평활근종에 대한 의학 요법의 주요 표적으로 떠오르는 피닉스-프로게스테론

추상

자궁 근종이라고도하는 평활근종은 생식 연령의 여성에서 흔한 양성 종양입니다. 이 병변은 월경 과다증 및 골반 압력뿐만 아니라 생식 장애를 일으키는 자궁의 기능을 방해합니다. 이 여성들은 각 환자에게 적합한 치료법을 선택하려고 시도 할 때 임상의에게 진정한 도전을 제기합니다. 환자의 나이,생식력 보존에 대한 관심,평활근종 위치 및 크기는 모두 바람직한 치료 옵션을 결정할 때 고려해야 할 요소입니다. 지난 수십 년 동안 외과 적 치료는 신뢰할 수있는 유일한 장기 치료였습니다. 다양한 외과 접근은 수넌에 걸쳐 개발되었다 그러나 이 발달은 그밖 처리 선택권을 희생해서 왔다. 이 약물은 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(성선 자극 호르몬)작용제와 길항제를 포함합니다. 이 에이전트는 새로운 약리학적인 처리를 위한 필요를 고무시키는 부작용의 그들의 한정된 임상 효력 뿐 아니라 그들의 넓은 스펙트럼을 위해 유명합니다. 최근 몇 년 동안,선택적 프로게스테론 수용체 조절제의 사용으로 유망한 결과가보고되었습니다. 장기 임상 시험은 평활근종 질량의 출혈 그리고 수축량에 있는 감소를 보여주었습니다. 이러한 결과는 자신의 상태에 대한 효과적이고 장기적인 의료 옵션을 찾는 증상이있는 평활근종으로 고통받는 여성에게 희망을 심어줍니다.

1. 소개

자궁 근종이라고도하는 자궁 평활근종은 양성 부인과 종양의 가장 흔한 형태입니다. 이들은 자궁 내막 평활근 세포와 결합 조직 섬유 아세포에서 유래 된 클론 기원을 가진 호르몬에 민감한 종양입니다. 평활근종은 아프리카계 미국인 여자에 있는 더 높은 부각을 가진 모든 여자의 77%에서 생기는 자궁의 벽 내의 또한 캡슐에 넣어진 섬유성 조직 특징적으로 선물합니다.

평활근종은 일반적으로 자궁 내 위치에 따라 3 개의 하위 그룹으로 분류됩니다:점막하,교내 및 점막하. 자세한 분류 시스템은 섬유종의 위치에 특정주의와 함께,피구(산부인과 및 산부인과의 국제 연맹)(그림 1)에 의해 게시되었습니다.

그림 1

피구 평활근종 하위 분류 시스템.

평활근종 발병에 가장 잘 알려진 위험 요소는 초기 초경,미숙아,월경 빈도 증가,월경통 병력,평활근종의 가족력,아프리카 혈통,비만,연령(40-50 의 최고 발생률)및 당뇨병 및 고혈압과 같은 의학적 상태입니다. 고기 알콜의 높은 소비를 가진 규정식과 같은 행동 태도는 또한 리스크를 줄이는 연기가 나기와 반대로 리스크를 증가할 수 있습니다.

많은 경우 평활근종은 무증상이며 임상 검사 또는 영상에서 우연히 진단됩니다. 여성의 20-50%만이 일반적으로 질량의 위치와 크기에 따라 다양한 증상을 앓고 있습니다. 증상은 때때로 중요하며 월경 과다,공간 점유 증상 및 생식 장애와 같은 여러 범주로 나눌 수 있습니다. 증상이있는 평활근종으로 고통받는 여성은 건강 관련 삶의 질과 생산성이 현저히 낮습니다: 43%는 성생활에 영향을 미칠 것이며,28%는 직장에서의 성과에 영향을 미칠 것이며,27%는 관계와 가족의 사회적 문제로 증상에 의해 영향을받을 것입니다. 삶의 질 향상은 평활근종 치료에 따라 보여졌으며 광범위한 치료 옵션에 대한 큰 필요성을 강조했습니다.

최근까지 상당한 자원의 투자와 관련된 많은 연구에도 불구하고 효과적인 치료를 찾는 목표는 과학계를 벗어났다. 현재에는,자궁 평활근종은 미국에 있는 재생산 나이의 여자에 있는 자군 절제를 위한 1 차적인 표시에 남아 있습니다.

최근 큰 변화와 희망이 나타났습니다. 선택적 프로게스테론 수용체 조절제(프로제스테론)는 평활근종에 대한 효과적인 의학 요법으로 제공되어 최소한의 부작용과 유망한 장기 결과를 제공합니다. 이 논문에서,우리는 이러한 새로운 약리학 적 양식과 그들이 대체 의료 치료를 필요로하는 여성의 많은 인구에 제공하는 기회를 검토합니다.

2. 병인학

수년간의 연구에도 불구하고 평활근종의 병인은 불분명하다. 분명히,세포 외 기질의 향상은 자궁 근종의 형성에 중요한 역할을합니다. 노리안 외. 기계적 스트레스 모션에서 자 궁 근 근종의 형성에 대해 가져올 수 있는 과도 한 심전도 증 착을 선도 하는 이벤트의 캐스케이드를 설정할 수 있습니다 가설을 세웠다. 여러 분자 경로 뿐만 아니라 유전 적 요인 자 궁 근 근종의 개발에 핵심 요소로 제안 되었습니다 및 자 궁 근 종 성장을 억제 하기 위한 가능한 치료에 관한 많은 논쟁을 불러 일으켰다. 티로신 키나아제 억제제,사이클린 의존성 키나아제 억제제,아로마 타제 억제제 및 항 증식 제는 자궁 근종 치료를위한 약제 용액에 의해 표적화 된 생물학적 메커니즘의 일부 목록 일뿐입니다. 불행히도,이론적으로 이러한 치료의 대부분은 그들에게 생물학적 장점을 가지고 있지만,임상 결과는 실망 스러웠습니다.

수년에 걸쳐 에스트로겐은 그들의 성장에 책임있는 주범으로 여겨졌습니다. 최근 연구에 따르면 프로게스테론도 평활근종 성장에 중요한 역할을한다는 것이 분명합니다. 전통적으로 에스트로겐 가설을 뒷받침하는 임상 관찰은 또한 프로게스테론이 평활근종의 병인에 관여한다는 가설을 뒷받침합니다. 에스트로겐 수치와 마찬가지로 프로게스테론 수치는 생식 기간 동안 상승하고 폐경기 동안 감소하며 호르몬 작용제 치료 중에 억제됩니다. 황체 호르몬과 평활근종 사이에서 연결하는 첫번째 보고의 한개는 1949 년에 때 시갈로프 외 알이었습니다. 30-128 일 동안 매일 20 밀리그램 프로게스테론으로 치료받은 6 명의 환자에서 평활근종의 조직 학적 구조에서 관찰 된 세포질 증가. 나중에,틸트만은 치료되지 않은 그룹에 비해 메드 록시 프로게스테론 아세테이트로 치료받은 여성의 평활근종에서 유의하게 높은 유사 분열 활성을 보였다. 가와구치 외. 그들의 연구에서 자궁 근종의 유사 분열 속도에 생리주기의 영향을 조사 하였다. 그(것)들은 섬유종 성장이 황체 호르몬에 의해 영향을 받는다는 것을 건의하는 분비 단계에 있는 현저하게 더 높은 유사 분열 조사를 보고했습니다. 다른 연구 라미 넨 등에서. 다른 여성의 자궁 근종의 증식 활성을 비교 한 결과,호르몬 대체 요법이없는 폐경 후 여성에서 또는 에스트로겐만으로 낮은 증식 활성이 입증되었음을 보여줍니다. 다른 한편으로,에스트로겐과 프로게스테론으로 치료 된 폐경 후 여성은 폐경 전 여성에서 관찰 된 것과 동일한 증식 지수를 보였다. 브랜든 등. 인접한 근층에 비해 프로게스테론 수용체 메신저 리보 핵산 발현뿐만 아니라 평활근종 조직의 프로게스테론 수용체 단백질 수준의 증가가 있음을 입증했습니다. 같은 연구에서 증식 항 원 기-67 의 상당히 높은 속도 평활근 종 조직,증폭 된 프로제스테론 중재 신호 이러한 종양의 비정상적인 성장에 쓸모 있는 제안에서 발견 되었다.

평활근종의 병인에서 프로게스테론에 대한 역할을 뒷받침하는 생화학 적 및 조직 학적 증거 외에도,이 가설을 뒷받침하는 강력한 임상 적 증거가있다. 1961 년 믹스 슨 과 해먼드 노레 티노 드렐이 자궁 평활근종의 빠르지 만 가역적 인 확대를 유발한다고보고했습니다. 프리드먼 외. 뿐만 아니라 카 등 등. 메드 록시 프로게스테론 아세테이트는 자궁 평활근종을 수축시키는 작용제-유도 된 저 에스트로겐 증의 능력을 억제한다는 것을 입증했다. 다른 예비 재판에서 프리드먼 등. 고용량 노르 에틴 드론은 용량 의존적 작용에서 노르 에틴 작용제 유발 평활근종 수축의 효과를 역전시킬 수 있다고 제안했다.

2013 년 불룬은 평활근 줄기 세포와 프로게스테론이 평활근종의 발달에 미치는 영향을 보여주는 새로운 이론을 제안했다. 이러한 가정을 바탕으로 자궁근 평활근의 세포 수준에서 유전 적 결함이 평활근종 형성의 핵심 인 것처럼 보입니다. 자궁 근종 발달과 관련이 있으며 종양 발생으로 이어지는 예비 단계 일 수 있습니다. 이 중추적 인 사건에 의해 설치된 유전 적 변화는 나중에 베타-카테닌과 종양 성장 인자-베타를 포함하는 신호 경로 전달의 변형으로 이어질 수 있습니다. 이러한 단백질은 세포 증식을 조절하여 궁극적으로 클론 확장 및 자궁 근종 성장으로 이어지는 것으로 생각됩니다. 이 평활근 세포는 에스트로겐 및 프로게스테론에 민감하며 적절한 리간드에 의해 수용체 활성화 중에 유발됩니다.

프로게스테론 수용체는 평활근종의 약리학 적 치료를위한 잠재적 표적을 제시한다. 활성화될 때 그것은 자궁 섬유종 성장을 위한 중요한 전사 인자로 작동합니다. 프로제스테론 수용체는 항프로지스틴 루-486 에 의해 결합될 때 크루펠 유사 인자 11 의 증가로 끝나는 일련의 사건들을 시작한다. 이 종양 억제 유전자의 증가 된 수준은 섬유종 증식 억제와 관련이 있습니다. 프로제스테론 수용체에 프로게스테론의 세포 핵 수준에서 결합은 또한 항 아폽토시스 단백질 비 세포 림프종-2 의 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

자궁 근종의 분화 세포뿐만 아니라 줄기 세포에 대한 프로게스테론-프로게스테론 수용체 복합체의 완전한 효과는 여전히 잘 알려져 있지 않다. 황체 호르몬 수용체에 황체 호르몬의 결합이 이 양성 종양의 번식 그리고 확산으로 이끌어 내는 유전과 후성 유전학 수준에 변화를 가져옵니다 의심됩니다. 평활근종 성장의 병인에 있는 황체 호르몬의 중추적인 역할 때문에,연구원 뿐 아니라 제약 회사는 그것의 효력을 금할지도 모른 화합물을 찾아내기에 집중했습니다. 이러한 노력은 지금까지 유망한 결과를 보여준 선택적 프로게스테론 수용체 변조기를 가져 왔습니다.

3. 수술 요법

자궁 근종에 대한 적절한 치료법을 선택하는 것은 쉬운 일이 아닙니다. 많은 매개 변수는 환자의 나이,불임 보존에 대한 욕망,그리고 수술을 할 수있는 능력을 포함하여 고려 될 필요가있다. 현재까지 수술은 자궁 평활근종을 가진 증상이있는 여성의 주요 치료 옵션으로 남아 있습니다. 외과 적 치료 옵션에는 자궁 적출술,복강경 검사에 의한 근종 절제술,로봇 수술 또는 개복술 및 자궁경 검사에 의한 근종 절제술이 포함됩니다. 현상의 평가를 가진 외과 기술 그리고 장기 결과에 대하여 장래 예심은 부족하 다른 사람에 1 개의 처리 선택권을 추천하게 어려운. 각 치료 옵션에 대한 위험과 혜택은 그녀가 기대의 적절한 조정과 정보통 결정에 도달 할 수 있도록 환자에게 제시 할 필요가있다.

오늘날 이용 가능한 많은 수술 기법이지만 자궁 절제술은 여전히 자궁 근종의 확실한 치료 옵션으로 남아 있습니다. 불임이 더 이상 고려될 문제점인 환자를 위해 적당한,자군 절제는 현상 기복의 낮은 재창조 비율 뿐 아니라 고가를 제안합니다. 자궁 적출술에는 몇 가지 주목할만한 단점이 있습니다. 1994 년에 발표 된 메인의 여성 건강 연구는 여성의 72%만이 자궁 근종으로 인한 증상의 개선을보고했다고 언급했습니다. 다른 연구에서는 복부 자군 절제는 자궁 동맥 색전술과 같은 그밖 침략적인 처리에 비교된 중요한 합병증의 고가와 상관하기 위하여 보였습니다. 자군 절제 아무 의혹도 희망이 있 이 절차의 진실한 가치를 사정할 것을 도울 장기 속행을 가진 무작위화한 통제되는 학문을 위한 장소가 있더라도 특정 여자를 위한 선택의 처리인 것을 계속할 것입니다.

불임 보존이 원하는 경우 근종 절제술은 선택의 치료 남아있다. 이 절차에 대한 복부 접근법에는 개복술 및 복강경 검사뿐만 아니라 로봇 방법 또는 가능한 경우 자궁경 근종 절제술이 포함됩니다. 기술적으로 어려운 것으로 간주되지만 복강경 근종 절제술은 개방 근종 절제술과 비교할 때 몇 가지 이점을 제공합니다. 도네즈 외. 뿐만 아니라 여러 다른 오픈 접근에 비해 복 강경 근 종 절제술을 받고 환자에 대 한 적은 수술 후 병 적 상태와 빠른 복구를 보였다. 이러한 장점은 두 절차에 대 한 유사 했다 재발 속도 뿐만 아니라 생식 결과의 비용으로 오지 않았다.

4. 의료 요법

4.1. 현재 의학 요법

섬유종 성장에 대한 생물학적 이해를 바탕으로 수년에 걸쳐 다양한 의학적 치료가 제안되었습니다. 오늘날까지 대부분의 치료법은 자궁 근종으로 고통받는 여성에게 진정한 장기 해결책을 제공하는 데 부족했습니다. 가장 일반적인 치료법 중 두 가지는 항응고제 또는 길항제 및 아로마 타제 억제제입니다.

4.1.1. 최근까지,항암 작용제는 평활근종에 대한 가장 효율적인 약리학 적 치료였다. 에스트라 디올 및 프로게스테론의 결과적 감소와 함께 성선 자극 상태를 생성,하향 조절 및 탈감작 유도. 자궁 근종 작용제는 자궁 출혈을 감소시키고,혈액 학적 매개 변수를 개선하며,월경 곤란증,월경통 및 골반 불편의 증상을 관리하고,자궁 및 평활근종 크기를 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 그럼에도 불구하고,이 치료는 뼈 손실,안면 홍조,수면 장애,질 건조증,근육통,관절통 및 기분 및인지 장애의 가능한 장애를 포함하여 수반되는 많은 부작용으로 인해 오랜 기간 동안 제공 될 수 없습니다.

2015 년에 발표 된 리뷰에 따르면 티볼론,랄록시펜,에스 트리 올 및 이프리 플라본을 사용한 추가 백 요법이 골밀도를 보존하는 데 도움이되고 메드 록시 프로게스테론 아세테이트와 티볼론이 혈관 운동 증상을 감소시킬 수 있다는 낮은 품질의 증거가 발견되었습니다. 더 큰 자궁 부피는 일부 추가 요법과 관련된 부작용이었습니다. 치료 중단시 월경 및 전처리 자궁 볼륨의 재개가있다. 수많은 부작용 및 임시 혜택이 발생한 투 agonists 에서 주로 사용될 수술 전 setup. 조직 검토는 자궁 근종 수술 전에 3~4 개월 동안 자궁 근종 작용제의 사용은 자궁 볼륨과 자궁 근종의 크기를 모두 줄일 수 있음을 발견했다. (존재하는 경우)수술 전 철 결핍 성 빈혈의 교정에 도움이 수술 중 혈액 손실을 줄일 수 있습니다. 자궁 크기가 중간 선 절개가 계획되도록 인 경우,이것은 많은 여성에서 피할 수 있습니다. 자군 절제를 겪어 여자를 위해,질 절차는 확률이 높습니다 이 에이전트의 사용을 따르기. 이 치료의 또 다른 단점은 증상을 악화시킬 수있는 에스트로겐 수준(플레어 업)이 증가한다는 것입니다.

그러나,이 약제는 장기 치료로 유효하지 않으며,매일 주입을 요구하고,평활근종을 위한 일반적인 치료로 채택되지 않았습니다.

4.1.2. 아로마 타제 억제제

아로마 타제 효소의 억제는 에스트라 디올의 생성을 억제함으로써 호르몬 의존성 섬유종 성장을 조절하는 핵심 메커니즘으로 추측되어왔다. 에스트라 디올은 에스트로겐 수용체를 통해 프로제스테론에 대한 섬유종 조직의 반응에 필수적인 프로게스테론 수용체의 생산을 유도합니다.이 반응에는 증가 된 세포 생존,세포 증식 및 세포 외 기질의 향상이 포함됩니다. 아직,아로마 타제 억제제의 사용에 대한 최근의 코크란 검토는 자궁 근종 치료를위한 의학 요법으로 이러한 제제의 사용을 뒷받침 할 증거가 없다고 결론 지었다.

4.2. 선택적 프로게스테론 수용체 조절제

프로게스테론 수용체에 작용제 및 길항제 반응을 모두 포함하는 것으로 알려진 물질 군입니다(그림 2). 이 반응은 많은 코어 수용체 및 보조 인자에 의해 매개되며 평활근종의 성장 및 발달에 유리한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 이 이론적 근거는 제약 회사가 평활근종의 성장을 방해하기위한 일련의 제품으로 이어지는 이러한 화합물의 연구에 투자하도록 유도했습니다. 최근 간행물에서는 우리는 그들의 중대한 잠재력에 정성들여 만들고 중요한 역할은 이 화합물이 가까운 장래에 할지도 모릅니다. 아소프리스닐,미페프리스톤 및 울리프리스탈 아세테이트는 평활근종의 크기를 줄이고 평활근종과 관련된 증상을 줄이는 데 효과적인 것으로 입증된 약물의 몇 가지 예입니다.

도 2

(선택적 프로게스테론 수용체 조절제)의 작용 방식. 뇌하수체 작용제는 뇌하수체에 직접적인 영향을 미칩니다. 자궁 근종,자궁 내막 및 뇌하수체에 직접적인 영향을 미칩니다.

울리프리스탈 아세테이트는 가장 최근의 자궁근종이며 자궁근종 치료에서의 성공을 분석하기 위해 광범위한 조사를 받고 있습니다. 이 화합물은 평활근종 세포에 대한 항 증식 효과를 불러 일으킬뿐만 아니라 하루에 한 알약의 사용하기 쉬운 처방으로 좋은 안전성 프로파일을 가지고 있습니다. 따라서,이 잠재적 인 치료에 대한 과학계의 열정을 이해하기 쉽다. 진주에서 증상이있는 평활근종을 가진 시험 환자는 13 주 동안 위약,5 밀리그램 또는 10 밀리그램의 울리 프리스탈 아세테이트로 치료 받았다. 이 연구의 결과는 위약군에서 19%대 10 밀리그램 울리 프리스탈 아세테이트를 투여받은 여성의 92%에서 월경 출혈 조절과 함께 울리 프리스탈 아세테이트 치료에 명확한 이점을 보였다. 부작용에 관한 그룹 간의 차이가 없었다. 자기 공명 영상으로 측정 한 평활근종 부피는 21 의 중간 감소 비율로 감소되었습니다.10 밀리그램 울리 프리스탈 아세테이트로 치료받은 환자의 경우 2%. 치료의 효능은 객관적(평활근종 크기)과 주관적(환자의 불편 함)측정 모두에서 고무적인 결과를 나타 냈습니다.

이후,울리프리스탈 아세테이트와 울리프리스 작용제의 효능을 비교한 연구가 수행되었다. 무작위 전향 적 시험 인 진주 2 연구에는 류 프로 라이드 아세테이트의 근육 주사 또는 울리 프리 스탈 아세테이트(5 또는 10 밀리그램)치료를받은 증상이있는 자궁 근종으로 고통받는 여성이 포함되었습니다. 월경 출혈은 각각 98%와 90%에서 10 밀리그램 및 5 밀리그램 울리 프리스탈 아세테이트를 투여받은 환자에 대해 조절되었다. 이 두 그룹의 평균 무월경 시간은 각각 5 일과 7 일이었다. 류 프로 라이드 아세테이트 그룹의 경우,월경 출혈의 조절은 89%에서 달성되었으며,평균 무월경 시간은 21 일입니다. 무월경에 대한 평균 시간의 차이는 그룹간에 통계적으로 유의했다. 자궁 크기의 감소와 관련하여,루 프로 라이드 아세테이트는 울리 프리 스탈 아세테이트와 비교할 때 우수했다. 핫 플러시는 울리 프리 스탈 아세테이트 그룹의 여성의 10%와 달리 레우 프로 라이드 아세테이트로 치료받은 환자의 40%에서 문서화 된 주목할만한 부작용이었습니다. 이 연구의 결론에는 부작용이 적은 증상이있는 평활근종에 대한 치료 효과와 관련하여 율리 프리 스탈 아세테이트가 류 프로 라이드 아세테이트보다 열등하지 않습니다. 자궁 근종 치료에 대한 장기적인 효과를 유도하는 능력에 대해 평가 하였다. 이 연구에 등록한 451 명의 환자에게 울리 프리 스탈 아세테이트 5 및 10 밀리그램을 사용한 2 개의 12 주 치료 과정을 투여했습니다. 무월경은 각각 62%와 73%의 5 및 10 밀리그램 그룹에서 달성되었다. 환자의 80%이상 2 개의 처리 과정 도중 통제되는 출혈을 달성했습니다. 섬유종 부피의 기준선으로부터의 중간 감소는 각각 5 밀리그램 및 10 밀리그램 그룹에 대해 54 및 58%였다. 이 치료는 부작용으로 인해 치료를 포기한 여성의 5%미만으로 잘 견딜 수있었습니다. 연구자는 반복 12 개월 치료 과정은 출혈의 제어 및 자궁 근종 크기의 감소뿐만 아니라 증상 자궁 근종을 앓고있는 환자의 삶의 질 향상에 효과적이라고 요약.

다산은 평활근종 여성에서 두드러진 문제입니다. 우파 요법(진주 2 및 진주 3 시험)후 임신을 시도한 21 명의 환자에 관한 데이터에 따르면 15 명의 여성(71%)이 임신을 관리하여 총 18 건의 임신을 보였습니다. 6 명의 여성이 유산을 겪었고 12 건의 임신으로 인해 13 명의 건강한 아기가 출생했습니다. 높은 유산 비율은 인구의 중간 연령(38 세)으로 설명 할 수 있습니다. 임신 중 예상되는 호르몬 변화에도 불구하고 평활근종의 재성장은 우파 치료를 중단 한 후 임산부에서 관찰되지 않았다.

올해 초,새로운 다기관,예비,비 종래 연구(프레 미아)가 출판되었습니다. 수술 전 치료를받은 중등도에서 중증의 증상을 가진 총 1473 명의 여성(3 개월 동안 매일 5 밀리그램)이 등록되었습니다. 데이터는 치료가 중단 된 시점부터 12 개월 동안 3 개월마다 수집되었습니다. 모든 환자는 수술 예정 이었지만 38.8%만이 마침내 수술을 받았습니다. 의사의 평가에 따르면 환자의 60.1%가 3 개월에”많이”또는”많이”개선 된 것으로 나타났습니다.

좋은 안전 프로파일이 표시되었습니다. 단 하나의 심각한 부작용 만 언급되었습니다. 그것은 자궁 적출술 후 평활근 육종의 진단을 포함했습니다. 부작용으로 인해 56 명(3.8%)의 환자 만이 약물 복용을 중단했습니다. 이 연구는 좋은 안전 프로필을 유지하면서 삶의 질과 통증이 우파 치료에 의해 크게 향상된다는 것을 보여주는 이전 결과를 강화합니다.

결론적으로,자궁 근종은 임상의가 자궁 근종을 치료하는 방식을 변화시키고 있습니다. 외과 적 치료가 유일한 확실한 치료법으로 남아 있지만,이 일반적인 병리의 치료를 위해 간병인에게 실행 가능한 옵션을 제공합니다.

공개

에이치.

이해 상충

이해 상충은 없었다.

저자들의 공헌

에이치칠과 엠사프라이는 이 작품에 동등하게 기여했다.