Valgt president garfield utnevnte James G. Blaine, hans tidligere rival for Den Republikanske presidentnominasjonen, Til sitt kabinett som Utenriksminister. Blaine tiltrådte i 1881. Som Sekretær fortsatte Blaine sin lange interesse for Latin-Amerika, «for det første å skape fred og forhindre forgjeves kriger I Nord-Og Sør-Amerika; for det andre å dyrke slike vennlige kommersielle bånd med Alle Amerikanske land som ville føre til en stor økning i Usas eksporthandel.»
han søkte eksklusiv AMERIKANSK kontroll over enhver kanal som skulle bygges i Det Sentralamerikanske eidet, et mål endelig realisert i 1901 hay-Pauncefote traktaten med Storbritannia. Han forsøkte å beholde Hawaii som «en Del Av Det Amerikanske Systemet», Selv Om Hawaii ikke ble annektert til 1898. Han forsøkte og mislyktes i å løse Stillehavskrigen 1879-1883 Mellom Chile, Peru og Bolivia. President Garfields mord i juli 1881 opphøyde Chester Arthur til presidentskapet, og Siden Arthur tilhørte En annen fløy Av Det Republikanske partiet Ble Blaines dager i regjeringen nummerert. Etter At Arthur avlyste En Planlagt Panamerikansk Kongress, gikk Blaine av som Utenriksminister i desember 1881.
Da Benjamin Harrison ble Valgt Til President i 1888, inviterte Han Blaine til Å bli Utenriksminister igjen. I 1889 ble En Panamerikansk Kongress endelig sammenkalt I Washington. Blaine fulgt opp med valgkamp utrettelig for voldgiftsavtaler med latinamerikanske land og For Kongressens myndighet til å forhandle handelsavtaler på grunnlag av gjensidighet. Blaines «energiske utenrikspolitikk» omfattet også løsning av en tvist med Tyskland og Storbritannia over De Samoanske Øyene, langvarige forhandlinger med Storbritannia om Canadiske fartøyers rett til å jakte sel i Beringhavet, og løsning av alvorlige tvister med Chile og Italia over drapet på Amerikanske borgere. Blaines store bragd i sin andre periode som Sekretær var å fremme tettere politiske og kommersielle relasjoner mellom Usa og latin-Amerika. Men selv her begynte disse gode følelsene å forverres med stigende jingoisme i Usa, som rørte latente latinamerikanske mistanke om » Colossus Of The North.»Enten på grunn av forverrede relasjoner Med President Harrison, forverret helse eller ambisjon om igjen å sikre Den Republikanske nominasjonen til presidentskapet, gikk Blaine av i juni 1892. James G. Blaine, «the man from Maine», døde i januar 1893 i en alder av 63 år.