Colchicine In Perikarditt

En middelhavs arv Fra Før Kristus (BC) gjenopplivet i det 21. århundre E. KR.

Middelhavsbassenget har vært verdens sivilisasjonens vugge siden de første bosetningene I Jeriko i 9000 F.KR. Kjent på engelsk og Romansk språk som havet «mellom landene», Middelhavet går og har gått av mange navn: Vårt Hav, For Romerne, Det Hvite Hav (Akdeniz) For Tyrkerne, Det Store Hav (Yam Gadol) For Jødene, Midthavet (Mittelmeer) For Tyskerne og mer tvilsomt Den Store Grønne for de gamle Egypterne. David Abulafia.

som 30-årsjubileet for den første perikardittpasienten behandlet med kolchicin er over oss, 1 denne artikkelen er en hyllest til de som deltok i suksessen. Det er bemerkelsesverdig at ideen om å bruke kolchicin til behandling av perikarditt siden Tidlig år dukket opp I Middelhavsbassenget, og det store flertallet av forskningen skjedde der til kolchicin ble anerkjent som en tilleggsbehandling for akutt og tilbakevendende perikarditt. Kolkisin Og Middelhavet er uatskillelige.

plantekilden til kolkisin, Høstkrokus (Colchicum autumnale, også kjent som ‘eng safran’), ble beskrevet for behandling av revmatisme og hevelse I Ebers Papyrus (ca 1500 F. KR.), En Egyptisk medisinsk tekst (Figur 1a).2 utdraget Fra c. autumnale ble også brukt av gamle Greker for mer enn 2000 år siden.3 Colchicum-ekstraktet ble først beskrevet som en behandling for gikt Av Pedanius Dioscorides, en fremtredende gresk lege, farmakolog og botaniker I De Materia Medica (50-70 AD) (Figur 1b Og C). Colchicine ble først isolert som den aktive alkaloid Av Colchicum i 1820 av de franske kjemikerne Pierre-Joseph Pelletier og Joseph Bieanimé Caventou,4 også kjent for sitt arbeid med kinin. Farmakokinetikken og virkningsmekanismene til kolkisin er beskrevet andre steder og er utenfor omfanget av den foreliggende gjennomgangen.5

den første indikasjonen av kolchicin i hjertesykdommer ble rapportert for tilbakevendende perikarditt i 1987 i de modernistiske paviljongene På Hospital De Sant Pau I Barcelona.1 Deretter Inkluderte Barcelona-teamet flere pasienter rammet av tilbakevendende perikarditt og presenterte sine data i Jerusalem i 1989 på Det Første Internasjonale Symposiet Om Hjertesvikt.6,7 Deretter Utførte Israel Og Frankrike ytterligere åpne prospektive kohortstudier med kolkisin hos personer med tilbakevendende og akutt perikarditt, som bekreftet de tidlige sikkerhets-og effektdataene, 8-11 og i 1998 ble det første tiåret med erfaring med kolkisin rapportert.12

Likevel var Det ikke før begynnelsen av det 21.århundre At Massimo Imazio I Italia og Yehuda Adler i Israel fullt demonstrert verdien av kolkisin ved akutt og tilbakevendende perikarditt i en rekke veldesignede, prospektive randomiserte kliniske studier (Rct) (Figur 2).13-19 det er nå overbevisende bevis på at kolchicin er et nyttig supplement til dagens terapi for behandling og forebygging av perikarditt. Denne gjennomgangen følger de historiske høydepunktene, fra små tidlige kohorter til Rcter og meta-analyser, og avsluttes med retningslinjeanbefalinger.

de tidlige årene: prospektive åpne kohorter (1987-2005)

bruk av kolchicin for akutt perikarditt ble først foreslått Av Rodriguez de La Serna et al. I Barcelona i 1987 basert på sin effekt i å forebygge polyserositis hos pasienter med familiær Middelhavsfeber.1 han rapporterte om tre pasienter som hadde tilbakevendende perikarditt (to idiopatiske og en med systemisk lupus erythematosus), til tross for adekvat behandling med kortikosteroider. Alle ble behandlet med kolkisin (1 mg / dag) med nedtrapping av kortikosteroider over 2 måneder. Det var ingen tilbakefall i løpet av oppfølgingsperioden på 15-35 måneder.

Tilbakevendende perikarditt

I 1990, Guindo et al., fra samme institusjon, rapporterte en åpen prospektiv studie av ni pasienter med tilbakevendende perikarditt som ble behandlet med kolkisin (1 mg/dag) for å forhindre tilbakefall. Det var ingen residiv hos noen pasient etter en gjennomsnittlig oppfølging på 24,3 måneder. Alle pasientene hadde hatt minst tre tilbakefall til tross for behandling med acetylsalisylsyre, indometacin, prednison eller en kombinasjon. I denne studien spekulerte forfatterne at virkningen av kolchicin forhindret tilbakefall når oppblussingsangrepet ble kontrollert av et steroid, noe som tillot tilbaketrekking av steroidet etter en kort behandlingsperiode.6

Fire år Senere ble det publisert to enkeltstående åpne kohorter for å validere bruken av kolkisin til behandling av residiverende perikarditt. I Israel, Adler et al. rapportert på åtte pasienter med tilbakevendende perikarditt, og fant at det var en oppblussing av perikarditt når kolchicin ble stoppet.8 en begrensning i denne studien var den korte oppfølgingen på bare 3 måneder. I Frankrike, også I 1994, Millaire et al. vurdert nytten av kolkisin ved tilbakevendende perikarditt før oppstart av kortikosteroidbehandling.9 Kolkisin ble gitt med en startdose på 3 mg og en vedlikeholdsdose på 1 mg daglig (gjennomsnittlig 7,7 måneder). Ingen residiv forekom hos 74% av pasientene under en gjennomsnittlig oppfølging på 37.4 måneder, og toleranse var bra bortsett fra to tilfeller av diare.

i 2005 utførte en pan-Middelhavsstudie en multisenter all-case-analyse for å undersøke effekten av kolchicin for å forhindre påfølgende tilbakefall av perikarditt, og adresserte hypotesen om at forbehandling med kortikosteroider kan dempe den gunstige effekten av kolchicin. Forfatterne fant at bare 18% av pasientene hadde tilbakefall under kolchicin og 30% etter seponering. De konkluderte med at behandling med kolchicin var svært effektiv for å forhindre tilbakevendende perikarditt; mens forbehandling med kortikosteroider forverret og utvidet løpet av tilbakevendende perikarditt.20

Akutt perikarditt

I 1991 i Frankrike undersøkte Millaire Og Durlaux10 effekten av kolkisin for den første episoden av akutt perikarditt (n = 19). Kolchicin kontrollerte effektivt den akutte fasen av perikarditt i nesten alle tilfeller. Bare to tilbakefall ble observert i en gjennomsnittlig oppfølgingsperiode på 5 måneder (1-12 måneder), en på grunn av seponering av behandlingen etter 8 dager og den andre på grunn av manglende overholdelse. Neste, Adler et al. rapportert nytten av kolkisin for behandling av store perikardeffusjoner som komplikasjoner av idiopatisk perikarditt hos to pasienter.11 Responsen var umiddelbar og dramatisk i begge tilfeller, med forsvinningen av perikardeffusjon på ekkokardiografi.

Randomiserte kliniske studier (2005-14)

Residiverende perikarditt

Tre Rcter, alle ledet Av Imazio, er publisert til dags dato. KJERNEN (COlchicine For REcurrent perikarditt) trial i 2005,13 CORP (COlchicine For Recurrent Perikarditt) trial i 2011;14 OG CORP – 2 (efficacy and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of perikarditt) studien i 201415 undersøkte sikkerhet og effekt av kolchicin som et supplement til konvensjonell terapi for tilbakevendende perikarditt. Disse studiene inkluderte henholdsvis 84, 120 og 240 pasienter, alle rekruttert i italienske sentre. De tre studiene ga robuste og konsistente resultater som indikerer at kolkisin tilsatt til konvensjonell antiinflammatorisk behandling signifikant reduserte frekvensen av påfølgende tilbakefall av perikarditt hos pasienter med de første, men også påfølgende tilbakefall.

i DEN nyeste OG største CORP-2-studien var andelen pasienter med tilbakevendende perikarditt 26 (21,6%) av 120 i kolkisingruppen og 51(42,5%) av 120 i placebogruppen (relativ risiko 0,49; 95% KI 0,24-0,65; P = 0,0009; antall som trengs for å behandle, 5).15 Samlet sett tyder disse funnene på at kolkisin bør betraktes som en førstelinjebehandling for tilbakevendende perikarditt i fravær av kontraindikasjoner, selv hos pasienter med flere tilbakefall.

i de to første studiene var kolkisindosen 1,0–2,0 mg på 1. dag etterfulgt av en vedlikeholdsdose på 0,5 – 1,0 mg/dag i 6 måneder; i CORP-2-studien fjernet forfatterne startdosen og introduserte den vektjusterte dosen på 0,5 mg to ganger daglig i 6 måneder for pasienter som veide > 70 kg eller 0.5 mg en gang daglig til pasienter som veier ≤70 kg for å forbedre pasientens etterlevelse.13-15

Akutt perikarditt

To Rcter, alle ledet Av Imazio, har blitt publisert til dags dato. COPE (Colchicine for acute PEricardtis) Trial i 200516 og ICAP (Investigation on Colchicine For Acute Perikarditt) trial i 201317 hadde som mål å verifisere sikkerheten og effekten av colchicine som et supplement til konvensjonell terapi for den første episoden av akutt perikarditt. Disse studiene inkluderte henholdsvis 120 og 240 pasienter, alle rekruttert i italienske sentre. I likhet med dataene som ble rapportert for tilbakevendende perikarditt, viste begge studiene at kolkisin, når det ble tilsatt konvensjonell antiinflammatorisk behandling, signifikant reduserte frekvensen av uopphørlig eller tilbakevendende perikarditt hos pasienter med akutt perikarditt.

forfatterne konkluderte videre med at kortikosteroidbehandling gitt i indeksangrepet kan favorisere tilbakefall.

i DEN største, siste ICAP-studien var andelen pasienter med uopphørlig eller tilbakevendende perikarditt 20 (16,7%) i kolkisingruppen og 45 (37,5%) i placebogruppen (relativ risiko, 0,56; 95% KI, 0,30-0,72; P < 0,001; antall som trengs for å behandle, 4).17

I ICAP-studien ble det ikke gitt en startdose, og doseringen ble justert i henhold til vekt (0,5 mg to ganger daglig i 3 måneder for pasienter som veide >70 kg eller 0,5 mg en gang daglig for pasienter som veide ≤70 kg) for å forbedre pasientens etterlevelse. Forfatterne fant at pasientene hadde lignende bivirkninger i kolkisin-og placebogruppene, og dermed støttet bruken av en vektjustert vedlikeholdsdose uten startdose.17

post-perikardiotomi syndrom

Post-perikardiotomi syndrom (PPS) er en plagsom komplikasjon av hjertekirurgi, som forekommer i 10-45% av tilfellene. Tre Rcter har vurdert bruken av kolchicin i denne sammenheng. Finkelstestein et al. inkludert 163 pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi i To sentre I Israel.21 på den tredje postoperative dagen ble alle pasientene randomisert til å få kolkisin (1,5 mg / dag) eller placebo i 1 måned. Denne studien var begrenset fordi 53 pasienter ble ekskludert på grunn av postoperative komplikasjoner, manglende overholdelse eller gastrointestinale bivirkninger av behandlingen. AV de 111 pasientene som fullførte studien, ble PPS diagnostisert i 5/47 tilfeller (10,6%) i kolchicin-gruppen og 14/64 (21,9%) i placebogruppen, uten å nå statistisk signifikans.21

Imazio et al. for å løse dette problemet, COPPS (COlchicine For Forebygging Av Post-perikardiotomi Syndrom)18 og copps-2 trials19 publisert i 2010 og 2014, henholdsvis, for å teste effekt og sikkerhet av kolchicin for primær forebygging AV PPS. Begge studiene inkluderte 360 pasienter på flere italienske steder. I COPPS ble kolkisin initiert på den tredje postoperative dagen og signifikant redusert insidensen AV PPS etter 12 måneder sammenlignet med placebo (henholdsvis 8,9 vs. 21,1%; P = 0,002; nummer som trengs for å behandle, 8), uten signifikante bivirkninger.18

i COPPS-2 ble kolchicin startet 48-72 h før kirurgi og fortsatte i 1 måned etter operasjonen. DET primære endepunktet for PPS forekom hos 35 pasienter (19,4%) som fikk kolkisin og hos 53 (29,4%) som fikk placebo (absolutt forskjell, 10,0%; 95% KI, 1,1–18,7%; antall som trengs for å behandle, 10). Det var imidlertid ingen signifikante forskjeller mellom kolkisin-og placebogruppen for de sekundære endepunktene for postoperativ atrieflimmer (33,9% vs. 41.7%) eller postoperativ perikardial / pleural effusjon (henholdsvis 57,2% vs. 58,9%). De uønskede sikkerhetsbekymringene for denne studien, med økt risiko for gastrointestinale bivirkninger, reduserte de potensielle fordelene med kolchicin i denne innstillingen siden kolchicin reduserte graden av postoperativ AF hos de som tolererte stoffet.19

Hva sier meta-analyser?

Per desember 2016 ble det funnet 14 meta-analyser eller systematiske oversikter i PubMed under kolkisin og perikarditt. De fleste av de siste meta-analysene inkluderer de samme studiene, og resultatene er overlegne. Kort sagt konkluderer forfatterne at kolkisin reduserer tilbakefall hos pasienter med både akutt og tilbakevendende perikarditt, samt symptomvarighet hos pasienter med perikarditt med en liten økning i bivirkninger som sjelden er alvorlige. Det er en trend mot en lavere forekomst av komplikasjoner, som hjerte tamponade og constrictive perikarditt. I lys av den robuste kliniske effekten og den høye frekvensen av tilbakefall med standardbehandling alene, anses kolkisin sterkt som et primært terapeutisk middel hos pasienter med akutt perikarditt i fravær av kontraindikasjoner.22 tabell 1 viser risiko for tilbakefall med og uten kolkisin, tatt fra Cochrane database of systematic reviews.23

Hva sier retningslinjene?

2015 european Society Of Cardiology (ESC) retningslinjer for diagnostisering og behandling av perikardiale sykdommer ga kolkisin en 1a anbefaling for både akutt og tilbakevendende perikarditt som et førstelinjetilskudd til aspirin / NSAIDs.24 anbefalt behandlingsvarighet er 6 måneder ved tilbakevendende og 3 måneder ved akutt perikarditt, med dosering justert til kroppsvekt (0,5 mg en gang daglig for pasienter ≤70 kg og 0,5 mg to ganger daglig for pasienter < 70 kg).24 i anbefalingene for styring og forebygging av PPS mottok kolchicin en iiaa-indikasjon: kolkisin bør vurderes etter hjertekirurgi ved bruk av vektjusterte doser (dvs.0,5 mg en gang daglig for pasienter ≤70 kg og 0,5 mg to ganger daglig for pasienter <70 kg) uten startdose for forebygging av PPS hvis det ikke foreligger kontraindikasjoner og tolereres. Forebyggende administrasjon av kolchicin anbefales i 1 måned.24

avslutningsvis, i løpet av de siste tre tiårene, reisen av kolkisin for behandling av perikard sykdommer har vært lang og vellykket, oppnå topp indikasjoner i kliniske retningslinjer og virkelige verden bruk i dag til dag klinisk praksis. Faktisk har kolchicin vært den eneste nye innlemmelsen i terapeutisk armamentarium for perikardiale sykdommer som kom inn i klinisk rike de siste tre tiårene. Ytterligere spørsmål om langvarig bruk av kolkisin hos pasienter som er forbehandlet med kortikosteroider og kolkisins rolle med og uten tilsetning av aspirin eller Nsaid i behandlingen av akutt perikarditt og forebygging av tilbakefall, må fortsatt belyses ytterligere.

Interessekonflikt: ingen erklært.