메프론

임상 약리학

작용 메커니즘

아토 바콘은 퀴논 항균제입니다.

약력학

혈장 아토바쿠온 농도와 임상 결과의 관계

비교 임상시험에서,에이즈/에이즈 피험자는 21 일 동안 경증 내지 중등도 주치의의 치료를 위해 아토바쿠온 정제를 매일 3 회 투여받았다. ; 정상 상태 약물 농도 및 결과 데이터를 모두 사용할 수 있었던 이들 피험자 중 113 명으로부터의 아토 바콘 혈장 농도와 성공적인 치료 결과 사이의 관계는 표 6 에 나와 있습니다.

표 6. 혈장 아토 바콘 농도와 성공적인 치료 결과 사이의 관계

정상 상태 혈장 아토 바콘 농도	성공적인 치료 아니오. 성공의/아니. 그룹 내 (%)
0 에<5	0/6 (0%)
5 에<10	18/26 (69%)
10 에<15	30/38 (79%)
15 에<20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
성공적인 치료 결과는 치료 중단 후 최소 4 주 동안 지속되는 임상 및 호흡 조치의 개선으로 정의되었습니다. 임상 및 호흡 조치의 개선 구강 체온,호흡 속도,기침,호흡 곤란 및 가슴 통증/압박감에 대 한 심각도 점수를 포함 하는 매개 변수의 복합체를 사용 하 여 평가 했다.

심장 효과

메프론 경구 현탁액이 큐티트 간격에 미치는 영향은 인간에게는 알려져 있지 않다.

약동학

혈장 아토 바콘 농도는 건강한 피험자에서 메프론 경구 현탁액의 반복 용량 투여 후 용량에 비례하여 증가하지 않습니다. 메프로노럴 현탁액을 1 일 1 회 500 밀리그램,750 밀리그램,1 일 1 회 1,000 밀리그램의 투여 요법으로 식품과 함께 투여했을 때,평균 상태 혈장 아토바쿠콘 농도는 11.7,12.5,12.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5,13.5, 해당 평균(±SD)최대 농도 15.1±6.1,15.3±7.6 및 16.8±6.4mcg/mL.

흡수

아토 바콘은 낮은 수성 용해도를 갖는 고도의 친 유성 화합물이다. 2015 년 12 월 31 일,2015 년 12 월 30 일,2015 년 12 월 30 일,2015 년 12 월 30 일,2015 년 12 월 30 일,2015 년 12 월 30 일,2015 년 12 월 30 일,2015 년 12 월 30 일,2015 년 12 월 30 일,2015 년 12 월 30 일,2015 년 12 월 30 일,2015 년 12 월 30 일,2015 년

식품의 효과

음식과 함께 메프론 경구 현탁액을 투여하면 아토 바 쿠노 생체 이용률이 향상됩니다. 16 명의 건강한 피험자는 밤새 금식과 식사 후(23 그램 지방:610 킬로 칼로리)메프론 경구 정제의 단일 750 밀리그램 용량을 받았다. 2015 년 1 월 1 일,2015 년 1 월 1 일,2015 년 1 월 1 일,2015 년 1 월 1 일,2015 년 1 월 1 일,2015 년 1 월 1 일,2015 년 1 월 1 일,2015 년 1 월 1 일,2015 년 1 월 1 일,2015 년 1 월 1 일,2015 년 1 월 1 일,1187>

아토바쿠온 투여 후,스테디스테이트에서의 평균 분포량은 0.60 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 0.17 내지 아토 바콘은 1 내지 90 의 농도 범위에서 혈장 단백질(99.9%)에 광범위하게 결합된다. 2 주 동안 매일 4 회 정제 제제로 750 밀리그램의 아토 바쿤을 투여받은 3 명의 에이즈-1–감염된 소아에서,아토 바쿤의 척추 액 농도는 혈장 농도의 1%미만을 나타내는 0.04,0.14 및 0.26 밀리그램이었다.

제거

아토바콘의 평균 반감기는 정맥 투여 후 62.5 시간이었다.

대사

아토바콘의 대사는 알려져 있지 않다.

배설

건강한 피험자에게 14 도-라벨이 붙은 아토바콘을 경구 투여한 후,투여량의 94%보다 더 큰 용량을 21 일 동안 대변에서 변하지 않은 아토바콘으로 회수하였다.

특정 집단

간 또는 신장 장애가있는 환자

아토 바콘의 약동학은 간 또는 신장 장애가있는 환자에서 연구되지 않았다.1 일 2 회 750 밀리그램의 투여량으로 메프론 경구 현탁액을 투여했을 때,정상 상태 혈장 아토바쿠온농축량은 21.0 이었다. 평균(±SD)최소한 플라즈마 atovaquone 농도(Cmin)과 관련된 750mg 두 번 dailyregimen 었 16.7±4.6mcg/mL.18 에이즈-1-감염된 피험자의 공개–라벨 주치의시험에서,메프론 오알서스펜제 750 밀리그램을 매일 2 회 식사와 함께 투여하면,평균(1187>

)정상 상태 플라스마토바쿠온 농도가 22.0 으로 나타났다.1187>

9 에이즈-1–감염된 피험자에서 정맥 투여 후 아토 바콘의 평균 혈장 제거율은 10.4%였다.

약물 상호 작용 연구

리팜핀/리파부틴

13 명의 에이즈-1–감염 지원자를 대상으로 한 시험에서,메프론 경구 현탁액으로 24 시간마다 리팜핀 600 밀리그램을 경구 투여 한 결과 12 시간마다 750 밀리그램을 투여했다.정상 상태 혈장 리팜핀 농도의 증가. 아토 바콘의 반감기는 리팜핀없이 투여 될 때 82,000,000 36 시간에서 리팜핀으로 50,000,000 16 시간으로 감소했다. 24 명의 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서,매일 1 회 메프론 경구 현탁액 750 밀리그램과 함께 리파 부틴 300 밀리그램의 경구 투여는 평균 정상 상태 혈장 아토 바쿤 농도의 34%감소와 평균 정상 상태 혈장 리파 부틴 농도의 19%감소를 초래했습니다.

테트라 사이클린

테트라 사이클린과의 병용 치료는 아토 바콘의 혈장 농도에서 40%환원과 관련이 있습니다.

메토 클로 프라 미드

메토 클로 프라 미드 병용 치료는 정상 상태 아토 바콘 혈장 농도의 50%감소와 관련이 있습니다.

인디나비르

아토바쿠온(14 일 동안 식품과 함께 1 일 2 회 750 밀리그램)과 인디나비르(14 일 동안 음식을 사용하지 않고 매일 3 회 800 밀리그램)의 병용 투여는 인디나비르의 정상 상태 옥시 및 시맥스에 어떠한 변화도 초래하지 않았지만,인디나비르(23%감소)의 감소를 초래했다.1187>

트리메토프림/설파메톡사졸 1 일 1 회(승인되지 않은 투여량 제외)및 6 명의 에이즈에 감염된 성인에서 테오바쿠온 및 테오바쿠온 노출에서 유의한 변화를 초래하지 않았다.

지도부딘

지도부딘과 함께 12 시간마다 750 밀리그램의 아토 바콘 정제를 14 에이즈-1 에 감염된 피험자에게 8 시간마다 750 밀리그램의 투여는 24%의 지도부딘 명백한 경구 클리어런스를 초래하여 35%의 혈장 지도부딘 23%증가를 초래했다. 글루 쿠로 니드 대사 산물:부모 비율은 지도부딘을 단독으로 투여했을 때 평균 4.5 에서 지도부딘을 아토 바쿤 정제와 함께 투여했을 때 3.1 로 감소했습니다. 이 효과는 미미하며 임상 적으로 중요한 사건을 일으킬 것으로 예상되지 않습니다. 지도부딘은 아토 바쿤 약동학에 영향을 미치지 않았다.

미생물학

작용 메커니즘

아토 바콘은 하이드 록시-1,4-나프 토 퀴논,유비 퀴논의 유사체,항 폐렴 활성. 진폐증에 대한 작용 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았습니다.에 플라스모듐 종,작용 부위는 사이토크롬 비씨 1 복합체(복합체). 여러 대사 효소가 미토콘드리아 전자 수송 사슬 비아 우비 퀴논에 연결되어 있습니다. 아토 바콘에 의한 전자 수송의 억제는 이들의 간접적 인 억제를 초래한다.효소. 이러한 봉쇄의 궁극적 인 대사 효과는 핵산 및 아데노신 트리 포스페이트 합성의 억제를 포함 할 수있다.이 약물은 항 바이러스 효과가 있으며 항 바이러스 효과가 있습니다.

저항성

시험관 내 아토 바콘에 대한 표현형 내성은 피.지로 베키에 대해 입증되지 않았다.그러나,아토 바 쿤에 대 한 가능성이 대상 사이트)의 예측된 아미노산 서열에서 돌연변이를 확인 했다. 이 임상 적 중요성은 알려져 있지 않습니다.

임상 연구

주치의의 예방

주치의의 예방의 표시 비교 2 임상 시험의 결과 기반으로 합니다.그 결과,그 결과는 다음과 같습니다.임상시험은 1 일 1 회 메프론 경구 현탁액 1,500 밀리그램(엔=536)또는 1 일 1 회 답손 100 밀리그램(엔=521)을 받도록 무작위 배정된 피험자 1,057 명을 대상으로 하였다. 대부분의 과목은 백인(64%),남성(88%),무작위 배정(73%)에서 주치의에 대한 예방 접종을 받았다. 중간 추적 관찰은 24 개월이었다. 피험자는 톡소플라즈마 곤디이에 대한 혈청 양성이었고 피리메타민 및 폴린산을 100 개 조사하였다. 주치의 이벤트 요금은 표 7 에 나와 있습니다. 사망률비슷했다.

에어로졸화 된 펜타 미딘 비교 시험

이 공개 라벨 시험은 549 명의 피험자를 등록했으며,메프론 경구 현탁액 1,500 밀리그램 1 일 1 회(엔=175),메프론 경구 현탁액 750 밀리그램 1 일 1 회(엔=188),오라에로 용해 된 펜타 미딘 300 밀리그램 매월 1 회(엔=186). 피험자의 대다수는 백인(79%),남성(92%),1 차 예방 환자 등록시(58%);평균 연령은 38 세였습니다. 중간 추적 관찰은 11.3 개월이었다. 주치의 이벤트 비율의 결과는 테이블 7 에 나타납니다. 사망률은 그룹들 사이에서 비슷했다.

표 7. 확인 또는 추정/가능성 주치의 이벤트(로 처리 분석)

평가	시험 1		시험 2
	(1)본 약관은 2013 년 1 월 1 일부터 시행합니다.(2)본 약관은 2013 년 1 월 1 일부터 시행합니다.(2)본 약관은 2013 년 1 월 1 일부터 시행합니다.(2)본 약관은 2013 년 1 월 1 일부터 시행합니다.(2)본 약관은 2013 년 1 월 1 일부터 시행합니다.(2)본 약관은 2013 년 1 월 1 일부터 시행합니다.(2)본 약관은 2013 년 1 월 1 일부터 시행합니다.(2)본 약관은 2013 년 1 월 1 일부터 시행합니다.(2)본 약관은 100-150 밀리그램/월 (4445)(4445)(4445)(4445)(4445)(4445)(4445)(4445)(4445)(4445)(4445)= 169)
%	15	19	23	18	17
상대 리스크	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
할당 된 치료를 중단 한 후 30 일 동안 또는 그 이내에 발생하는 사건.상대 위험<1 은 메프론을 선호하고 값>1 은 비교기를 선호합니다. 시험 결과 비교기에 메 프론의 우수성을 보여주지 않았다. 답 손 비교 시험에 대한 구간의 신뢰 수준은 95%였고 펜타 미딘 비교 시험에 대한 신뢰 수준은 97.5%였다.

두 실험 모두에 대한 모든 주치의 사건(치료 의도 분석)의 분석은 표 7 에 표시된 것과 유사한 결과를 보여주었습니다.

주치의의 치료

경증에서 중등도의 주치의의 치료 적응증은 2 건의 효능 시험 결과에 근거한다:메프론 타블렛과 펜타미딘 이세티오네이트를 비교한 무작위 공개 라벨 시험. 두 시험 모두 태블릿 제형으로 실시되었습니다.매일 750 밀리그램 3 회 사용. 이러한 효능 시험의 결과는 플라스마 아토 바쿤 농도와 성공적인 결과 사이의 관계를 확립했습니다. 성공적인 결과는 다음과 같이 정의되었습니다.치료 중단 후 최소 4 주 동안 지속되는 임상 및 호흡 조치의 개선.이 두 번 맹검,무작위 시험은 에이즈/에이즈 및 조직 학적으로 확인 된 피험자의 치료를 위해 메프론 정제의 안전성과 효능을 비교했다. 경증에서 중등도의 주치의를 가진 피험자 만 등록 할 수있었습니다.

총 408 명의 피험자가 재판에 등록되었습니다. 피험자의 대다수는 백인(66%)과 남성(95%)이었다. 주치의 조직 학적 확인 없이 86 과목 효능 분석에서 제외 했다. 조직 학적으로 확인 된 주치의를 가진 322 명의 피험자 중 160 명은 21 일 동안 매일 3 회 750 밀리그램 메프론(3 개의 250-밀리그램 정제)을 받도록 무작위 화되었고 162 명은 21 일 동안 매일 3 회 320 밀리그램을 받도록 무작위 화되었다. 치료 성공은 치료 중단 후 최소 4 주 동안 지속되는 임상 및 호흡 조치의 개선으로 정의되었습니다. 개선 경사 및 호흡 측정치를 포함하는 복합 매개 변수를 사용하여 평가되었습니다.구강 체온,호흡 수,기침에 대한 심각도 점수,호흡 곤란 및 가슴 통증/압박감. 치료 실패에는 반응 부족,역겨운 경험으로 인한 치료 중단 및 귀중하지 않은 것이 포함되었습니다.치료군 간의 사망률에 유의 한 차이(피=0.03)가 있었다. 주치의가 확인 된 322 명의 피험자 중 160 명 중 13 명(8%)이 메프론과 4 명 중 162 명(2 명)으로 분류되었습니다.21 일 치료 과정 또는 8 주 추적 관찰 기간 동안 사망했다. 모든 무작위 피험자에 대한 치료 의도 분석에서 메프론으로 치료받은 피험자 중 16 명(8%)이 사망했고,치료받은 피험자 중 7 명(3.4%)이 사망했다. 주치의가 확인되고 메프론으로 치료받은 13 명의 피험자 중 4 명은 주치의로 사망하고 5 명은 세균 감염과 주치의의 병용으로 사망했다.

혈장 아토 바쿤 농도와 사망 사이의 상관 관계는 혈장 농도가 낮은 주체가 사망 할 가능성이 더 높다는 것을 보여 주었다. 4 일째 플라스마 아토 바콘 농도 데이터를 사용할 수있는 피험자의 경우,농도가<인 8 명의 피험자 중 5 명(63%)이 시험에 참여하는 동안 사망했습니다. 그러나,49 명의 피험자 중 1 명(2.0%)만이 4 일 혈장 아토 바쿤 농도로 사망했습니다.

메프론에 대한 피험자의 62%와 테오프론에 대한 피험자의 64%가 분류 된 프로토콜 정의 치료 성공이었다(표 8).

표 8. 비교시험에 등록한 주치의양성 피험자에 대한 치료 결과

치료 결과	피험자 수(%)
	메프론 정제 (엔=160)		(엔= 162)
치료 성공	99	62%	103	64%
치료 실패로 인해:
-응답 부족	28	17%	10	6%
-부작용	11	7%	33	20%
-가치없는	22	14%	16	10%
시험 중 필요한 대체 주치의 치료	55	34%	55	34%
프로토콜에 의해 정의되고 위의 시험 설명에 설명 된대로.

응답 부족으로 인한 실패율은 메프론을 받는 피험자의 경우 상당히 높았으며,부작용으로 인한 실패율은 피험자의 경우 상당히 높았다.

펜타 미딘 비교 시험

이 맹검되지 않은 무작위 시험은 조직 학적으로 확인 된 경증 또는 중등도의 주치의의 치료를 위해 메 프론과 펜타 미딘의 안전성 및 효능을 비교하기 위해 고안되었습니다. 피험자의 약 80%는 트리 메토 프림 또는 설파 항균제(1 차 치료 그룹)에 대한 불내성 병력이 있거나 재검토(구제 치료 그룹)에 등록 할 때 주치의의 에피소드 치료를 통해 편협함을 경험했습니다. 총 174 명의 피험자가 재판에 등록되었습니다. 21 일 동안 매일 3 회 메프론 750 밀리그램(250-밀리그램 정제 3 개)을 투여하기 위해 무작위 배정되었습니다.또는 펜타 미딘 이세 티오 네이트 3-에 4-밀리그램/킬로그램 21 일 동안 매일 단일 정맥 주입. 대부분의 과목은 백인(72%)과 남성(97%)이었습니다.; 평균 나이는 약 37 세였습니다.

주치의의 조직 학적 확인이없는 39 명의 피험자는 효능 증에서 제외되었다. 조직 학적으로 확인 된 주치의를 가진 135 명의 피험자 중 70 명은 케 메 프론을 받고 65 명은 펜타 미딘으로 무작위 추출되었다. 이들 중 100 명(110 명)은 원초 요법 그룹에 있었고 25 명은 구제 요법 그룹에 있었다. 1 차 치료 그룹의 한 피험자는 펜타 미딘을 무작위로 투여 받아 시험 약물을 투여받지 않았다.

치료 그룹 간의 사망률에 차이가 없었다. 주치의가 확인 된 135 명의 피험자 중 메프론을 투여받은 70 명 중 10 명(14%)과 펜타 미딘을 투여받은 65 명 중 9 명(14%)이 21 일 치료 과정 또는 8 주 후 기간 동안 사망했습니다. 모든 피험자에 대한 치료 의도 분석에서 메프론으로 치료받은 사람들 중 11 명(12.5%)의 사망과 펜타 미딘으로 치료받은 사람들 중 12 명(14%)의 사망이있었습니다.4 일째 혈장 아토 바콘 농도를 사용할 수있는 피험자 중 5 명 중 3 명(60%)농도가<인 피험자는 시험 참여 중에 사망했다. 그러나 4 일째 혈장 농도를 가진 21 명(9%)의 피험자 중 2 명만이 사망했다. 이 재판에서 시험 약물을 투여받은 134 명의 피험자에 대한 치료 결과는 표 9 에 제시되어있다.

표 9. 펜타 미딘 비교 시험에 등록 된 주치의 양성 피험자(%)에 대한 치료 결과

치료 결과	1 차 치료				회수 치료
	메프론 (엔=56)		펜타미딘 (엔=53)		펜타미딘 (엔=14)		펜타미딘 (엔=14)= 11)
치료 성공	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
치료 실패로 인해:
-응답 부족	16	29%	9	17%	0		0
-부작용	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-가치없는	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
시험 중 필요한 대체 주치의 치료	19	34%	29	55%	0		4	36%