모반틱

임상 약리학

작용 메커니즘

날록세골은 뮤-오피오이드 수용체에서의 오피오이드 결합의 길항제이다. 권장 용량 수준으로 투여 될 때,날록 세골은 위장관과 같은 조직에서 말초 작용 뮤-오피오이드 수용체 길항제로서 기능하여 오피오이드의 변비 효과를 감소시킨다.날록세골은 날록손의 페길화 유도체이며,당단백질 수송체를 위한 기질이다. 또한,날록세골에 있는 페그 모이어티의 존재는 날록손에 비해 그 수동 투과성을 감소시킨다. 혈액-뇌 장벽을 가로 지르는 날록세골의 투과성 감소 및 유출 증가로 인해,중앙 중재 된 오피오이드 진통제와의 간섭 가능성을 제한하는 권장 용량 수준에서 날록세골의 중추 신경계 침투는 무시할 수있을 것으로 예상된다.

약력학

오피오이드의 사용은 위장 운동성 및 이동의 둔화를 유도한다. 날록세골에 의한 위장 뮤-오피오이드 수용체의 길항 작용은 위장 통과 시간의 오피오이드 유발 지연을 억제한다.

심장 재분극에 대한 영향

양성 대조군으로서 목시플록사신을 사용한 무작위,이중 맹검,4 방향 크로스 오버 철저한 큐티시 연장 연구에서,날록세골의 단일 25 밀리그램 치료 용량 또는 150 밀리그램 용량(최대 권장 용량의 6 배)은 위약에 비해 큐티시 간격에 영향을 미치지 않았다. 심장 박동수의 변화는 위약 및 날록세골 25 또는 150 밀리그램 사이에서 유사했다.

노출 반응 분석

부작용에 대한 노출 반응 분석은 하루에 한 번 12.5 밀리그램에서 25 밀리그램의 용량 범위에 걸쳐 날록세골 노출이 증가함에 따라 복통을 경험할 확률이 증가한다는 것을 보여 주었다. 임상 시험에서 응답의 정의를 사용 하 여 실시 하는 효능에 대 한 노출 응답 분석 응답이이 용량 범위에 걸쳐 유사 했다 표시.

약동학

흡수

경구 투여 후,모반틱은 2 시간 이내에 달성된 피크 농도로 흡수된다. 대다수의 피험자에서 날록세골의 2 차 혈장 농도 피크가 첫 번째 피크 후 약 0.4~3 시간 후에 관찰되었다. 평가 된 용량 범위에 걸쳐,혈장 농도-시간 곡선(경매)아래의 피크 혈장 농도 및 면적은 용량 비례 또는 거의 용량 비례 방식으로 증가했다. 날록 세골의 여러 일일 투여 후 축적은 최소화되었다.

물 속에 혼합된 분쇄된 정제로서,경구 투여되거나 비위 관을 통해 위장으로 투여되는 모반틱은 경구로 투여된 분쇄된 정제 및 비위 관을 통해 투여된 분쇄된 정제에 대해 각각 0.75 및 1.5 시간(범위 0.25 내지 5 시간)의 중간 정제와 비교할 수 있는 전신 날록세골 농도를 제공한다.

음식 효과

고지방 식사는 날록 세골 흡수 정도와 속도를 증가 시켰습니다. 의 최대와 AUC 증가 하였다 약 30%에서 45%로,각각합니다. 임상 시험에서,날록세골은 아침에 첫 식사 약 1 시간 전에 공복에 투여되었다.건강한 지원자의 말단 단계 동안 분포의 평균 겉보기 부피는 투약 그룹 및 연구에 걸쳐 968 리터 내지 2140 리터였다. 인간에서 날록 세골의 혈장 단백질 결합은 낮았다(4.2%).

대사

날록세골은 주로 사이프러스 효소 시스템에 의해 대사된다. 인간의 질량 균형 연구에서 혈장,소변 및 대변에서 총 6 개의 대사 산물이 확인되었습니다. 이러한 대사 산물은 엔-딜 킬화,오데 메틸화,산화 및 말뚝 사슬의 부분 손실을 통해 형성되었습니다. 인간의 신진 대사 데이터는 주요 대사 산물이 없음을 시사합니다. 오피오이드 수용체에서의 대사 산물의 활성은 결정되지 않았다.

배설

라디오 라벨 날록세골의 경구 투여 후,총 투여 용량의 68%및 16%가 대변 및 소변에서 각각 회수되었다. 소변으로 배설 된 부모 날록 세골은 총 투여 량의 6%미만을 차지했다. 대변에서 방사능의 약 16%는 변하지 않은 날록 세골 인 것으로 나타 났으며,나머지는 대사 산물에 기인 한 것으로 나타났습니다. 따라서 신장 배설은 날록 세골에 대한 사소한 정리 경로입니다. 임상 약리학 연구에서,치료 용량에서 날록세골의 반감기는 6 시간에서 11 시간 사이였다.신장장애가 단일경구용량의 약물동태학에 미치는 영향은 아직 투석되지 않은 중등도(엔=8),중증(엔=4)또는 말기 신장질환(엔=4)으로 분류된 피험자에서 연구되었으며,건강한 피험자와 비교하였다(엔=6). 대부분의 신장 장애(리)피험자(중등도 리 8 명 중 6 명,중증 리 4 명 중 3 명,중증 리 4 명 중 3 명)는 건강한 피험자와 비교할 수있는 혈장 날록 세골 약동학을 가지고있었습니다. 신장 장애를 가진 나머지 개인은 대조군에 비해 더 높은 날록 세골 노출(최대 10 배)을 보여주었습니다. 이러한 높은 노출의 이유는 알려져 있지 않습니다. 이 연구에는 혈액 투석 환자 8 명도 포함되었습니다. 이 피험자에서 날록 세골의 혈장 농도는 정상적인 신장 기능을 가진 건강한 지원자와 유사했으며,모반 틱을 투석 전 또는 후 투여했을 때.

간 장애

경증 및 중등도의 간 장애가있는 피험자에서 날록세골의 약간의 감소가 관찰되었습니다.; 간 기능이 정상인 피험자와 비교(엔=8),단일 투여 후 25 밀리그램 경구 투여량의 모반 틱. 날록세골의 약동학에 대한 심각한 간 장애(어린이-퓨 클래스 기음)의 영향은 평가되지 않았다.2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년

성별

날록세골의 약동학에는 성별 영향이 없다.

인종

백인 피험자와 비교했을 때,날록세골 오크는 흑인에서 약 20%낮았고,씨맥스는 흑인과 아시아인에서 각각 약 10%낮았고 30%높았다.

약물 상호 작용 연구

다른 약물에 대한 모반 틱의 영향

임상 적으로 관련된 농도에서의 시험 관내 연구에서,날록 세골은 사이프러스 2,사이프러스 9,사이프러스 6,사이프러스 4 또는 사이프러스 19 의 활성에 유의 한 억제 효과를 나타내지 않았으며,사이프러스 2,사이프러스 6 또는 사이프러스 19 의 활성에 유의 한 유도 효과를 나타내지 않았다. 따라서,모반 틱은 이러한 효소에 의해 대사되는 공동 투여 약물의 대사 클리어런스를 변경할 것으로 예상되지 않는다. 이 경우,환자는 약물 복용을 중단 할 수 있습니다.

모르핀 5 밀리그램/70 킬로그램을 정맥으로 투여받은 건강한 피험자에서,용량 코호트 당 5 내지 6 피험자와 함께 8 밀리그램에서 1000 밀리그램에 이르는 단일 용량의 모반 틱을 투여 하였다. 모반 틱 용량이 증가함에 따라 단독으로 투여 된 모르핀에 비해 모르핀 노출의 증가 또는 감소 추세는 없었다. 풀링 된 데이터의 분석은 모반 틱이 모르핀과 주요 순환 대사 산물의 전신 노출에 의미있는 영향을 미치지 않았 음을 나타냈다.

모반틱에 대한 다른 약물의 효과

날록세골은 주로 사이프러스 효소에 의해 대사되며,피-지피 수송체의 기질이다. 날록세골의 약동학에 대한 공동 투여 약물의 효과는 그림 1 에 요약되어 있습니다. 400 밀리그램 케토코나졸의 1 일 경구 투여,600 밀리그램 리팜피신의 1 일 경구 투여 및 240 밀리그램 딜 티아 젬의 1 일 경구 투여(확장 방출 제제로서)의 약동학에 미치는 영향 25 밀리그램 모반 틱의 다중 투여 후 및 가해자 약물의 정상 상태 노출에서 연구되었다. 의 효과 600 퀴니 딘 및 정맥 내 모르핀의 밀리그램 경구 투여(5 밀리그램/70 킬로그램)의 약동학에 대한 25 밀리그램 모반 틱 가해자 약물의 단일 투여 후 연구되었다.

그림 1:날록세골의 약동학에 대한 공동 투여 약물의 효과

*2.5 배 증가;경매는 1.4 배 증가;용량 조정이 필요하지 않습니다.

위산도를 변화시키는 약물(예:제산제,양성자 펌프 억제제)과 함께 모반 틱에 대한 약물 상호 작용 연구는 수행되지 않았습니다.생리학적 기반 약동학 모델링을 이용한 시뮬레이션은,날록세골 노출이 12.5 밀리그램 모반틱만을 사용한 것과 유사하다는 것을 시사했다.

임상 연구

무반틱의 안전성과 효능은 오피오이드 유발 변비 및 비암 관련 통증 환자에서 두 번의 복제,무작위,이중 맹검 위약 대조 시험(연구 1 및 연구 2)에서 평가되었습니다.

오피오이드 모르핀과 동등한 일일 투여 량을 투여받은 환자는 등록 전 최소 4 주 동안 30 밀리그램에서 1,000 밀리그램에 참여할 수있었습니다. (1)긴장,(2)딱딱하거나 울퉁불퉁 한 변;그리고(3)불완전한 피난 감각이 있습니다. 지난 24 시간 이내에 구조 완하제를 복용하지 않은 배변(배변)으로 정의되었습니다. 2 주간의 런인 기간 동안 0 심전도를 가진 환자 또는 2 주간의 런인 기간에 걸쳐 0 심전도를 가진 환자(1 주일에 0 심전도를 가진 다른 주에 4 심전도를 가진 환자)는 제외되었다. 연구 기간 동안(2 주간의 실행 기간 포함),환자는 비사 코딜 구조 완하제 이외의 완하제 사용(72 시간 동안 비사 코딜이 없었다면)및 관장기 1 회 사용(비사 코딜을 3 회 투여 한 후에도 여전히 비사 코딜이 없었다면).

혈액 뇌 장벽에 임상 적으로 중요한 장애가 의심되는 환자는 이러한 연구에 등록되지 않았습니다.

연구 1 의 총 652 명의 환자와 연구 2 의 700 명의 환자를 1:1:1 비율로 무작위 추출하여 12 주 동안 1 일 1 회 12.5 밀리그램 또는 25 밀리그램의 모반 틱 또는 위약을 투여 받았다.

이 두 연구에서 피험자의 평균 연령은 52 세,10%와 13%는 65 세 이상,61%와 63%는 여성,78%와 80%는 연구 1 과 2 에서 각각 백인이었다.

허리 통증이 통증의 가장 흔한 원인이었습니다(56%및 57%); 관절염(10%및 10%)과 관절통(3%및 5%)은 연구 1 및 2 에서 각각 다른 두드러진 이유였습니다. 등록 전에 환자들은 평균 3.6 년과 3.7 년 동안 현재의 오피오이드를 사용 해왔다. 연구 1 과 2 에 참여한 환자는 광범위한 오피오이드를 복용하고있었습니다. 평균 기준선 오피오이드 모르핀 당량 일일 투여 량은 140 밀리그램 및 136 밀리그램이었다.

등록 전 2 주 이내에 적어도 한 번에 하나 이상의 완하제를 사용하는 것이 연구 1 과 2 모두에서 환자의 71%에 의해보고되었습니다.

1 차 종점은 다음과 같이 정의 된 반응이었다:1 주일에 3 개의 연구 주 중 12 개의 연구 주 중 9 개,지난 4 주 중 3 개의 연구 주 중 1 개의 연구 주 중 1 개의 연구 주 중 1 개의 연구 주 중 1 개의 연구 주 중 1 개의 연구 주 중 1 개의 연구 주 중

연구 1 및 연구 2 의 1 차 종점에 대한 위약 대 25 밀리그램 모반 틱 치료군에 대해 통계적으로 유의 한 차이가 있었다(표 3 참조). 12.5 밀리그램 치료군 대 위약에 대한 통계적 유의성은 연구 1 에서 관찰되었지만 연구 2 에서는 관찰되지 않았다(표 3 참조).

표 3. 기본 끝점: 응답*(연구 1 및 2)

	연구 1
	위약 = 214)	12.5 2918 년= 213)	25 2918 년= 214)
응답하는 환자,엔(%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
치료 차이(무반틱-위약)	–	11.4%	15.0%
95% 신뢰 구간	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
피-값	–	0.015†	0.001†
	연구 2
	위약 = 232)	12.5 2918 년= 232)	25 2918 년= 232)
응답하는 환자,엔(%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
치료 차이(무반틱-위약)	–	5.6%	10.3%
95% 신뢰 구간	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
피-값	–	0.202	0.021†
* 12 주 중 최소 9 주 및 지난 4 주 중 3 주 동안 주당 10 주 기준선에서 변경. 통계적으로 유의미한 수치:피-코크란-벽난로-헨젤 시험에 기초한 값.

연구 1 과 연구 2 의 2 차 종점 중 하나는 설사 제 증상이있는 완하제 사용자의 반응이었습니다. 이 하위 그룹은이 두 연구에서 총 환자의 55%와 53%로 각각 구성되었습니다. 이 환자들(조사자가 관리하는 설문지를 사용하여 확인 됨)은 등록 전에 지난 14 일 중 적어도 4 일 동안 완하 제를 사용하여보고했으며,중등도,중증 또는 매우 심각한 강도의 다음 증상 중 하나:불완전한 배변,딱딱한 대변,긴장 또는 배변을 통과해야하지만 그렇게 할 수 없다는 느낌. 이 하위 그룹에서 연구 1 과 2 에서 42%와 50%가 매일 완하제를 사용한다고보고했습니다. 매일 사용되는 가장 빈번하게보고 된 완하제는 대변 연화제(18%및 24%),각성제(16%및 18%)및 폴리에틸렌 글리콜(6%및 5%)이었습니다. 두 완하제 클래스의 사용은 등록 전 14 일 동안 언제든지 31%와 27%에서보고되었습니다. 가장 일반적으로보고 된 조합은 자극제와 대변 연화제(10%및 8%)였습니다. 연구 1 에서이 하위 그룹의 환자 중 통계적으로 유의하게 높은 비율은 위약(43%대 29%;피=0.03)에 비해 무반틱 12.5 밀리그램으로 반응했으며 위약(49%대 29%;피=0.002)에 비해 무반틱 25 밀리그램으로 반응했습니다. 연구 2 에서이 하위 그룹의 환자 중 통계적으로 유의하게 높은 비율이 위약에 비해 무반틱 25 밀리그램으로 반응했습니다(47%대 31%;피=0.01). 이 이차 종점은 1 차 종점이 통계적으로 유의하지 않았기 때문에 연구 2 에서 위약 대 무반틱 12.5 밀리그램에 대해 테스트되지 않았습니다.

또 다른 2 차 종점은 투여 후 제 1 투여까지의 시간이었다. 2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년연구 1 에서 위약에 비해 5 밀리그램(피<0.001). 연구 1 의 경우,첫 번째 투여 후 평균 시간은 각각 모반 틱 25 밀리그램,모반 틱 12.5 밀리그램 및 위약으로 6,20 및 36 시간이었다. 연구 2 의 경우,첫 번째 투여 후 투여까지의 중간 시간은 각각 모반 틱 25 밀리그램 및 위약으로 12 및 37 시간이었다. 이 분석은 1 차적인 종점이 통계적으로 유의하지 않았기 때문에 연구 2 에 있는 위약 대 모반틱 12.5 밀리그램을 위한 결과를 포함하지 않습니다. 두 연구에서 61-70%와 58%의 환자가 무반틱 25 밀리그램 및 무반틱 12.첫 번째 투여 후 24 시간 이내에 각각 5 밀리그램을 투여했습니다.

제 3 차 종점은 치료군 간의 기준선으로부터의 변화를 평가하여 적어도 1 개 이상이지만 3 개 이하인 주당 평균 일수였다. 모반틱 25 밀리그램(연구 1 과 연구 2)과 모반틱 12.5 밀리그램(연구 1)과 위약 사이에 평균 12 주 동안 하루 평균 1~3 밀리그램의 주당 일수에 유의 한 차이가 있었다.