Introduksjon Til Myc-familien
Myc-familien av humane transkripsjonsfaktorer ble identifisert etter å ha oppdaget homologi mellom et onkogen som bæres av Aviærviruset, Myelocytomatose (v-myc) og cellulær Myc (c-Myc), et humant gen som ofte overuttrykkes.i flere kreftformer. To andre transkripsjonsfaktorer, n-Myc og l-Myc, ble senere lagt til familien.
Struktur av c-Myc
c-Myc er et 62 kDa protein (439 aminosyrer) og tilhører den grunnleggende helix-loop-helix glidelås (bHLHZip) klasse av transkripsjonsfaktorer. DET n-terminale transaktiveringsdomenet (NTD) inneholder transkripsjonsaktiveringsdomenet (tad) og TO MYC-bokser, MBI og MBII, som er svært konserverte sekvenselementer involvert i transkripsjonsregulering og proteinstabilitet1. Den sentrale delen av c-Myc inneholder et kjernefysisk lokaliseringssignal og to ytterligere konserverte sekvenselementer, MBIII og MBIV. C-terminal-domenet inneholder bHLHZip-motivet, som forblir delvis ustrukturert til det dimerer med ET annet bHLHZip-protein, MAKS. Den danner deretter en bestilt alfa-helix-struktur, som er gjenstand for flere post-translasjonelle modifikasjoner og proteininteraksjoner som regulerer funksjonen til C-Myc 1.
Funksjon og regulering av c-Myc
c-Myc har vært involvert i flere cellulære prosesser, inkludert proliferasjon, differensiering, apoptose og metabolisme2. Den fire-helix-strukturen til c-Myc og MAX binder SEG TIL DNA-sekvenser, for EKSEMPEL e-boksmotiver (5′ – CACGTG -3′), for å kontrollere transkripsjon av bestemte gener. Disse genene er rapportert å være involvert i kromatinmodifisering, DNA-replikasjon og ribosom-og mitokondriell biogenese2.
på grunn av sitt engasjement i en rekke cellulære funksjoner, er det avgjørende for c-Myc å være tett regulert. Transkripsjon av c-Myc styres av utviklings-eller mitogene signaler. Som mRNA av c-Myc er kortvarig, med en halveringstid på rundt 30 min, nivåer av c-Myc protein kan raskt reduseres dersom positive regulatoriske signaler reduseres3. c-Myc kan også fosforyleres, som styrer proteinet mot nedbrytning via ubiquitin proteasom pathway4.
c-Myc og kreft
selv om c-Myc-uttrykk ofte oppreguleres i svulster, kan dets involvering i apoptoseveien bidra til å redusere sin onkogene effekt. Likevel er det fortsatt en medvirkende årsak til rundt 40% av svulstene, inkludert Burkitt lymfom, epiteltumorer og B-cellelymfom. Dette skyldes at c-Myc ikke bare er en kritisk regulator for celleproliferasjon, men også en regulator av andre metabolske prosesser, inkludert glykolyse. Tumorceller er kjent for å favorisere glykolyse, kjent som warburg-effekten, og c-Myc øker nivåene av glukosetransportører samt glykolytiske enzymer4.
som en hovedregulator for mange av prosessene forbundet med kreft, er c-Myc et attraktivt terapeutisk mål. Flere veier blir for tiden undersøkt, inkludert antisense oligonukleotider, histondeacetylasehemmere og målretting nært beslektede veier, slik SOM HIF-1 vei 4.
1. Sammak, S. et al. Krystallstrukturer og Kjernemagnetisk Resonansstudier Av Apo-Formen av C-MYC:MAX bHLHZip-Komplekset Avslører En Spiralformet Grunnregion i Fravær av DNA. Biokjemi 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc påvirker mRNA-oversettelse, celleproliferasjon og stamcellefunksjon i brystkjertelen. BMC Biologi 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. Funksjon av c-Myc onkoprotein. FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, k. C-Myc Og Kreft Metabolisme. Klinisk Kreftforskning 18, 5546-5553 (2012).