Abstrakt
Leiomyomer, også kjent som livmorfibroider, er en vanlig godartet svulst hos kvinner av reproduktiv alder. Disse lesjonene forstyrre funksjonen av livmoren forårsaker menoragi og bekken press samt reproduktive lidelser. Disse kvinnene utgjør en sann utfordring for klinikere i forsøket på å velge egnet behandling for hver pasient. Pasientens alder, interesse for fertilitetsbevaring og plassering og størrelse av leiomyom er alle faktorer som må tas i betraktning når man bestemmer seg for det foretrukne terapeutiske alternativet. I de siste tiårene var kirurgisk behandling den eneste pålitelige langsiktige behandlingen som var tilgjengelig. En rekke kirurgiske tilnærminger har blitt utviklet gjennom årene, men denne utviklingen har kommet på bekostning av andre behandlingsalternativer. Den klassiske medisinske behandlingen inkluderer gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) agonister og antagonister. Disse stoffene er godt kjent for sin begrensede kliniske effekt, så vel som deres brede spekter av bivirkninger, noe som inspirerer til behov for nye farmakologiske behandlinger. I de senere år har lovende resultater blitt rapportert ved bruk av selektive progesteronreseptormodulatorer (SPRM). Langsiktige kliniske studier har vist en reduksjon i blødning og krymping av leiomyommasse. Disse resultatene gir håp for kvinner som lider av symptomatiske leiomyomer som søker et effektivt, langsiktig medisinsk alternativ for deres tilstand.
1. Innledning
Livmor leiomyomer, også kalt fibroids, er den vanligste formen for godartede gynekologiske svulster . Disse er hormonfølsomme svulster med klonal opprinnelse, avledet fra myometriale glatte muskelceller og bindevevsfibroblaster. Leiomyomer presenterer karakteristisk så vel innkapslet fibrotisk vev i livmorveggen som forekommer hos 77% av alle kvinner med høyere forekomst hos Afroamerikanske kvinner .
Leiomyomer klassifiseres vanligvis i 3 undergrupper i henhold til deres plassering i livmoren: subserosal, intramural og submukosal. ET detaljert klassifiseringssystem er publisert AV FIGO (International Federation Of Gynecology And Obstetrics) (Figur 1), med spesiell oppmerksomhet til fibroids plassering .
de mest anerkjente risikofaktorene for utvikling av leiomyomer er tidlig menarche, nulliparitet, økt frekvens av menstruasjon, historie med dysmenorrhea, familiehistorie med leiomyomer, Afrikansk avstamning, fedme, alder (maksimal forekomst ved 40-50) og medisinske tilstander som diabetes og hypertensjon . Atferdsmessige holdninger som kosthold med høyt forbruk av kjøtt eller alkohol kan også øke risikoen, i motsetning til røyking som reduserer risikoen .
i mange tilfeller er leiomyomer asymptomatiske og diagnostiseres ved klinisk undersøkelse eller bildebehandling. Bare 20-50% av kvinnene lider av en rekke symptomer, vanligvis i henhold til massens plassering og størrelse . Symptomene er noen ganger signifikante og kan deles inn i forskjellige kategorier: menorrhagia, romopptakende manifestasjoner og reproduktive lidelser . Kvinner som lider av symptomatiske leiomyomer har en betydelig lavere helserelatert livskvalitet og produktivitet: 43% vil lide en innvirkning på seksuallivet, 28% vil lide en innvirkning på ytelsen på jobben, og 27% vil bli påvirket av symptomene som en sosial sak i forhold og familie . En forbedring i livskvaliteten har blitt vist etter leiomyombehandling, og understreker det store behovet for et bredt spekter av terapeutiske alternativer.
inntil nylig, til tross for mye forskning som involverer investeringer av betydelige ressurser, har målet om å finne en effektiv medisinsk behandling utelatt det vitenskapelige samfunn. I Dag er livmor leiomyomer fortsatt den primære indikasjonen for hysterektomi hos kvinner av reproduktiv alder I Amerika .
nylig har det oppstått en stor forandring og håp. Selektive progesteronreseptormodulatorer (SPRM) har blitt tilbudt som effektiv medisinsk terapi for leiomyomer, med minimale bivirkninger og lovende langsiktige resultater. I dette papiret vurderer vi disse nye farmakologiske modaliteter og mulighetene de tilbyr til en stor befolkning av kvinner som trenger alternative medisinske behandlinger.
2. Etiologi
til tross for mange års forskning forblir patogenesen av leiomyomer uklart. Det er klart at forbedring av ekstracellulær matriks (ECM) avsetning spiller en viktig rolle i dannelsen av livmorfibroider . Norian et al. hypotese at mekanisk stress kan sette i gang en kaskade av hendelser som fører til overdreven ECM avsetning som kan føre til dannelse av livmor fibroids . Flere molekylære veier samt genetiske faktorer har blitt foreslått som viktige elementer i utviklingen av livmor fibroids og har fremkalt mye debatt om mulige behandlinger for å hemme livmor fibroid vekst. Tyrosinkinasehemmere (TKI), cyklinavhengige kinase (CDK)-hemmere, aromatasehemmere og antiproliferative midler er bare en delvis liste over biologiske mekanismer målrettet av farmasøytiske løsninger for behandling av livmorfibroider . Dessverre, selv om de fleste av disse behandlingene i teorien har biologisk fortjeneste for dem, har kliniske resultater vært skuffende.
gjennom årene ble østrogen ansett som den viktigste skyldige som var ansvarlig for veksten. Nylige studier har gjort det klart at progesteron også er en viktig aktør i leiomyomvekst. De kliniske observasjonene som tradisjonelt har støttet østrogenhypotesen, støtter også hypotesen om at progesteron er involvert i patogenesen av leiomyomer. I likhet med østrogennivåer, er progesteronnivåene forhøyet i reproduksjonsårene, redusert i overgangsalderen og undertrykt under GnRH-agonistbehandling . En av de første rapportene for å koble mellom progesteron og leiomyomas var i 1949 da Segaloff et al. observert økt cellularitet i den histologiske strukturen av leiomyomer hos 6 pasienter behandlet med 20 mg progesteron daglig i løpet av 30-128 dager . Senere Viste Tiltman en signifikant høyere mitotisk aktivitet i leiomyomer av kvinner som ble behandlet med medroxyprogesteronacetat sammenlignet med en ubehandlet gruppe . Kawaguchi et al. i sin studie undersøkt påvirkning av menstruasjonssyklusen på mitose frekvensen av livmor fibroids . De rapporterte en betydelig høyere mitotisk telling i sekretorisk fase, noe som tyder på at fibroidvekst påvirkes av progesteron. I en annen studie Lamminen et al. sammenlignet proliferativ aktivitet av livmorfibroider hos forskjellige kvinner, som viste at hos postmenopausale kvinner uten HORMONBEHANDLING (HRT) eller med østrogen kun SOM HRT, ble lav proliferativ aktivitet påvist . På den annen side viste postmenopausale kvinner behandlet med østrogen og progesteron SOM HRT en prolifererende indeks lik den som ble observert hos premenopausale kvinner. Brandon et al. vist at sammenlignet med tilstøtende myometrium er det en økning i progesteronreseptor messenger ribonukleinsyreuttrykk, samt progesteronreseptor proteinnivå i leiomyomvev . I samme studie ble det funnet en signifikant høyere frekvens av proliferasjonsantigenet Ki-67 i leiomyomvev, noe som tyder på at forsterket progesteronmediert signalering er medvirkende til unormal vekst av disse svulstene.
i tillegg til de biokjemiske og histologiske bevisene som støtter rollen for progesteron i patogenesen av leiomyomer, er det overbevisende kliniske bevis som støtter denne hypotesen. I 1961 Rapporterte Mixson Og Hammond at noretynodrel forårsaker rask, men reversibel utvidelse av livmor leiomyomer . Friedman et al. Så Vel Som Carr et al. vist at Medroksyprogesteronacetat hemmer Evnen Til GnRH-agonistindusert hypoestrogenisme til å krympe livmor leiomyomer . I en annen potensiell rettssak Friedman et al. antydet at høydose noretindron kan reversere effekten Av GnRH agonist-indusert leiomyoma krymping i en doseavhengig virkning .
I 2013 foreslo Bulun en ny teori som viser påvirkning av glatte muskelstamceller og progesteron i utviklingen av leiomyomer . Basert på disse antagelsene virker det som om genetiske defekter på cellenivå av myometriell glatt muskel er nøkkelen i leiomyoma dannelse. Punktmutasjoner i mediatorkompleks underenhet 12 (med12) samt i gruppe med høy mobilitet ved krok 2 (HMGA2) har vært knyttet til utvikling av livmorfibroid og kan være det foreløpige trinnet som fører til tumorigenese . De genetiske endringene som er installert av denne pivotale hendelsen, kan senere føre til modifisering av signalveitransduksjon som involverer beta-catenin og tumorvekstfaktor-beta (TGF-beta). Disse proteinene antas å regulere celleproliferasjon som til slutt fører til klonal ekspansjon og livmorfibroidvekst. Disse glatte muskelcellene forblir følsomme for østrogen og progesteron og utløses under reseptoraktivering av riktig ligand.
reseptoren for progesteron presenterer et potensielt mål for farmakologisk behandling av leiomyomer. Når den aktiveres, virker den som en viktig transkripsjonsfaktor for livmorfibroidvekst . Når det bindes av antiprogestin RU-486, begynner progesteronreseptoren en rekke hendelser som slutter med økningen Av Kruppel – lignende faktor 11 (KLF11). Økte nivåer av dette tumorsuppressorgenet har vært knyttet til inhibering av fibroidproliferasjon . På cellulært nukleært nivå har binding av progesteron til progesteronreseptoren også vist seg å øke nivåene av det antiapoptotiske proteinet b-celle lymfom-2 (BCL2) som igjen hindrer celledød og fører til fibroidvekst .
den fulle effekten av progesteron-progesteronreseptorkomplekset på stamceller og på differensierte celler i livmorfibroider er fortsatt dårlig forstått. Det er mistanke om at binding av progesteron til progesteronreseptoren medfører endringer på genetisk og epigenetisk nivå som fører til forplantning og spredning av disse godartede svulstene . På grunn av progesterons sentrale rolle i patogenesen av leiomyomvekst, har forskere og farmasøytiske selskaper fokusert på å finne forbindelser som kan hemme effekten. Disse anstrengelsene har frembrakt de selektive progesteronreseptormodulatorene (SPRM) som hittil har vist lovende resultater.
3. Kirurgisk Terapi
Å Velge riktig behandling for livmorfibroider Er ikke en lett oppgave. Mange parametere må tas i betraktning, inkludert pasientens alder, ønske om fruktbarhet bevaring, og evnen til å gjennomgå kirurgi . Hittil er kirurgi det viktigste behandlingsalternativet for symptomatiske kvinner med livmor leiomyomer . Kirurgiske behandlingsalternativer inkluderer hysterektomi, myomektomi ved laparoskopi, robotkirurgi eller laparotomi samt myomektomi ved hysteroskopi. Prospektive studier om kirurgiske teknikker og langsiktige resultater med evaluering av symptomer er knappe, noe som gjør det vanskelig å anbefale ett behandlingsalternativ over det andre. Risiko og fordeler for hvert behandlingsalternativ må presenteres for pasienten slik at hun kan nå en informert beslutning med riktig koordinering av forventningene.
Selv om de mange kirurgiske teknikkene som er tilgjengelige i dag, er hysterektomi fortsatt det endelige behandlingsalternativet for livmorfibroider. Egnet for pasienter for hvem fruktbarhet er ikke lenger et problem å bli tatt i betraktning, tilbyr hysterektomi lave reintervention priser samt høy forekomst av symptomlindring . Hysterektomi har noen bemerkelsesverdige ulemper. Publisert i 1994, Nevnte Main ‘S Women’ S Health Study at bare 72% av kvinnene rapporterte forbedring i symptomer forårsaket av livmorfibroider . I andre studier ble abdominal hysterektomi vist å korrelere med høyere forekomst av store komplikasjoner sammenlignet med andre invasive behandlinger som livmorarterie embolisering . Hysterektomi vil uten tvil fortsette å være behandling av valg for enkelte kvinner, selv om det er plass for randomiserte kontrollerte studier med langsiktig oppfølging som forhåpentligvis vil bidra til å vurdere den sanne verdien av denne prosedyren.
i tilfeller der fruktbarhet bevaring er ønsket myomectomy forblir behandling av valget . Abdominal tilnærming for denne prosedyren inkluderer laparotomi og laparoskopi samt robotmetoder eller når det er mulig hysteroskopisk myomektomi. Selv om det anses teknisk utfordrende, gir laparoskopisk myomektomi flere fordeler i forhold til åpen myomektomi. Donnez et al. i tillegg til flere andre viste raskere utvinning med mindre postoperativ sykelighet for pasienter som gjennomgår laparoskopisk myomektomi sammenlignet med den åpne tilnærmingen. Disse fordelene kom ikke på bekostning av reproduktive utfall samt gjentakelsesrate som var lik for de to prosedyrene .
4. Medisinsk Terapi
gjennom årene har ulike medisinske behandlinger blitt foreslått basert på den biologiske forståelsen av fibroidvekst. De fleste behandlinger til denne dagen har kommet til kort i å gi en sann langsiktig løsning for kvinner som lider av livmor fibroids. To av de vanligste terapiene er GnRH-agonister eller antagonister og aromatasehemmere.
4.1.1. GnRh-Agonister Og Antagonister
Inntil nylig Har GnRH-agonister vært den mest effektive farmakologiske behandlingen for leiomyomer. GnRH-agonister har en direkte virkning på hypofysen, induserer nedregulering Og desensibilisering Av GnRH-reseptorene, og produserer en hypogonadotrop tilstand med påfølgende reduksjon i østradiol og progesteron . GnRH-agonister ble funnet å redusere livmorblødning, forbedre hematologiske parametere, håndtere symptomer på menometrorrhagia, dysmenorrhea og bekken ubehag, og redusere livmor og leiomyoma størrelse . Likevel kan denne behandlingen ikke gis i lang tid på grunn av de mange bivirkningene som følger med det, inkludert bentap, hetetokter, søvnforstyrrelser, vaginal tørrhet, myalgi, artralgi og mulig nedsatt humør og kognisjon .
en gjennomgang publisert i 2015 fant lav til moderat kvalitet bevis på at tilleggsbehandling med tibolon, raloksifen, østriol og ipriflavon bidrar til å bevare bein tetthet og at medroxyprogesteronacetat (MPA) og tibolon kan redusere vasomotoriske symptomer. Større livmorvolum var en negativ effekt forbundet med noen tilleggsbehandlinger (mpa, tibolon og konjugert østrogen). Ved opphør av behandlingen er det en gjenopptakelse av menstruasjon og forbehandling livmor volum . Mange bivirkninger og midlertidig nytte har forårsaket GnRH agonister skal hovedsakelig brukes i preoperativ oppsett. En systemisk gjennomgang fant at Bruk Av GnRH agonister i tre til fire måneder før fibroid kirurgi reduserer både livmor volum og fibroid størrelse. GnRh-agonister er gunstige ved korrigering av preoperativ jernmangelanemi (hvis tilstede) og reduserer intraoperativt blodtap. Hvis livmorstørrelsen er slik at et midtlinjesnitt er planlagt, kan dette unngås hos mange kvinner med Bruk Av GnRH-agonist. For kvinner som gjennomgår hysterektomi, er en vaginal prosedyre mer sannsynlig etter bruk av disse midlene . En annen ulempe ved denne terapien er at før nedregulering Av GnRH-reseptorene er det en økning i østrogennivå (oppblussing) som kan forverre symptomene.
GnRH-antagonister oppnår lignende kliniske resultater som agonistene, men med raskere innsettende effekt på grunn av manglende innledende oppblussing observert med GnRH-agonister. Imidlertid er disse midlene ikke tilgjengelige som langsiktige behandlinger, krever daglige injeksjoner, og har ikke blitt vedtatt som en vanlig terapi for leiomyomer .
4.1.2. Aromatasehemmere
hemmingen Av aromataseenzymet har vært spekulert i å være en nøkkelmekanisme for å regulere hormonavhengig fibroidvekst ved å hemme produksjonen av østradiol. Østradiol induserer produksjon av progesteronreseptor via østrogenreseptoren, som er avgjørende for fibroidvevets respons på progesteron; denne responsen inkluderer økt celleoverlevelse, celleproliferasjon og forbedring av ekstracellulær matriks . Likevel konkluderte En Nylig Cochrane-gjennomgang om bruk av aromatasehemmere at det ikke var noe bevis for å støtte bruken av disse midlene som medisinsk terapi for behandling av livmorfibroider .
4.2. Selektive Progesteronreseptormodulatorer (SPRM)
SPRM er en familie av stoffer som er kjent for å inkorporere både en agonist og en antagonistrespons på reseptoren for progesteron (Figur 2). Denne responsen er mediert av mange coreceptorer og kofaktorer og har vist seg å ha en gunstig effekt på veksten og utviklingen av leiomyomer . Denne begrunnelsen har ført til at farmasøytiske selskaper investerer i forskningen av disse forbindelsene som fører til en rekke produkter som er ment å stunt veksten av leiomyomer. I en nylig publikasjon utdyper vi deres store potensial og den viktige rollen disse forbindelsene kan spille i nær fremtid . Asoprisnil, mifepriston og ulipristalacetat er noen eksempler på medisiner som ble vist å være effektive for å redusere størrelsen på leiomyomer, samt redusere symptomer korrelert med leiomyomer .
Ulipristalacetat er den nyeste SPRM og har vært under omfattende undersøkelse i forsøket på å analysere sin suksess i behandlingen av livmorfibroider. Denne forbindelsen fremkaller en antiproliferativ effekt på leiomyomceller, samt å ha en god sikkerhetsprofil med et brukervennlig regime på en pille per dag . Derfor er det lett å forstå entusiasmen i det vitenskapelige samfunn om denne potensielle behandlingen. I PEARL I-studien ble pasienter med symptomatiske leiomyomer behandlet med enten placebo, 5 mg eller 10 mg ulipristalacetat i en varighet på 13 uker . Resultatene fra denne studien viste en klar fordel for behandling med ulipristalacetat med kontroll av menstruasjonsblødning hos 92% av kvinnene som fikk en dose på 10 mg ulipristalacetat versus 19% i placebogruppen. Det var ingen forskjell mellom gruppene om bivirkninger. Leiomyomvolum, målt ved magnetisk resonansavbildning, ble redusert med en median reduksjonsprosent på 21.2% for pasienter behandlet med 10 mg ulipristalacetat. Behandlingens effekt ble vist med både objektive (leiomyomstørrelse) og subjektive (pasient ubehag) tiltak med oppmuntrende resultater.
Senere ble det utført en studie som sammenlignet effekten av ulipristalacetat og En GnRH-agonist. PEARL II-studien, en randomisert prospektiv studie, inkluderte kvinner som lider av symptomatiske livmorfibroider som enten fikk en intramuskulær injeksjon av leuprolidacetat eller behandling med ulipristalacetat (5 eller 10 mg) . Menstrual blødning ble kontrollert for pasienter som fikk 10 mg og 5 mg ulipristalacetat i henholdsvis 98 og 90 prosent. Gjennomsnittlig tid til amenorrhea for disse 2 gruppene var henholdsvis 5 og 7 dager. For leuprolidacetatgruppen ble kontroll av menstruasjonsblødning oppnådd hos 89% med gjennomsnittlig tid til amenorrhea på 21 dager. Forskjellen i gjennomsnittlig tid til amenorrhea var statistisk signifikant mellom gruppene. Med hensyn til reduksjon i livmorstørrelse var leuprolidacetat overlegen sammenlignet med ulipristalacetat. Hetetokter var en bemerkelsesverdig bivirkning dokumentert hos 40% av pasientene behandlet med leuprolidacetat i motsetning til 10% av kvinnene i ulipristalacetatgruppen. Konklusjoner fra denne studien inkluderer ulipristalacetat som ikke er dårligere enn leuprolidacetat med hensyn til terapeutisk effekt på symptomatiske leiomyomer med færre bivirkninger. I den følgende studien (PEARL III) ble ulipristalacetat evaluert med hensyn til evnen til å indusere en langsiktig effekt for behandling av livmorfibroider. To 12-ukers kurer med ulipristalacetat 5 og 10 mg ble gitt til 451 pasienter som deltok i studien . Amenorrhea ble oppnådd i 5 og 10 mg gruppene i henholdsvis 62 og 73 prosent. I løpet av 2 behandlingskurer oppnådde over 80% av pasientene kontrollert blødning. Median reduksjon fra baseline i fibroidvolum var henholdsvis 54 og 58 prosent for 5 mg-og 10 mg-gruppene. Behandlingen ble godt tolerert med under 5% av kvinnene som forlot behandlingen på grunn av bivirkninger. Etterforskerne oppsummerer at gjentatte 12-måneders behandlingskurs er effektive for å kontrollere blødning og reduksjon av fibroidstørrelse, samt forbedring AV livskvalitet (QOL) hos pasienter som lider av symptomatiske livmorfibroider .
Fruktbarhet er et fremtredende problem hos kvinner med leiomyomer. Data om 21 pasienter som prøvde å bli gravid ETTER UPA-terapi (PEARL II OG PEARL III-studier) viste at 15 kvinner (71%) klarte å bli gravid, noe som resulterte i totalt 18 graviditeter. Seks kvinner hadde en spontanabort og 12 svangerskap resulterte i live fødselen av 13 friske babyer. Den høye abortfrekvensen kan forklares med median alder av befolkningen (38 år). Til tross for de hormonelle endringene som forventes under graviditet, ble det ikke sett gjenvekst av leiomyomer hos gravide kvinner etter avsluttet UPA-behandling.
Tidligere I år ble EN ny multisenter, prospektiv, ikke-konvensjonell studie (PREMYA) publisert. Totalt 1473 kvinner med moderate til alvorlige symptomer som fikk preoperativ BEHANDLING MED UPA (5 mg daglig i 3 måneder) ble inkludert. Data ble samlet inn hver 3. måned over en periode på 12 måneder etter at behandlingen ble avsluttet. Alle pasientene var planlagt for kirurgi, men bare 38,8% gjennomgikk endelig kirurgi. Legevurdering indikerte at 60,1% av pasientene var enten» mye «eller» veldig mye » forbedret etter 3 måneder.
en god sikkerhetsprofil ble vist. Bare en alvorlig negativ effekt ble nevnt. Det innebar en diagnose av leiomyosarcoma etter hysterektomi. Bare 56 (3,8%) pasienter sluttet å ta medisinen på grunn av bivirkninger. Denne studien forsterker tidligere resultater som viser at livskvalitet og smerte er sterkt forbedret VED UPA-behandling, samtidig som en god sikkerhetsprofil opprettholdes.
TIL slutt endrer SPRM måten klinikere behandler livmorfibroider på. Mens kirurgisk behandling forblir den eneste endelige behandlingen, TILBYR SPRM omsorgspersoner et levedyktig alternativ for behandling av denne vanlige patologien.
Avsløring
H. H. Chill Og M. Safrai er medforfattere.
Interessekonflikter
det var ingen interessekonflikter.
Forfatterbidrag
H. H. Chill og M. Safrai bidro like mye til dette arbeidet.