도리스 테일러는 사람들이 프랑켄슈타인 박사라고 부를 때 그것을 모욕으로 생각하지 않습니다. “실제로 내가 얻은 더 큰 칭찬 중 하나였습니다.”라고 그녀는 그녀의 연구가 가능한 경계를 밀고 있다는 확언을합니다. 휴스턴의 텍사스 심장 연구소에서 재생 의학 연구 책임자로서 그녀의 작업의 성격을 감안할 때,테일러는 비교가 적절하다는 것을 인정해야한다. 그녀는 정기적으로 새로 죽은 사람의 심장과 폐와 같은 장기를 수확하고,세포에서 시작하여 다시 엔지니어링하고,그들이 산채에서 다시 뛰거나 숨을 쉴 수 있기를 희망하면서 그들을 다시 살리려고 시도합니다.
테일러는 받는 사람의 면역 체계에 의해 거부의 위험없이 이식을 가능하게하기 위해,완전히 새로운 장기를 설계하고자하는 연구자의 선봉에 있습니다. 이 전략은 원칙적으로 충분히 간단합니다. 먼저 죽은 기관에서 모든 세포를 제거-그것은 심지어 인간에서 할 필요가 없습니다-다음 왼쪽 단백질 발판을 가지고 면역 학적으로 필요로하는 환자에 일치하는 줄기 세포로 다시 채 웁니다. 자! 전 세계 이식 가능한 장기의 심각한 부족이 해결되었습니다.
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브렌든 마허와 타카노리 타케베는 이식을 위해 심장과 간을 만드는 데 사용되는 기술에 대해 논의합니다.
그러나 실제로 그 과정은 엄청난 도전에 시달리고 있습니다. 연구자들은 기관 및 방광과 같은 중공의 비교적 단순한 장기를 재배하고 이식하는 데 약간의 성공을 거두었습니다(참조 go.nature.com/zvuxed).그러나 신장이나 폐와 같은 단단한 장기를 성장시키는 것은 수십 개의 세포 유형을 정확히 올바른 위치로 가져 오는 것을 의미하며 동시에 완전한 혈관 네트워크를 성장시켜 살아있게합니다. 새로운 장기는 무균 상태 여야하며,환자가 젊다면 성장할 수 있어야하며,적어도 명목상으로는 스스로 치료할 수 있어야합니다. 가장 중요한 것은,그들은 일을해야합니다—이상적으로,평생. 심장은 신장과 간 다음으로 세 번째로 가장 필요한 기관이며,미국에서만 약 3,500 명의 대기자 명단이 있지만 이식과 생명 공학에 대한 추가 과제를 제기합니다. 심혼은 지원 없이 일 당 혈액의 약 7,000 리터를 양수하기 위하여 일정하게 쳐야 한다. 그것에는 심근세포에게 불린 전문화한 근육 세포의 몇몇 다른 유형에서 건설한 약실과 벨브가 있습니다. 그들은 종종 질병이나 소생술 노력에 의해 손상되기 때문에 그리고 기증자의 마음은 드문,그래서 생명 공학 기관의 꾸준한 공급을 환영 할 것입니다.
쥐 심장 1 을 만들기 위해 최초의 성공적인 실험을 주도한 테일러는 조직 공학에서 이러한 궁극적 인 도전에 대해 낙관적이다. “나는 그것이 탁월하게 행할 수 있다고 생각한다.”라고 그녀는 말하면서”나는 그것이 간단하다고 생각하지 않는다.”일부 동료들은 덜 낙관적입니다. 스톡홀름의 카롤린스카 연구소의 흉부 외과 의사이자 과학자 인 파올로 마키아리니는 여러 환자에게 생명 공학 기관을 이식 한 조직 공학이 기관,동맥 및 오소 파기와 같은 관형 구조를 대체하는 일상적이 될 수 있지만”더 복잡한 장기에서는 이것이 일어날 것이라고 확신하지 못한다”고 말했다.
그러나 노력은 실패하더라도 가치가있을 수 있습니다,알레한드로 소토 구티 레즈,펜실베니아 피츠버그 대학의 연구원과 외과 의사는 말한다. “이식을 위해 장기를 만드는 꿈 외에도 이러한 시스템에서 배울 수있는 많은 것들이 있습니다.”라고 그는 말합니다—심장 내 세포 조직에 대한 더 나은 기본적인 이해와 하나를 고치는 방법에 대한 새로운 아이디어를 포함합니다.
닉 스펜서/자연
비계
10 년 이상 동안 생물 학자들은 배아 줄기 세포를 접시에서 뛰는 심장 근육 세포로 바꿀 수있었습니다. 외부에서 약간의 전기 심장 박동으로,이 조작 된 심장 세포는 심지어 단계에 빠지며 몇 시간 동안 동기식 박동을 유지합니다.
그러나 페트리 접시의 꿈틀 거리는 덩어리에서 작동하는 심장으로 얻는 것은 세포를 3 차원으로 조직하는 비계를 요구한다. 연구자들은 올해 초 인공 기관 2 로 입증 된 바와 같이 궁극적으로 3 차원 인쇄로 그러한 구조를 만들 수 있습니다(자연http://doi.org/m2q;2013 참조). 그러나 예측 가능한 미래에는 인간의 심장의 복잡한 구조가 가장 정교한 기계조차도 도달 할 수 없습니다. 이것은 산소와 양분으로 심혼을 공급하,그것의 조직안에 노폐물을 깊은 곳에서 제거해야 하는 모세관의 복잡한 네트워크를 위해 특별하게 진실하다. 노스캐롤라이나 주 윈스턴 세일럼에 있는 웨이크 포레스트 대학의 비뇨기과 전문의인 앤서니 아탈라는 생명공학적 방광을 환자 3 에 이식하고 신장을 만들기 위해 노력하고 있다고 말한다(자연http://doi.org/dw856h,2006 참조).
심혼 건축자를 위한 주요한 기술은 일반적으로 생물학이 이미 창조한 무슨을 재사용을 포함합니다. 이것이 어떻게 이루어지는지를 보기 좋은 곳은 보스턴의 매사추세츠 종합병원인데,외과의사이자 재생의학 연구원인 하랄드 오트는 2000 년대 중반에 테일러에서 훈련하면서 그가 개발한 방법을 보여준다.
유리와 플라스틱으로 만들어진 드럼 모양의 챔버에 플라스틱 튜브에 매달린 것은 신선한 인간의 마음이다. 근처에는 심장 대동맥으로 흐르는 튜브를 통해 세제를 조용히 밀어 넣는 펌프가 있습니다. 이 흐름은 대동맥 판막을 강제로 닫고 며칠 전에 소유자가 사망 할 때까지 근육을 공급 한 혈관 네트워크를 통해 세제를 보냅니다. 약 일주일의 과정을 통해,오트 설명,세제의 흐름은 콜라겐,라미닌 및 기타 구조 단백질의 창백한 메쉬를 떠나,심장에서 지질,유전자,수용성 단백질,당류 및 거의 모든 다른 세포 물질을 멀리 제거합니다 한 번 함께 기관을 개최’세포 외 기질’.
비계 심장은 인간 일 필요는 없습니다. 돼지는 유망하다.: 그들은 세포 외 기질의 모든 중요한 구성 요소를 부담하지만,인간의 질병을 수행 할 가능성이 있습니다. 그리고 그들의 마음은 질병이나 소생술 노력으로 거의 약 해지지 않습니다. “돼지 조직은 인간보다 훨씬 안전하며 무제한 공급이 있습니다.”피츠버그 대학의 재생 의학 연구원 인 스티븐 바딜락은 말합니다.
까다로운 부분은 세제가 적당한 양의 물질을 용해시키는 지 확인하는 것입니다. 멀리 너무 적게 벗기거든,모체는 수령인의 면역 계통에 의하여 거절에 지도할 수 있는 세포 표면 분자의 어떤을 유지할지도 모르다. 멀리 너무 많이 제거,그것은 중요한 단백질과 새로 도입 된 세포가 어디에 부착하는 방법과 행동하는 방법을 알려 성장 인자를 잃을 수 있습니다. “당신은 온화한 에이전트와 짧은 시간 프레임을 사용할 수 있다면,당신은 리모델링 응답을 더 얻을,”재생 의학에 대한 세포 외 매트릭스 제품을 생산 아셀,컬럼비아,메릴랜드에있는 회사에서 탈 세포화를 연구 토마스 길버트는 말한다.
시행 착오를 통해 세제의 농도,타이밍 및 압력을 확대하여 연구자들은 수백 개의 심장과 다른 기관에 대한 탈 세포화 과정을 개선했습니다. 그것은 아마도 장기 생성 기업의 가장 잘 개발 된 단계이지만 첫 번째 단계 일뿐입니다. 다음으로,비계는 인간 세포로 다시 채워질 필요가 있습니다.
세포
‘재세포를’도전의 또 다른 회전을 소개합니다,제이슨 베르트 하임,시카고,일리노이 의학의 노스 웨스턴 대학의 파인 버그 대학의 외과 의사는 말한다. “하나,우리는 어떤 세포를 사용합니까? 둘째,얼마나 많은 세포를 사용합니까? 그리고 세,그들은 성숙 세포,배아 줄기 세포,만능 줄기 세포해야 하는가? 최적의 셀 소스는 무엇입니까?”
성숙한 세포를 사용하는 것은 적어도 말하기가 까다 롭다 고 테일러는 말한다. “성인 심장 세포가 증식 할 수 없습니다.”라고 그녀는 말합니다. “당신이 할 수 있다면,우리는이 대화를 전혀하지 않을 것입니다”—손상된 심장은 스스로 고칠 수 있고 이식이 필요 없기 때문입니다.
이 분야의 대부분의 연구자들은 내피 전구체 세포와 같은 두 개 이상의 세포 유형의 혼합물을 사용하여 혈관 및 근육 조상을 줄 지어 챔버의 벽을 시드합니다. 오트 성장 인자를 사용하여 배아 줄기 세포와 같은 상태로 재 프로그램 만능 줄기 세포—성인 세포에서 이러한 파생 된-이 필요로하는 환자에서 촬영 및 면역 학적 일치 조직을 만드는 데 사용할 수 있기 때문이다.
원칙적으로 만능 줄기 세포 접근 혈관 세포와 심장 근육 세포의 여러 종류를 포함 하 여 세포 유형의 그것의 전체 제품군으로 새로운 심장을 제공할 수 있습니다. 그러나 실제로,그것은 자신의 문제로 실행됩니다. 하나는 인간의 심장 크기이다. 숫자는 심각하게 과소 평가된다,오트는 말한다. “그것은 백만 세포를 만드는 한 가지;또 다른 1 억 또는 500 억 세포를 확인합니다.”그리고 연구자들은 유도 만능 줄기 세포가 성인 심장 발판에서 배아 발달을 정리하는 데 사용되는 경우 오른쪽 세포 유형이 증가 할 것인지 여부를 알 수 없습니다.
오트 랩/매사추세츠 종합 병원
탈 세포화 된 인간의 심장은 전구체 세포의 주입으로 재건을 기다리고 있습니다.
그들이 비계를 식민지로,미성숙 세포의 일부는 뿌리를 가지고 성장하기 시작합니다. 그러나 그들이 기능적이되도록 촉구하면서 심근 세포를 치는 것은 단지 산소화 된 매체와 성장 인자 이상을 필요로합니다. “세포는 환경을 감지합니다.”라고 미니애폴리스 미네소타 대학교에서 이식을 위해 폐를 만들려고했던 안젤라 파노스칼치스-모르타리는 말합니다. “그들은 단지 요소를 감지하지 않습니다. 그들은 뻣뻣함 및 기계적인 긴장을,”차례차례로 그들의 적당한 발달 경로의 아래 세포를 밉니다 느낍니다.
그래서 연구자들은 박동 감각을 모방 한 생물 반응기에 심장을 넣어야합니다. 심장 박동기에 가깝다——오트의 생물 반응기는 전기 신호의 조합을 사용하여 펌프에 의해 유도 된 물리적 박동 운동과 함께 발판에 시드 박동 심근 세포를 동기화하는 데 도움이(‘사용자 정의 기관’참조). 그러나 연구자들은 심장 박동과 혈압의 변화,또는 약물의 존재와 같은 인체에 존재하는 조건을 원숭이하려고 끊임없는 전투에 직면 해있다. “몸은 사물에 반응하고 조건을 너무 빨리 변화시켜 생물 반응기에서 그것을 모방하는 것은 불가능할 것입니다.”라고 바디락은 말합니다.
테일러와 오트가 처음으로 생물반응기를 개발했을 때,탈세포화되고 다시 채워진 쥐의 심장을 위해,그들은 따라가면서 배워야 했다. “실험실에는 많은 덕트 테이프가있었습니다.”라고 오트는 말합니다. 그러나 결국 심장은 생물 반응기에서 8~10 일 후에 스스로 이길 수 있었고,정상적인 성인 쥐 심장의 펌핑 용량의 약 2%를 생산했습니다 1. 테일러는 그녀가 아직 데이터를 게시하지 않았지만 그녀는 이후 정상 용량의 25%로 펌프 쥐와 큰 포유 동물의 마음을 가지고 있다고 말한다. 그녀와 오트는 그들이 옳은 길을 가고 있다고 확신합니다.
비트
마지막 도전은 가장 어려운 것 중 하나입니다:새로 자란,조작 된 심장을 살아있는 동물에 넣고 오랫동안 박동을 유지합니다.
혈관 구조의 무결성이 첫 번째 장벽입니다. 모체의 어떤 적나라한 조금든지 기관 또는 동물에 치명적일 수 있던 혈괴를 위한 온상 역할을 합니다. 길버트는”모든 혈관을 감싸는 예쁜 손상되지 않은 내피가 필요하거나 응고 또는 누출이있을 것”이라고 말했다.
인공장기는 한동안 생존할 수 있다. 그의 집단은 생체공학적으로 설계된 하나의 폐를 쥐에 이식해 그 동물의 가스 교환을 지원할 수 있다는 것을 보여줬지만,영공은 상당히 빠르게 유동체로 가득 차 있었다 4. 그리고 오트의 그룹이 올해 초에보고 한 조작 된 쥐-신장 이식은 응고없이 살아남 았지만 소변을 여과 할 수있는 최소한의 능력 만 가지고 있었는데,아마도 그 과정이 신장에 필요한 세포 유형을 충분히 생산하지 못했기 때문일 것입니다(자연http://doi.org/m2r;2013 참조). 오트의 팀과 다른 사람들은 재구성 된 심장을 쥐,일반적으로 목,복부 또는 동물 자신의 심장 옆에 이식했습니다. 그러나 연구자들은 장기에 혈액을 공급하고 잠시 동안 이길 수 있지만 심장 중 어느 것도 혈액 펌핑 기능을 지원할 수 없었습니다. 연구자들은 심장이 쥐보다 큰 동물에 이식하기 전에 기능 할 수있는 능력이 훨씬 높다는 것을 보여줄 필요가 있습니다.
바디락은 심장으로 이식이 진행되는 순간부터”잘 작동할 수 있는 것부터 시작해야 한다”고 말한다. “정상적인 심장의 배출 분율의 1~2~5%만 펌핑 할 수 없으며 차이를 만들 것으로 기대합니다.”라고 펌핑 효율의 일반적인 척도를 언급하면서 그는 말합니다. 오류의 여지가 거의 없습니다. “우리는 단지 아기 발걸음을 내딛고 있습니다.” “우리는 수십 년 전에 사람들이 심장 이식을 한 곳입니다.”
오트와 다른 사람들에 의해 재배되는 탈 세포화 과정은 이미 개선 된 조직 기반 판막과 심장 및 기타 기관의 다른 부분의 발달을 알리고 있습니다. 그들은 환자와 함께 성장하고 자신을 복구 할 수있는 잠재력을 가지고 있기 때문에 생명 공학 밸브는,예를 들어,기계 또는 죽은 조직 밸브보다 더 오래 지속될 수 있습니다. 그리고 다른 장기는 완전히 교체 할 필요가 없습니다. “앞으로 5~7 년 내에 환자가 적어도 동맥의 일부,폐의 돌출부,간의 돌출부를 이식 한 것을 보지 못한다면 놀랄 것입니다.”라고 바디락은 말합니다.
테일러는 부분적 접근법이 심장의 절반이 심하게 발달하지 않은 저형성 좌심실 증후군과 같은 심각한 심장 결함 환자를 도울 수 있다고 의심한다. 나머지 절반을 복원,”본질적으로 당신이 필요로하는 것들의 대부분을 구축하는 강제”,그녀는 말한다.
그리고 이러한 노력은 심장에 전달되는 세포 요법의 개발을위한 교훈을 가질 수 있습니다. 연구자들은 예를 들어 심장 세포가 어떻게 3 차원에서 발달하고 기능 하는지를 배우고 있습니다. 미래에,부분 비계,합성 또는 시체에서 중,새로운 세포가 마음의 손상된 영역을 채우고 패치처럼 복구 할 수 있습니다.
유령처럼 떠 다니는 장기들은 프랑켄슈타인 이야기의 끔찍한 메아리처럼 보일지 모르지만 테일러는 그녀의 작품은 사랑의 노동이라고 말한다. “내가 갈 몇 일이있다,’오 나의 하나님,나는 무엇을 얻었습니까?’다른 한편으로,걸리는 모두는 아이 전화,말’당신은 내 어머니를 도울 수 있습니까?’그리고 그것은 모든 가치가 있습니다.”