적응형 디자인 임상시험이란 무엇입니까?

적응형 임상시험 설계는 의료기기 개발에 광범위하게 사용되어왔으며,배운 교훈은 이제 신약 개발에 적용되고 있다.

적응 형 설계는 시험에서 환자의 수와 전체 시험의 수를 줄일 수 있습니다. 더 유익한 시험 결과를 제공 할 수도 있습니다. 적응 형 설계가 제공하는 추가 된 유연성은 또한 이해 관계자에 대한 수용 가능성을 높일 수 있습니다.

적응형 설계는 적절하게 통제된 임상 안전성 및 효능 시험에 특히 유용하다. 적응 형 디자인은 초기 단계 연구 및 탐색 시험뿐만 아니라 마케팅 후 약속을 충족시키기 위해 수행 된 후기 시험에서도 매우 유익 할 수 있습니다. 탐색 설정에서 적응형 디자인을 사용 하 여 다양 한 복용량,식이요법,인구,등의 평가 차선책 선택의 평가 중단 하는 기회와 함께 허용할 수 있습니다. 추가적인 유연성 외에도,이 접근법은 더 적은 피험자를 차선책 치료에 노출시키는 윤리적 이점을 가지고 있습니다.

적응 형 대 비 적응 형 임상 시험 설계

적응 형 설계 란 무엇이며 어떻게 효과적으로 사용할 수 있습니까? 이 질문에 답하기 위해 식약청은 2019 년 11 월에”약물 및 생물학적 제제의 임상 시험을위한 적응 형 설계”에 대한 최종 지침을 발표했습니다.

2019 지침은 적응 형 디자인을”그 시험에서 피험자로부터 축적 된 데이터를 기반으로 설계의 하나 이상의 측면에 대한 전향 적으로 계획된 수정을 허용하는 임상 시험 설계”라고 정의합니다.”비 적응 시험 설계에는 그러한 수정 기회가 포함되지 않습니다.

적응 및 비 적응 임상 시험 예

적응 설계의 친숙한 예는 초기 단계 용량 상승 연구에 존재합니다. 이러한 연구는 종종 검토위원회의 약동학 및 안전성 데이터에 대한 전향 적으로 계획된 중간 검토를 사용하여 진행 방법에 대한 결정을 내립니다. 이러한 경우,의정서는 투약 중지,이전 복용량 반복 또는 더 높은 복용량으로 진행할지 여부에 대한위원회 회원 및 기준을 명확하고 전향 적으로 정의해야합니다.

비 적응 설계 임상 시험에서 중요한 연구 매개 변수는 가정과 최상의 추정치를 사용하여 계획됩니다. 여기에는 모집단 평균 및 사건 비율,분산,선량-반응 효과 크기 및 위치,중단 비율과 같은 것들이 포함됩니다. 이것은 추정 및 가정이 정확할 때 잘 작동 할 수 있지만 그렇지 않은 경우 문제가 발생할 수 있습니다.

비 적응 연구 설계에는 종종 불확실성과 관련된 위험을 줄이기위한 요소가 포함됩니다. 예를 들어,이 연구가 용량-반응을 결정하기위한 것이라면,프로토콜은 최적의 용량이 포착되도록하기 위해 다수의 고정 크기 무작위 그룹을 포함 할 수있다. 이러한 디자인 결정은 여러 그룹이 차선책으로 치료 될 가능성이 있다는 이해로 이루어집니다. 이러한 방식으로,연구 설계는 최적의 선량이 누락 될 위험을 줄이는 대가로 효율성을 거래합니다.

그러나 최적의 용량을 확보하기 위해 효율성을 저해 할 필요가 없다면 어떨까요? 기존의 연구 설계와 달리 적응 형 설계는 모델 기반 접근 방식을 사용하여 2 단계 용량을 선택할 수 있습니다. 이 모델은 중간 데이터가 사용 가능 해지고 연구 설계의 수정을 알려 최적의 복용량을 받는 피험자의 수를 줄이고 효능의 잠재력을 가진 복용량에 초점을 맞추기 위해 사용될 수 있습니다.

적응형 설계는 또한 쓸데없는 기준을 포함할 수 있는데,이는 약물이 효능을 갖지 못할 경우에 유용하다. 학습 완료를 기다리는 대신 적응 형 디자인은 중간 데이터를 사용하여 더 많은 과목을 등록하면 실패한 연구로 이어질 수 있는지 평가할 수 있습니다. 적응 형 설계가 도움이 될 수있는 또 다른 예는 연구에 적합한 표본 크기를 결정하는 것입니다. 기존의 시험에서,분산 및 치료 효과의 추정치가 지나치게 낙관적 인 경우 연구 파워 부족의 위험이있다;이러한 매개 변수 추정치가 너무 보수적 인 경우 마찬가지로,당신은 지나치게 큰 연구 인구로 끝낼 수 있습니다.

연구가 부족하다면,연구 데이터는 의미있는 결론을 뒷받침하기에 통계적 관점에서 충분히 강력하지 않을 것이다. 연구 인구가 너무 큰 경우 상당한 양의 시간과 돈이 낭비됩니다. 적응 형 설계를 사용하여 이러한 바람직하지 않은 결과를 피하는 방식으로 연구 데이터 누적을 기반으로 표본 크기를 조정할 수 있습니다.

요약하면,적응 형 디자인의 중심 장점은 중간 데이터 분석을 기반으로 연구 설계 요소와 가설을 수정하기위한 전향 적으로 계획된 기회를 포함 할 수있는 능력이다. 이러한 수정은 프로토콜에서 전향 적으로 계획되어야하며 모든 중간 분석은 통계적 편향을 제어해야합니다.

무엇을 수정할 수 있습니까?

적응형 설계 시험에 포함될 수 있는 전향적으로 계획된 수정의 예는 다음과 같습니다:

• 무작위 화 절차에 대한 적응,더 많은 피험자가 더 유망한 치료 팔에 할당 될 수 있음
• 치료 무기 또는 용량 포기 또는 추가
• 중간 결과에 따른 표본 크기에 대한 적응
• 환자 집단에 대한 적응 농축
• 효능 또는 무용에 대한 사전 지정된 중지 규칙

• 이러한 수정은 적응형 설계 시험에서는 일반적이지만 모든 실험에 모두 적합한 것은 아닙니다. 부적절한 선택이나 너무 많은 유연성으로 인해 편견이 생길 수 있으므로”적응”할 측면을 신중하게 고려해야합니다.

  적응 설계에 대한 고려 사항

  2019 지침은 적응 설계 시험을 설계 할 때 고려해야 할 네 가지 핵심 원칙을 식별합니다:

  1. 잘못된 결론의 가능성을 제어
  2. 치료 효과 추정
  3. 시험 계획
  4. 시험 행위 및 무결성 유지

  잘못된 결론의 가능성을 제어

  적응 설계에 사용되는 한 가지 전략은 임상시험의 중간에 예비,비검사 시험을 계획하는 것입니다.효능 끝점이 충족되었는지 확인하기 위해 계획된 시험. 엔드포인트를 조기에 달성하면 평가판에 필요한 시간과 리소스를 크게 줄일 수 있습니다. 끝점이 충족되지 않으면 평가판이 완료될 때 평가판이 후속 테스트로 계속됩니다. 두 번째 경우,테스트 수의 증가는 이 최종 분석의 오류 확률을 증가시킬 것이다. 따라서 최종 분석의 통계적 유효성에 대한 잠재적 영향은 예상 계획 중에 고려되어야합니다.

  비 적응 시험은 역사적으로 제 1 형 및 제 2 형 오류가 적절하게 제어되도록 통계 이론에 의존해 왔습니다. 여기에는 일반적으로 5%와 같이 미리 지정된 유의 수준을 사용하는 것이 포함됩니다. 그러나,이 접근 방식은 여러 요소를 적응 디자인에 대해 가능하지 않다. 이러한 경우 임상 시험 시뮬레이션은 적응 형 시험 설계를 돕는 유용한 도구가 될 수 있습니다. 가설적인 임상 시험은 그 가정의 밑에 과실의 견적을 일으키기 위하여 일련의 가정의 밑에 가장될 수 있습니다.

  치료 효과 추정

  편견의 잠재적인 소스 중 하나는 치료 효과의 해석을 어렵게 만들 수 있습니다 기본 분석(예를 들어,끝점,인구)에서 데이터의 유형을 포함 하는 변경 될 수 있습니다. 가능한 경우 편견을 줄이기 위해 추정치를 조정하는 방법은 전향 적으로 계획되어 결과를보고하는 데 사용해야합니다. 이러한 방법들이 항상 이용 가능하지 않을 수 있는 경우에,최소한 편향의 정도가 평가되어야 하고,치료 효과 추정치가 제시되고 적절한주의를 기울여 해석되어야 한다.

  시험 계획

  예상 계획은 엄격하고 예상 수와 중간 분석의 타이밍,적응(들)의 유형,사용되는 통계적 추론 방법 및 적응 결정을 관리하는 특정 알고리즘을 포함해야한다. 재판을 시작하기 전에 개발 된 포괄적 인 분석 계획은 계획되지 않은 방식으로 지식을 축적하는 것에 따라 적응 결정이 내려지지 않았다는 자신감을 높입니다.

  재판 행위 및 무결성 유지

  재판에서 데이터를 축적하는 지식은 재판의 과정과 행위뿐만 아니라 후원자의 행동에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 비교 중간 결과에 대한 접근은 재판을 수행하거나 관리하는 것과는 독립적 인 개인으로 제한 될 것을 강력히 권장합니다. 적응형 시험을 계획할 때는 시험 실시 문제의 가능한 원인과 결과를 파악하는 것이 중요합니다. 이러한 문제와 유사한 문제는 종종 데이터를 수집한 후 조정할 수 없기 때문에 이러한 문제를 방지하기 위한 계획(예:실명을 제어하고 시험 전반에 대한 액세스를 문서화하려는 프로세스 포함)이 있어야 합니다.

  적응형 설계의 잠재적 과제

  위에서 설명한 고려 사항 외에도 적응형 설계를 선택할 때 고려해야 할 몇 가지 잠재적 제한 사항이 있습니다. 적응 형 디자인을 사용하여 시행 횟수를 줄일 수 있습니다(예:,적응 형 설계 연구 내에서 탐색 적 목표를 포함하여 탐색 적 연구를 제거함으로써),탐색 적 연구에 이어 더 사려 깊은 분석에 의해 포착되었을 수있는 신속한 중간 분석 중에 중요한 통찰력을 놓칠 수 있습니다. 이로 인해 안전 문제 또는 치료 반응,병용 요법과의 상호 작용 또는 기타 변수와 관련된 기타 중요한 정보가 부적절하게 인식 될 수 있습니다. 이러한 과실은 비용이 많이들 수 있으며 전반적인 개발 일정을 연장 할 수 있습니다.

  마지막으로,적응 형 디자인이 모든 임상 시험에서 최선의 선택이 아닐 수도 있습니다. 여기에는 중간 분석이 수행되는 동안 모집을 중단해야하기 때문에 매우 빠르게 모집 할 수있는 인구에 대한 짧은 연구(예:2-8 주)가 포함됩니다(즉,3-6 개월 미만). 반대로,적응 형 설계는 단기 종점(예:6 주)의 중간 데이터가 장기 종점(예:6-12 개월)을 예측하는 데 사용되는 더 긴 연구에 적합 할 수 있습니다.이 경우 환자 모집을 중단하는 것이 불필요하기 때문입니다.

  적응 형 디자인은 몇 가지 문제(예:용량,인구 부분 집합,종점)만 조사해야 할 때 가장 잘 작동하고 위험이 적은 경향이 있습니다. 많은 매개 변수에 대해 상당한 불확실성이있는 프로그램의 경우”적절하게 제어 된”시험을 설계하기 전에 탐색 시험을 실행하면 이러한 매개 변수 중 적어도 일부에 대한 추가 통찰력을 제공 할 수 있습니다. 이는 불확실성을 줄이고 접근 방식을보다 효율적이고 유익하게 만들 수 있습니다.

  결론

  적응 설계 임상 시험은 연구 설계의 특정 요소에 대해 전향 적으로 계획된 수정을하고보다 유익하고 효율적인 연구 결과를 달성 할 수있는 유연성을 포함하여 통상적으로 설계된 시험에 비해 주요 이점을 제공 할 수 있습니다. 그러나 적응 형 디자인은 위험이 없습니다. 따라서 모든 연구 설계 결정을 신중하게 고려하고 전향 적으로 지정하는 것이 필수적입니다.

  적응형 디자인 시험 설계를 고려하고 있습니까? 선임 과학자 중 한 명에게 연락하여 연구 설계를 최대한 활용하십시오.

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