항 갑상선 약물은 60 년 전에 임상 진료를 위해 도입되었으며 갑상선 기능 항진증 치료에 혁명을 일으켰습니다(1). 그러나 이러한 약물은 기형 유발 가능성 평가를 포함하는 현재의 엄격한 전임상 및 임상 시험 표준 이전에 도입되었습니다.
초기 사례 보고에서는 임신 중 메티마졸의 사용과 관련된 무형성증 커티스가 설명되었지만(2),프로필티오우라실을 복용한 산모에게서 태어난 유아의 출생 결함에 대한 보고가 부족했다. 따라서,이 개념은 기형 유발 성(또는 부모 화합물 카르 비 마졸)이 임신 중에 사용하기에 안전하다는 것으로 진화했습니다. 임신 초기에 폐색전증을 복용 한 산모에게서 태어난 어린이의 청정 폐쇄증 및 일반적인 얼굴 특징을 기술 한 보고서는 특정 메티 마졸 배아 병증이 있다는 믿음을 더욱 결정화시켰다(3,4).
미국에서 연간 최대 4000 명의 여성이 그레이브스병에 걸릴 것이라는 점을 고려할 때(5),임신 중에 뇌척수액을 우선적으로 사용해야하는지 여부를 결정하는 것은 전문가 패널 검토의 대상이되었습니다. 최근 2007 년 내분비 학회 임상 실습 지침(6)은 잠재적 인 최기형태의 개념을 확인하고 임신 중에 독점적으로 사용할 것을 권장했습니다(6).
그러나,2009 년에 잠재적 인 간 독성 및 간부전(2000 년 어린이 1 명,성인 10 명 중 1 명)에 대한 클라리온 호출이 제기되었을 때(7,8),임신 중에 임신 중독증을 복용하는 여성은 새로운 딜레마에 직면했습니다. 나는 간독성 위험을 감수하고 내 아이를 해치려 하는가,아니면 내 아이를 해치려 하는가,아니면 내 아이를 해치려 하는가?
이 문제와 씨름하면서,2009 년 미국 갑상선 협회와 갑상선 기능 항진증 및 갑상선 중독증의 다른 원인에 대한 임상 내분비 학자 태스크 포스의 미국 협회는 임신 첫 삼 분기 동안 사용하고 나머지 임신 기간 동안 사용할 것을 제안했는데,이는 산모와 태아 모두에 대한 위험을 최소화하기위한 전략입니다(9). 이 주의 권고 사항은 임상시험과 임상시험의 상대적 선천적 결함 위험과 관련된 데이터가 겸손하고 모순적이라는 면책 조항과 함께 제공되었다(9). 패널은 또한 추가 기초 연구 및 역학 및 임상 연구를 요구했다(9).
안데르센 외(10)의 본 연구보고서는 지난 몇 년간 이 주제에 대한 일련의 연구 중 가장 최근의 연구이다. 그들의 강력한 데이터는 기형아 태아가 기형아 태아가 아니라는 개념에 이의를 제기하고 임상 적 관점에서 태아와 태아기 태아의 상대적 출생 결함 위험을 제기합니다.
817 093 어린이의 덴마크 전국 코호트 조사,저자들은 임신 초기 동안 564 명의 영아,1097 명의 영아,159 명의 영아,노출되지 않은 대조군(10). 중앙 집중식 의료보고 시스템 덕분에 저자는 데이터 격차,보고 편향 오류 및 환자 중퇴를 최소화하는 방식으로 출생 결함 위험을 평가할 수 있습니다.
저자들은 임신 초기에 태아에 노출 된 어린이들의 출생 결함의 상대적으로 높은 유병률을 발견했다. 태아는 출생 결함에 노출 된 태아 중 10.1%,노출되지 않은 소아에서 5%(10)에 비해 비교 가능한 출생 결함 비율이 관찰되었습니다. 뇌척수염은 얼굴과 목 부위의 기형과 가장 흔하게 연관되었으며,일부 뇌척수염에 노출 된 어린이는 심장 중격 결손,폐 판막 협착증 및 폐동맥 협착증을 포함한 심혈 관계 결함으로 진단되었습니다(10). 식도 폐쇄증,식도 폐쇄증,전만감,전만감 장 덕트 이상 및 무형성증 커티스와 관련이 있습니다. 병용 요법은 비뇨기 계 기형과 관련이 있습니다(10).
덴마크의 연구는 지구의 다른 부분에서이 문제에 대한 최근의 역학 및 기초 과학 조사를 보완합니다. 요시하라 외(11)는 임신 한 6744 명의 일본 여성의 결과를 검토했습니다. 저자들은 1426 명의 여성,1578 명의 여성,2065 명의 여성이 임신 첫 삼 분기 동안 지혈병 치료를 위해 약물 치료를받지 않았습니다(11). 주요 변칙 비율은 4.1%,1.9%,2%였다.치료되지 않은 그룹에서 1%(11). 식도 폐쇄증(11)은 식도 폐쇄증(11)과 식도 폐쇄증(11)이 있습니다. 이 그룹의 선천성 결손에는 합성,장 부정맥,무공 항문,수면 증 및 역위(11)가 포함됩니다.
도널드 매티슨 박사의 요청에 따라 당시 유니스 케네디 슈라이버 국립 아동 건강 및 인간 개발 연구소의 국제 출생 결함 감시 및 연구소는 여러 국가를 포함하여이 문제를 조사하기 위해 사례 통제 역학적 접근 방식을 활용했습니다(12). 총 127 명의 유아가 첫 번째 임신기에 노출 된 어머니에게서 태어났습니다(12). 분석 된 52 가지 유형의 기형 중,역위,신장 이형성 및 심장 유출 관 결손은 태아 노출과 관련된 것으로 밝혀졌습니다. 그 결과,그 결과는 다음과 같습니다.
우리 그룹은 또한 정보 자유법을 통해 얻은 식품 의약품 안전청(식품의약품안전청)데이터를 조사했다. 시스템 파일을 검토 하였다. 총 375 건의 이상 반응 보고가 있었고 625 건의 이상 반응 보고가 있었다. 19 건의 출생 결함보고(모든 보고서의 5%)와 40 건의 출생 결함보고(모든 보고서의 6.4%)가 있었다. 선천성 뇌척수염과 관련된 출생 결함 또는 주 산기 문제에는 항문 협착증,무형성증,선천성 심장병,댄디 워커 증후군,골격 이형성증,위장 이상,사지 결함,다지증 및 두개골 결함이 포함됩니다. 선천성 심장병,식도 폐쇄증,위장 이상 및 전만증이 포함되었습니다. 데이터의 특성으로 인해 이러한 출생 결함의 빈도 또는 발생률을 평가할 수 없었습니다.
이 문제가 산과 관행에 미치는 영향은 904 497 명의 여성을 포함하는 데이터베이스를 사용하여 미국에서 수행 된 회고전 상업 보험 청구 분석에서도 나타났습니다(5). 관상 동맥 질환의 평균 연간 유병률은 1000 임산부 당 2.46 이었다. 1000 명의 영아 당 선천적 결함의 비율은 55.6 명,치료를받지 않은 여성의 경우 72.1 명,치료를받지 않은 여성의 경우 58.8 명이었다(5). 흥미롭게도,이 연구들은 또한 조기 종결 된 임신의 비율이 임신 말기(31%)가 임신 말기(9%)(5%)보다 훨씬 더 높다는 것을 밝혀 냈습니다. 임신 중질량 지수가 출생 결함의 위험 증가와 관련이 있다는 현재의 경고를 고려할 때,임신 중질량 지수를 복용 한 여성들이 임신을 종결시킬 필요성을 느끼거나 격려 받았을 가능성이 있습니다. 실제로 위험에 대한 잘못된 인식이 임신 종료에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 선례가 있습니다. 예를 들어 체르노빌 원자로 폭발 이후 그리스의 많은 임신은 위험에 처하지 않았음에도 불구하고 종료되었습니다(13). 그리고,이 예제에서와 같이,임신 임신 노출로 인해 종료 될 개념을 지원 하기 위해 작은 데이터가 있다.
동물 연구에서도 새로운 데이터가 나왔다. 기본 기형 유발 테스트가 표준 동물 모델에서 수행되지 않았 음을 인식하여 여러 동물 모델에서 일련의 국립 보건 기금 연구가 수행되었습니다(14,15). 인간에서 사용 된 최대 20 배의 용량으로 배아 발생의 중요한 기간 동안 짧은 기간 동안 치료 된 마우스에서 부작용은 관찰되지 않았다. 배아 발생 동안 뇌척수액으로 처리 된 마우스에서 지연된 신경관 폐쇄 및 심장 이상이 관찰되었다(14). 유전자 분석 연구에 따르면 세포 이동 과정과 관련된 분자 캐스케이드를 방해 한 것으로 나타났습니다(14). 이 연구들이 임신 중 독극물을 이용한 단기 치료와 관련이 있다는 것을 인식하면서,추가 공식 독성학 연구는 현재 임신 기간 전체 동안 독극물을 투여받은 생쥐와 쥐를 사용하여 수행되고 있으며 임신 말기,출생 후 및 성인기에 평가되고 있습니다.
쥐에서 가능한 초기 발달 단계에서 배아의 치료를 용이하게하는 개구리 배아에 대한 연구도 수행되었다(15). 매우 높은 농도의 약물에서도 고립 된 배아를 치료 한 후에는 발달 결함이 보이지 않았습니다(15). 그러나 뇌척수액 노출은 측면화 결함,역위 및 장 시스템의 부전을 포함하는 발달 결함과 관련이 있습니다. 왼쪽-오른쪽 발달 측면화를 지배하는 포유류의 마디 영역과 유사한 위골 지붕 판의 섬모 기능을 조사했을 때,왼쪽에서 오른쪽 섬모 흐름의 정상적인 패턴을 방해하는 것으로 밝혀졌습니다(15). 이러한 관찰은 산전 노출과 관련된 역위,기타 측면화 및 장 오코 링 결함을 설명하는 임상 연구에 대한 생물학적 설명을 제공합니다(11,12).
에 반영하는 보고서의 안데르센 et al(10)및 기타 최근의 관련 연구,우리는 분리하는 기존의 지혜 MMI 않았음과 PTU 하지 않습니다. 우리는 또한 적절한 관점에서 임신 중 뇌척수액 및 뇌척수액 치료의 상대적 위험을 넣을 수 있습니다. 두 약물 모두 출생 결함의 작은 위험,아마도 두 배로 증가 할 수 있으며 이는 2-10%범위 일 수 있습니다. 이 출생 결함 비율은 배경 출생 결함 비율 1-5%(5,10-12)와 가장 강력한 발달 독성 물질 또는 기형 유발 물질조차도 구조적 결함 비율을 40%로 증가시킬 수 있다는 사실에 대해 고려해야합니다. 또한,보고 된 장애 관련 출생 결함은 지적 장애와 관련이 없으며 의학적 또는 외과 적으로 좋은 결과로 치료할 수 있습니다.
우리는 여기서 어디로 가야합니까? 우리는 현재와 미래에 임신 중 갑상선 기능 항진증 치료를받을 여성에게 무엇을 권장합니까?
첫째,우리는 각 태아가 태아에게 잠재적 인 위험을 초래할 수 있음을 인식해야합니다. 관련 선천적 결함의 위험은 2-10%범위 일 수 있으며 뇌척수염과 뇌척수염 사이에 다를 수 있습니다. 또한 이러한 잠재적 태아 합병증 위험은 두 번째 및 세 번째 삼중 체에 비해 첫 번째 삼중 체에서 임신 한 여성과 관련이 있으며 더 클 수 있습니다. 그러나이 가정은 임상 적으로 테스트되지 않았습니다. 둘째,독성이 적은 새로운 인공위성의 개발을 요구하는 것은 독성이지만,우리는 지금 당장 인식 할 필요가 있습니다. 현재 두 가지 약물 만 있으며 수평선에 새로운 약물이 없습니다. 셋째,의도적이든 아니든,임신중단기가 기형성이고 임신중단기가 아니라는 잘못된 개념은 임신중단기에 기여하고 있다.
넷째,우리는 임신 중 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 저하증이 산모와 태아 모두를 위험에 빠뜨리는 것을 인식해야합니다. 임신 중 지혈병의 의료 관리는 도전적이 고 갑 상선 호르몬 수준에 비정상적인 스윙과 연관 될 수 있습니다 잘 인식 됩니다. 이 후기와 관련하여 임신 중 갑상선 기능 저하증은 자발적인 낙태 위험 증가 및 자손의 지적 능력 감소 가능성과 관련이 있습니다(16). 임신 중 갑상선 기능 항진증은 임신 손실,태아 성장 감소 및 갑상선 폭풍과 관련이 있습니다(16).
임신 중 갑상선 기능 항진증의 비 의학적 치료도 복잡합니다. 방사성 요오드 요법은 임신 중에 금기입니다(17). 외과 적 갑상선 절제술은 첫 번째 및 세 번째 삼 분기에 시행 될 때 임신 손실 위험 증가와 관련이 있으며,이는 여성이 두 번째 삼 분기 동안 수술을받을 것을 권고합니다(17). 두 번째 삼 분기에도 수술과 관련된 태아 손실의 위험이 5%이상 있습니다(18). 이에 비해,제대로 투여되지 않은 임신 상태에서 방사성 요오드는 위험이 거의 없이 사용될 수 있으며,다량의 갑상선 외과의사에 의해 수행될 때 수술의 위험 또한 낮다(17).
따라서”임신 중에 최적의 약물은 무엇입니까?”이 중 하나가 아닙니다. 임신 중 당뇨병에 걸린 대다수의 여성은 기존의 당뇨병(5,10,11)이 있습니다. 풍부한 데이터에 따르면 신장애는 소수의 성인에서만 자발적으로 해결됩니다(17,19). 따라서 우리는 스스로에게 물어볼 필요가 있습니다.왜 우리는 가임기 여성에게 방사성 요오드화물이나 수술의 형태로 결정적인 치료를 거부하고 드물게 여성을 불쾌한 선택의 길로 인도하는 상태를 계속 거부합니까?
감사
이 작품은 국립 보건원 보조금에 의해 지원되었다.
기사 참조 페이지
약어
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항갑상선 약
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그레이브스병
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메티마졸
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프로필 티오 우라실.
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의 유병률.
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에서 기형 유발 성이다.
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