨床調査から得られたデータの解釈は、Cnvの存在によって頻繁に複雑になる。 我々はまだ、特に非HapMap（国際HapMapコンソーシアム、2003）集団群におけるコピー数の変動の正常なスペクトルの完全な理解を持っていないので、良性Cnvと疾患原因変異体を区別することは非常に困難である可能性があります。 さらなる合併症は、変異体の異なる組み合わせが表現型を軽減または悪化させるように、より大きな収差を重複するＣｎｖによって引き起こされ得る。 これは、例えば、トリソミー21患者に見られる表現型の異なる症状を説明するのに役立つ可能性がある: 例えば、≧４ ０％の患者が先天性心不全を有する（Ｆｒｅｅｍａｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ８）および≧１％が白血病を発症する（Ｚｉｐｕｒｓｋｙら、１ ９ ９ ８）。, 1992).

複雑な病気に関する状況は、それほど単純ではありません。 ゲノムワイドＳＮＰ関連アプローチを用いた複雑な疾患解析の最近の進歩は、新しい遺伝子および潜在的な病原性経路を強調している（Ｆｒａｙｌｉｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ７；Ｓｌａｄｅｋ ｅ ｔ ａ ｌ． しかし、発見されたＳＮＰマーカーは、まだこれらの障害の推定遺伝性を説明していない。 したがって、他の遺伝的要因が、まれな変異体、エピジェネティックな修飾およびコピー数の変化を含む一般的な複雑な障害に寄与する可能性が高い。 Cnvは多くの生物学的に重要な遺伝子と重複していますが、そのうちのいくつかはすでに病気に関連していましたが、これ自体が病気に関与している したがって、特定の疾患に関連するCnvを同定するための研究が現在進行中である。 これはすでに、明らかに健康な集団において比較的一般的である変異体との報告された疾患関連をもたらしている。 これらの関連のかなりの割合は、免疫系および疾患に対する防御に関与する遺伝子と見出されている。 この最初の例は、ＦＣＧＲ３ｂ遺伝子を含む頻繁なＣＮＶの低いコピー数が、ラットおよびヒトにおける糸球体腎炎と関連しているという発見であった（Ａｉｔｍａｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2006). この遺伝子は、炎症および免疫応答の調節、特に好中球の免疫複合体へのテザリングおよびこれらの複合体のクリアランスにおいて重要な役割を果, 2007).

先に説明したように、別の遺伝子、補体成分C4のコピー数の変動は、長い間SLEと関連してきた。 この遺伝子はまた、免疫複合体のクリアランス、ならびに侵入微生物に対して作用する補体経路の活性化、およびBリンパ球活性化の閾値の低下に 最近、Ｃ４の低いコピー数がＳＬＥのリスクを増加させる一方で、この遺伝子の高いコピー数が疾患に対する防御的役割を有することが確認されている（Ｙａｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007).

病気に対する防御に関与する別の遺伝子はCCL3L1であり、これは非常に一般的で高度に多型のCNVにも組み込まれています。 この遺伝子は、ＣＣＬ３Ｌ１が、主要なＨＩＶ共受容体であるＣＣケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）の最も有効なリガンドであり、したがって、重要なＨＩＶ抑制ケモカイン（ＭＥＮＴＥＮ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2002). 低いＣＣＬ３Ｌ１コピー数の所持は、ＨＩＶの主要な危険因子であり、より高いウイルス負荷およびその後のＴ細胞の喪失の増加に関連している（Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2005).

おそらく、免疫系に関連する遺伝子と重複する疾患関連CNVの最も興味深い例は、自己免疫および炎症性疾患に対する感受性の変化の候補であるベータデフェンシン遺伝子であり、その抗微生物および炎症促進の役割によるものである。 これらの遺伝子は、ヒトの両方においてコピー数が大きく異なる（Armour et al. ら、2007）、また、これがコピー数の変化のための古代のホットスポットであることを示唆するマカク（Lee et al., 2008). 染色体8p23の大きな繰り返しユニット。特にDEFB4、SPAG11、DEFB103、DEFB104およびDEFB105を含む1は、コピー数が非常に可変であり、二倍体ゲノムあたり2-12コピーの間を運ぶ個体である。 この単位の高いコピー数は、炎症性疾患に至る誇張された免疫応答と一致する、一般的な炎症性皮膚疾患乾癬に対する感受性を増加させる（Hollox et al., 2008). 逆に、ＤＥＦＢ４遺伝子の低いコピー数は、結腸クローン病と関連しており、これは、β−デフェンシンの相対的欠乏による結腸粘膜における抗菌障壁の弱化に起因す, 2006). これは、低コピー数では1つの疾患につながる可能性があり、高コピー数では別の表現型的に異なる疾患につながる可能性がある一般的なCNVの最初の例

変異体はまた、癌関連遺伝子、例えば3p21染色体上の630kb欠失領域と重複することが示されている。肺癌において欠失された３つの腫瘍抑制遺伝子ＴＵＳＣ２、ＴＵＳＣ４およびＮＡＴ６を組み込んだ３つの欠失された３つの腫瘍抑制遺伝子ＴＵＳＣ２、ＴＵＳＣ４およびＮＡＴ６は、表向きには健康な集団において、比較的一般的な欠失ＣＮＶと重複することが見出された（Ｗｏｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007). 他の多くの癌遺伝子および腫瘍抑制因子は、ＬＰＰ、ＭＬＬＴ３、ＭＥＮ１、ＡＰＣ、ＶＡＶ２、ＴＮＦＲＳＦ２ ５、ＢＣＡＳ１およびＨＩＣ２を含む、コピー数変動によって影響される（Ｃｏｎｒａｄ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ６；ｄｅ Ｓｍｉｔｈ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ７；Ｗｏｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007). 癌感受性に対するそれらの結果を決定するための研究が進行中であるが、我々はすでに重要な関連の少なくとも一つの例を持っている。 健康な主題のおよそ11-12%で見つけられるUGT2B17削除の変形は白人の前立腺癌の危険の重要な連合を表わします。 血清テストステロンおよび他の男性ホルモンの増加されたレベルは前立腺癌のための危険率であり、男性ホルモンの新陳代謝にかかわるこの遺伝子, 2006). まだ調査されていない興味深い質問の1つは、癌関連ゲノム領域における遺伝性Cnvと、癌の進行中に発生する様々なゲノム損失および利益の発生率との間に何らかの関係があるかどうかです。 これらの変化はかなりの予後的意義を有するので、そのような関係は治療管理に関する早期の決定に重要な結果をもたらす可能性がある。＜９ ５ ３ ７＞＜６ １ ２ １＞記載のように、脳の発達に関与する遺伝子はＣｎｖに富む（ｄ Ｅ Ｓｍｉｔｈ ｅ ｔ ａ ｌ． したがって、これらの変異体の割合は、双極性障害（Ｂ Ｄ）および統合失調症などの神経学的および精神的障害に対する感受性に寄与する可能性がある。 実際、Pde4Β、CHRNA7およびDISC1などの最も重要なBDおよび統合失調症の候補遺伝子のいくつかは、既知の変異体によって重複している。 Ｂ ｄ患者のコホートでは、例えば、健常対照と比較して、Ｇｓｋ３Β Ｇｅｎｅと重複する既知のＣＮＶの存在について有意な増加が見出された（Ｌａｃｈｍａｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007). これは、神経細胞の発生に関与しているので、BDのための信頼できる候補遺伝子であり、Gsk3Β過剰発現を有するトランスジェニックマウスは、増加した, 2006). Gsk3Β変異体は、これまでのところ二つの健康な対照サンプルでのみ文書化されているので、それはまれなCNVとして記述することができます。 しかし、特定の疾患に関連する変異体の同定を目的としたいくつかの研究では、それらの疾患を有する患者にのみ存在し、一般集団には存在しない遺伝子コピー数変異体が発見されている。 したがって、これらの変異体は、一般集団においてかなりの頻度（>1％）では存在せず、感受性遺伝子座として作用するのではなく、疾患の直接の原因であ

神経疾患において役割を果たす一般的なCnvに加えて、多くのde novo Cnmもそのような疾患に関連している。 グルタミン酸シグナル伝達に関与する三つの脳発現遺伝子、GLUR7、AKAP5およびCACNG2を組み込んだ変異体は、一つの研究で統合失調症の患者にのみ見られた（Wilson et al., 2006). これらの遺伝子は、初期のヒト胚発生中に差動的に発現され、正常な中枢神経系の発達は、これらの遺伝子の複雑な調節に依存すると推測される（Wilson et al., 2006). 最近の研究では、浸透度の高いまれなde novo変異体が、場合によっては統合失調症の根底にある可能性があることも示されています。 Xu et al. (2008)は、散発性統合失調症の患者において新規変異の10%の頻度を発見した。 これらの変異体によって重複する遺伝子の数は比較的少なかったが、ＧＯ分析は、最も濃縮されたカテゴリーが神経発達に関連する経路であることを示した（Ｘ Ｕ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). これらの結果は、統合失調症の症例における神経発達遺伝子に影響を及ぼす稀な変異体との関連の別の最近の報告によって反映されている（Walsh et al., 2008).

これらの統合失調症の研究の知見は、de novo変異体の関連性もこの神経発達障害と決定されているため、自閉症の遺伝学に関する最近の調査に類似している(Sebat et al. ら、２ ０ ０ ７；Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). Sebat et al. (2007)は、例えば、自発的変異の頻度が自閉症の散発的なケースでは10％であることを発見し、影響を受けていないコントロールでは1％だけと比較して、SHANK3、NLGN4およびNRXN1を含む多くの遺伝子は、コピー数変異の研究を通じて自閉症の病因に関与している。 しかし、これらのデータの解釈は、（a）特定のコピー数の変化が実際にはデノボであることを証明すること（現在の方法論のほとんどは、偽陰性と偽陽性の結果が高い）、および（b）デノボのコピー数の変化の”正常な”発生率を確立することに固有の困難さによって、やや複雑である。

共通遺伝子コピー数変異体と稀なCnmの区別は必ずしも明確なものではありません。 これの特定の例はPRSS1およびPRSS2遺伝子、遺伝性の膵臓炎を引き起こすと知られているミスセンスの突然変異を組み込む染色体7の領域の共通のコ これは、自己消化性疾患であり、それによって、膵臓消化酵素の活性化カスケードが、トリプシンの早期活性化によって引き起こされる（Ｌｅ Ｍａｒｅｃｈａｌ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2006). 2つの遺伝子が重複するCNVは健康な個体で発見されているが、この領域の三重化は疾患と関連している。 三重化されたＰＲＳＳ１およびＰＲＳＳ２遺伝子の投与量の増加は、膵臓内のトリプシンの活性化と阻害との間のバランスを乱す可能性があると考えられている（Le Marechal et al. これは、両方の染色体上の同じ遺伝子座の重複が同じ効果を有する可能性があることを示唆している。 したがって、三重化された領域は、疾患の根底にあるコピー数変異であるが、一方の染色体上の単一のコピー利得（すなわち重複CNV）は、有害な表現型の前変異CNVと しかし、遺伝性膵炎を有する４人の患者におけるこの遺伝子座の重複の最近の同定により、状況はさらに複雑であり、対照には見出されなかった（Ｍａｓｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． したがって、この遺伝子座の重複は、一部の個体では疾患を引き起こす可能性があるが、他の個体では良性のCNVとして作用する可能性がある。

同じ疾患も最近、別の遺伝的メカニズムに起因することが示されています。 先に述べたように、Ｍａｓｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． (2008a)は、遺伝性膵炎を有するフランスの家族において、定性的および定量的結果の両方を伴う「二重機能獲得」効果を有すると記載されているハイブリッドPRSS2/PRSS1遺伝子を同定した。 この融合遺伝子は本質的に各遺伝子の半分の重複から成り、従ってこの家族の非常に浸透性の表現型で起因した”質的な”ミスセンスの突然変異に加えて”量的な”CNMとして、機能する。 これは新しい遺伝子型-表現型の関係であると思われる。

CnvとSnpの二重の影響を調べるための調査はこれまでにほとんど行われていません。 しかしながら、１つの例は、加齢性黄斑変性症の素因となるアミノ酸変異体を含む補体因子Ｈおよび膜補因子（ＣＦＨ）遺伝子の分析である（Ｋｌｅｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2005). この遺伝子はCNV領域内に含まれているため、この遺伝子またはその周囲のゲノム領域のコピー数の変化が疾患のリスクを変更する可能性があります。 これを支持するために、近くのＣＦＨＲ１およびＣＦＨＲ３遺伝子の欠失を有するハプロタイプは、疾患に対して防御的であることが示されている（Ｈｕｇｈｅｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2006). この例は、複雑な表現型および疾患に対する両方のタイプの変異体の寄与を評価する必要性を強調している（これらのような症例は氷山の一角に過ぎ、2008a）。

そのため、遺伝子コピー数の変動がヒトの健康に重要な役割を果たし、いくつかの一般的な遺伝子Cnvは特定の複雑な疾患に対する感受性を増加させ、いわゆるCnmはメンデル様疾患の直接の原因である可能性が高い。 現在の推定値は、コピー数変異体がＳｎｐよりもヒトゲノムの多くに重なることを示している（現在の推定値≧２ ９％ｂｐ ｃｆ． 0.4%(http://projects.tcag.ca/variation));しかしながら、Cnvが生理学的表現型における個人間差の主な原因であり、全体的な適応度および疾患感受性であるかどうかは証明されていない。 機能的に関連するSnpとCnvの間の相互作用は、調査にさらなるレベルの複雑さを追加します。