FLT3-hemmere ved akutt myelogen leukemi

Akutt myelogen leukemi (AML) forblir en svært resistent sykdom mot konvensjonell kjemoterapi, med en median overlevelse på bare 4 måneder ved residiverende og/eller refraktær sykdom . Molekylær profilering VED PCR og neste generasjons sekvensering har avslørt en rekke tilbakevendende genmutasjoner . Nye agenter vokser raskt som målrettet terapi for HØYRISIKO AML . I 1996 ble fms-lignende tyrosinkinase 3/intern tandem duplisering (FLT3/ITD) først anerkjent som et ofte mutert gen i AML . I henhold TIL 2017 eln risk stratification, er pasienter MED FLT3/ITDhigh-positiv AML klassifisert i kategorien ugunstig risiko. Denne mutasjonen forårsaker resistens mot konvensjonell kjemoterapi. SELV om PASIENTER MED AML kan kureres med hematopoietisk stamcelletransplantasjon( HSCT), har de fleste av disse pasientene høy risiko for tilbakefall. Dermed er den totale kurraten FOR AML bare 30-40% .

flt3 / ITD-genet er funnet hos omtrent 30% av PASIENTENE MED AML med normal cytogenetikk. FLT3 / ITD tilhører type III-familien av reseptortyrosinkinaser . FLT3-genet er plassert på kromosom 13 .q12. Det uttrykkes hovedsakelig i humane hematopoietiske stamceller og dendrittiske celler og spiller nøkkelroller i leukemicelleproliferasjon, differensiering og overlevelse . Konstitutiv aktivering AV flt3 / ITD-genet utløser flere nedstrøms signalkaskader, SOM STAT5, RAS, MEK og PI3K/AKT-veier, og forårsaker til slutt undertrykkelse av apoptose og differensiering av leukemiske celler, inkludert dysregulering av leukemisk celleproliferasjon .

Flere FLT3-hemmere er i kliniske studier for behandling av pasienter MED FLT3 / ITD-mutert AML. I denne gjennomgangen oppsummerte vi de prekliniske og kliniske studiene på nye flt3-hemmere, inkludert sorafenib, lestaurtinib, sunitinib, tandutinib, quizartinib, midostaurin, gilteritinib, crenolanib, kabozantinib, Sel24-B489, G-749, AMG 925, ttt-3002 og FF-10101.

FØRSTE generasjons FLT3-hemmere

Sorafenib

Sorafenib Er en oral multikinasehemmer AV RAF-1, VEGF, C-KIT, PDGFR, ERK og FLT3. For tiden er sorafenib godkjent for behandling av hepatocellulært karsinom og nyrecellekarsinom. Sorafenib har også en potent anti-leukemisk effekt PÅ FLT3-mutert AML. Det hemmer FULLSTENDIG FLT3 / ITD-aktivitet med EN IC50 på 69,3 ng / ml .

Mekanismer for sorafenib-effekter på AML

det er flere mekanismer som forklarer effekten av sorafenib ved behandling AV AML. For det første fremmer sorafenib sekresjon AV IL-15 AV FLT3 / ITD-muterte leukemiske celler og forbedrer overlevelsestiden til pasienter MED FLT3 / ITD-positiv AML . For det andre er vedvarende lav blastprosent, CD3 + celleinvasjon i epidermis, høy andel CD8 + lymfocytter i benmargen og høye ekspresjonsnivåer AV COL4A3 -, TLR9 -, FGF1-og IL-12-gener observert hos pasienter behandlet med sorafenib . Sorafenib har også vist seg å blokkere Src kinase-mediert STAT3 fosforylering og reduserer ekspresjon av apoptose regulatoriske proteiner Som Mcl-1 og Bcl-2 . Endelig reduserer sorafenib Smac mimetisk indusert nekroptose i apoptoseresistente leukemiceller .

Sorafenib pluss kjemoterapi for BEHANDLING AV AML

Sorafenib kombinert MED konvensjonell kjemoterapi blir undersøkt FOR aml-behandling. Sorafenib og decitabin har vært brukt i prekliniske og kliniske studier for å behandle FLT3/ITD-mutert AML in vitro og in vivo . Begge legemidlene viste synergistiske antitumoreffekter i en human FLT3 / ITD-mutert AML-cellelinje. I en klinisk studie viste 5 av 6 pasienter generelt gunstig respons, inkludert 4 residiverende / refraktære pasienter som oppnådde fullstendig remisjon med ufullstendig tellerekonstruksjon (CRi). Median overlevelsestid for disse pasientene var 155 dager, og stoffene ble godt tolerert. Ravandi et al. rapporterte effektene av sorafenib kombinert med 5-azacytidin (AZA) hos 43 PASIENTER MED AML, inkludert 40 pasienter MED FLT3/ITD-mutasjon . Alle pasientene fikk intravenøst AZA 75 mg / m2 / d i 7 dager og oralt administrert sorafenib 400 mg kontinuerlig. Responsrate (RR) var 46%, komplett remisjon med ufullstendig opptelling (CRi) 27%, komplett remisjon (CR) 16% og delvis remisjon (PR) 3%. Nylig, Mahdi et al. brukt de samme dosene azacytidin og sorafenib for å kunne behandle en gravid pasient MED FLT3 / ITD-mutert AML . Etter 1 syklus med azacytidin-og sorafenib-behandling ble antallet blaster i benmargen markert redusert og FLT3 / ITD var ikke målbart. Pasienten var også uavhengig av transfusjon, og hennes nøytrofiltall var nesten normalt etter 4 sykluser av behandling. Viktigst av alt var det nyfødte sunt. Sorafenib ble også evaluert i en multisenter enarmet fase II-studie hos pasienter i alderen ≥ 60 år med FLT3-mutert AML (Tabell 1). Sorafenib ble lagt til induksjon, konsolidering og vedlikeholdsbehandling. Femtifire pasienter ble inkludert i studien, hvorav 39 VAR FLT3 / ITD-positive. 1-års total overlevelse (OS) hos FLT3/ITD-pasienter var 62%, og sykdomsfri overlevelse (DFS) og OS var henholdsvis 12,2 og 15,0 måneder. I En annen multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase 2-studie fra Tyskland ble 267 pasienter med AML behandlet med sorafenib og standard kjemoterapi . Resultatet fra denne studien viste at sorafenib hadde forlenget hendelsesfri overlevelse (EFS), men toksisiteten var også økt.

bruk av sorafenib i HSCT

Sorafenib har vist oppmuntrende resultater I HSCT for pasienter MED FLT3 / ITD-positiv AML. I en retrospektiv analyse fikk 17 pasienter med FLT3/ITD-positiv AML sorafenib i kombinasjon med allo-HSCT . Blant de 17 pasientene startet 10 pasienter sorafenib først etter transplantasjon. Fjorten av de 17 pasientene oppnådde CR, mens 5 pasienter til slutt utviklet seg. Fem pasienter viste tydelige tegn på toksisitet, men forble i fullstendig molekylær remisjon når doseringsskjemaet ble vekslet. Sorafenib kombinert med allo-HSCT induserte en lavere anfallsrate og lengre leukemifri overlevelse (AKU) hos pasienter MED FLT3 / ITD-mutert AML. I en annen studie ble 144 pasienter behandlet med samme regime delt inn i 4 grupper. 3-års tilbakefallsraten for de fire gruppene var 22,2%, 18,8%, 15,8% og 46,1%, MENS OS-og AKU-ratene var 74,9%, 78,1%, 84,6% og 50,9% og 69.4%, 78,1%, 80,4% og 34,8%. Brunner et al. undersøkt effekten av sorafenib som vedlikeholdsmedisin for pasienter MED FLT3 / ITD-mutert AML i første komplette remisjon etter HSCT . 2-års OS og PFS hos de 26 sorafenibbehandlede pasientene var henholdsvis 81% og 82%. Den kumulative forekomsten av tilbakefall på 2 år var 8,2%. Det var imidlertid ingen forskjell i 2-års mortalitet uten tilbakefall eller 1-års cGVHD mellom sorafenib-behandlede pasienter og kontrollgruppen. I en annen studie av sorafenib som vedlikeholdsmedisin etter HSCT ble 27 pediatriske pasienter med FLT3/ITD-positiv AML inkludert . Av disse oppnådde 25 pasienter fullstendig molekylær remisjon. 1-års OS og PFS var henholdsvis 92 ± 6% og 92 ± 5%. Sorafenib ble også brukt som bergingsterapi før og etter transplantasjon for 16 pasienter MED refraktær/residiverende FLT3-ITD-positiv AML (Tabell 2). Av de 16 pasientene oppnådde 13 CR. 2-års OS og DFS var henholdsvis 75.0 ± 10.8% og 50.5 ± 13.7%. Hudutslett og gastrointestinal – og hjertetoksisitet ble observert. I en rapport om en langtidsoppfølging av 29 pasienter med residiverende FLT3 / ITD-positiv AML etter allo-SCT og sorafenib-behandling , var medianoppfølging 7,5 år. I denne rapporten overlevde 6 pasienter, med 5 pasienter som oppnådde vedvarende fullstendig remisjon og 4 pasienter i behandlingsfri remisjon i en median på 4,4 år.

Sunitinib

Sunitinib (SU11248) er en FLT3-hemmer med små molekyler med selektivitet FOR PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT og FLT3 . Den har både direkte antitumor og antiangiogene egenskaper. Bruk av sunitinib er for tiden godkjent for behandling av nyrecellekarsinom, gastrointestinal stromal tumor og AML.

Mekanismer for sunitinib på AML

mekanismen for sunitinibs effekt mot AML er lik den for sorafenib . EN studie fant AT STAT5 fosforylering hos pasienter MED FLT3 / ITD ble også redusert . Interessant NOK viser SU11248 synergistiske effekter med cytarabin eller daunorubicin ved hemming av proliferasjon og overlevelse av primære aml myeloblaster som uttrykker mutant FLT3 / ITD, FLT3 / D835V eller FLT3/WT . Videre induserer sunitinib g1 fasestans, øker pro-apoptotisk molekyluttrykk, og reduserer anti-apoptotisk molekyluttrykk I AML-celler .

Sunitinib kombinert med kjemoterapi FOR AML

i de siste årene har flere kliniske studier av sunitinib med kjemoterapi blitt utført. I en fase i/II klinisk studie ble sunitinib og intensiv kjemoterapi valgt for 22 pasienter med FLT3/ITD-mutert AML over 60 år . Tretten pasienter, inkludert 8 pasienter MED FLT3 / ITD-mutasjon, oppnådde CR / CRi. Median total, anfallsfri og hendelsesfri overlevelse hos de 17 pasientene var henholdsvis 1,6, 1,0 og 0,4 år. I en annen fase I-studie ble 15 pasienter med refraktær AML behandlet MED SU11248 . Pasienter med FLT3-mutasjoner viste morfologiske eller partielle responser. Ingen dosebegrensende toksisitet ble observert hos pasienter behandlet MED SU11248 ved 50 mg. De vanligste toksisitetene grad 2 var ødem, fatigue og orale sår.

Lestaurtinib

Lestaurtinib (CEP-701) er en oralt biotilgjengelig indolokarbazolalkaloidforbindelse avledet Fra bakteriell fermenteringsprodukt K-252a. den har aktiviteter mot tropomyosinreseptorkinaser, nevrotrofinreseptorer, FLT3 og JAK2 . Forskjellig fra andre klasse III reseptortyrosinkinaser, har lestaurtinib lav IC50 mot flt3 fosforylering. Interessant er lestaurtinib cytotoksisk for humane AML-cellelinjer som uttrykker både mutant OG villtype FLT3, og det forlenger overlevelsen AV flt3 / ITD leukemi i en musemodell .

Lestaurtinib for AML

i en fase II-studie ble lestaurtinib brukt som monoterapi hos ubehandlede eldre PASIENTER med AML . Lestaurtinib ble gitt oralt i doser på 60 mg og 80 mg to ganger daglig i 8 uker. Blastprosenter i benmarg og perifert blod hos 3 av 5 pasienter med mutert FLT3 ble redusert forbigående, og perioder med transfusjonsuavhengighet ble forlenget. I en annen fase i / II klinisk studie fikk 14 pasienter med residiverende, refraktær ELLER LAV risiko FLT3/ITD-mutert AML lestaurtinib som monoterapi i doser på 60 mg to ganger daglig . Fem pasienter viste forbigående klinisk respons. Imidlertid Levis et al. viste at behandling med lestaurtinib etter kjemoterapi ved første tilbakefall ikke bedret responsraten eller forlenget overlevelse hos pasienter MED FLT3 / ITD-mutert AML . Videre Knapper et al. viste også at lestaurtinib og kjemoterapi som førstelinjebehandling ikke forlenget 5-års total eller anfallsfri overlevelse hos yngre pasienter med ubehandlet FLT3-mutert AML fra de BRITISKE aml15-og AML17-studiene (Tabell 3).

Tandutinib

Tandutinib (MLN518, CT53518) er en ny kinazolinbasert hemmer av type III-reseptortyrosinkinaser, FLT3, PDGFR og KIT. Tandutinib, i en konsentrasjon som ikke påvirker normal kolonidannelse, er vist å hemme blastvekst hos pasienter MED FLT3 / ITD-positiv AML . Tandutinib induserer apoptose og hemmer FLT3 / ITD fosforylering, celleproliferasjon og signalering AV MAPK-og PI3K-banene .

den kliniske effekten av tandutinib hos PASIENTER MED AML ble undersøkt i en fase I-studie. Tandutinib viste antileukemisk aktivitet og reduserte antall blaster i perifert blod så vel som i benmargen hos 40 pasienter med AML eller HØYRISIKO MDS . I tillegg har kombinasjonen av tandutinib og standard kjemoterapi antiproliferativ og pro-apoptotisk effekt på FLT3 / ITD-positive blaster i AML . Langtidseffekter av tandutinib gjenstår å bli fastslått.

Midostaurin

Midostaurin (CGP41251, PKC412) er en tyrosinkinasehemmer med små molekyler (tki) og ble godkjent AV DET AMERIKANSKE FDA i 2017 for behandling AV FLT3-mutert AML . Det har nylig blitt godkjent for nydiagnostiserte pasienter MED FLT3-mutert AML og avansert systemisk mastocytose.

den kliniske aktiviteten til midostaurin er undersøkt i flere kliniske studier. I en fase I-studie ble midostaurin gitt sammen med bortezomib alene eller i kombinasjon med mitoksantron, etoposid og cytarabin til pasienter med refraktær ELLER residiverende AML . Den totale responsraten (ORR) og CR var henholdsvis 82,5 og 56,5%. Ramsingh et al. brukt ulike doser av midostaurin, all-trans retinsyre og clag kjemoterapi for å behandle residiverende / refraktær AML . Blant alle pasientene oppnådde 22% CR og 11% cri. Imidlertid, Stone et al. rapportert at effekten av midostaurin forbedret seg signifikant når det ble gitt i kombinasjon med en standard kjemoterapi til nydiagnostiserte pasienter MED AML (Tabell 4). CR-frekvensen av pasienter behandlet med midostaurin ved 50 mg to ganger daglig var 80% (FLT3-mutant 92%, FLT3 / WT 74%). IMIDLERTID var 1-års OG 2-års OS hos pasienter MED FLT3-mutert AML lik de hos pasienter MED FLT3-WT. Videre rapporterte Stone nylig at midostaurin i kombinasjon med en standard kjemoterapi signifikant forlenget OS og EFS hos pasienter MED FLT3-mutert AML. Forekomsten av alvorlige bivirkninger økte ikke ved kombinert behandling .

Andregenerasjons flt3-hemmere

Quizartinib

Quizartinib (AC220) er en selektiv og svært potent andregenerasjons klasse III-reseptor TKI . Quizartinib er en potent OG selektiv flt3-hemmer FOR AML . Quizartinib-dosen med høyest effekt er 1 mg / kg en gang daglig.

optimale doser og effekt av quizartinib alene og i kombinasjon med kjemoterapi hos PASIENTER MED AML ble undersøkt. En fase i åpen doseeskaleringsstudie i sekvensiell gruppe var den første som evaluerte sikkerhet og toleranse for quizartinib i kombinasjon med kjemoterapi hos 19 pasienter som nylig ble diagnostisert MED AML . Av 16 pasienter som oppnådde god respons, oppnådde 14 CR og 2 en morfologisk leukemifri tilstand. Det var ingen åpenbare ekstra tegn på toksisitet. De vanligste bivirkningene grad 3 eller 4 var febril nøytropeni, nøytropeni, trombocytopeni og anemi. I en annen doseeskaleringsstudie ble quizartinib brukt som vedlikeholdsbehandling hos 13 pasienter med FLT3/ITD-mutert AML etter allo-HSCT . To pasienter behandlet med quizartinib ved 40 og 60 mg/dag avbrøt behandlingen på grunn av grad 3 gastrisk blødning og anemi. En pasient gikk tilbake. Det var imidlertid ingen maksimal tolerert dose( MTD), og 60 mg daglig var den høyeste dosen som ble studert. Quizartinib har vist sterk aktivitet ved residiverende ELLER refraktær AML. Cortes et al. rapporterte resultatene fra en fase I-studie av quizartinib i residiverende ELLER refraktær AML for første gang . Av 76 pasienter viste 23 responser, med 10 som oppnådde CR og 13 som oppnådde PRs. Median responsvarighet var 13,3 uker, og median overlevelsestid var 14 uker. De vanligste behandlingsrelaterte bivirkningene var kvalme, oppkast og forlenget QT-intervall. Maksimal tolerert dose (MTD) var 200 mg / dag, og dosebegrensende toksisitet var GRAD 3 QT-forlengelse. Cortes og Levis rapporterte at CR-raten nådde 44 til 54% i fase II-studien av residiverende OG refraktær AML . Det er viktig at 30-eller 60-mg/dag quizartinib monoterapi ble rapportert hos 76 pasienter med residiverende/refraktær FLT3/ITD-mutert AML. Sammensatt komplett remisjon (CRc) i begge gruppene var lik de som fikk høyere quizartinibdoser. Forekomsten av korrigert QT-intervall (QTc) over 480 ms og 500 ms var også mindre vanlig . Quizartinib som berging kjemoterapi har blitt gitt til barn med residiverende akutt leukemi (Tabell 5). Responsene ble evaluert hos 17 pasienter (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD og 3 PD), hvorav 7 VAR FLT3/ITD-positive (1 CR, 1 CRp, 1 CRi og 4 SD). FLT3 fosforylering hos alle pasienter ble fullstendig hemmet med quizartinib ved 60 mg / m2 / dag.

Crenolanib

Crenolanib er en potent og selektiv hemmer AV FLT3/WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRa/β, KIT og FLT3/D835 . Crenolanib var mindre forstyrrende for erytroid kolonivekst, noe som kan resultere i relativt mindre myelosuppresjon enn quizartinib. Korrelative data fra en pågående klinisk studie viste at tilstrekkelige nivåer av crenolanib kunne hemme BÅDE FLT3 / ITD og resistente flt3/D835 mutanter hos PASIENTER med AML . I en fase II-studie ble tolerabiliteten og effekten av crenolanib kombinert med standard induksjonskjemoterapi undersøkt hos pasienter med nylig diagnostisert FLT3 mutant AML . Det var 26 pasienter inkludert 19 pasienter MED FLT3 / ITD og 3 pasienter MED flt3 / D835 mutasjoner. Åttiåtte prosent av pasientene oppnådde CR, og samlet cr / CRi-rate var 96%. Under en median oppfølging på 6 måneder har bare 3 pasienter fått tilbakefall. Det påfølgende året ble tilsvarende resultat sett i crenolanib kombinert med 7 + 3 induksjon og høydose cytarabinkonsolidering hos 29 pasienter < 60 år med FLT3-mutert AML . En head-to-head sammenligning med midostaurin i kombinasjon med 7 + 3 ble planlagt for ytterligere å evaluere effekten av crenolanib. I tillegg ble crenolanib også brukt i residiverende ELLER refraktær AML. Iyer et al. rapportert resultatet av 8 pasienter med første residiverende eller primær refraktær AML som fikk behandling med høydose ara-C / mitoksantron (SKINKE) og crenolanib . Fire pasienter oppnådde CR / CRi etter 1 syklus. Bare 1 pasient viste en forbigående økning i total bilirubin. Maro et al. brukt salvage idarubicin og høydose ara-C og crenolanib til behandling av pasienter med residiverende/refraktær FLT3-positiv AML . ORR var 36% og MEDIAN OS var 259 dager. Ingen dosebegrensende toksisitet (DLT) ble observert. GRAD I GI toksisitet inkludert kvalme, oppkast, diare og magesmerter var de viktigste ikke-hematologiske bivirkningene. Crenolanib ble gitt 200 mg/m2 / dag 3 ganger daglig i en annen enkeltsenter fase II-studie med 10 pasienter med residiverende / refraktær AML som progredierte etter HSCT (Tabell 6). ORR var 47%. Interessant, crenolanib ble nylig vist å ha synergistisk antileukemi aktivitet MED FLT3-målrettede BIL T-celler .

Gilteritinib

Gilteritinib (ASP2215) er en ny dobbel flt3 / AXL-hemmer. Gilteritinib reduserte signifikant kolonidannende kapasitet AV FLT3 / ITD-positive leukemiceller. Gilteritinib reduserer fosforyleringsnivåene AV FLT3 og dets nedstrøms mål i cellekulturer så vel som i dyremodeller. Ingen åpenbar toksisitet ble observert . Gilteritinib ble godt tolerert hos 252 residiverende / refraktære aml-pasienter. ORR var 40%, MENS RR var 52% HOS FLT3-muterte pasienter ved doser ≥ 80 mg / dag. Mer enn 5% av pasientene opplevde alvorlige bivirkninger som feber, sykdomsprogresjon, nøytropeni, sepsis, akutt nyresvikt, pneumoni, pyreksi, bakteriemi og respirasjonssvikt. Grad 3 diare og transaminaseøkning var begrenset hos pasienter som fikk en dose over 300 mg / dag . I en annen åpen fase 1-studie ble gilteritinib også vist å være godt tolerert hos Japanske pasienter med residiverende/refraktær AML. ORR hos pasienter med mutert FLT3 og FLT/WT var henholdsvis 80% og 36,4%. De vanligste legemiddelrelaterte alvorlige bivirkningene var trombocytopeni og økt kreatinfosfokinase. Den anbefalte fase II-dosen var 120 mg / dag og MTD var 200 mg / dag (Tabell 7). En fase III klinisk studie som sammenligner guilteritinib med et berging kjemoterapi regime hos residiverende / refraktære FLT3-muterte aml-pasienter blir for tiden utført.

Andre FLT3-hemmere

Kabozantinib

Kabozantinib er en oral hemmer av multiple reseptortyrosinkinaser VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AXL, KIT, flt3 og RET . Det utviser antitumoraktivitet i flere kreftformer, SOM AML og nyrecellekarsinom. For tiden er kabozantinib godkjent for behandling av avansert nyrecellekarsinom. Kabozantinib utøver signifikant cytotoksisitet mot leukemicellelinjer med FLT3 / ITD. Det induserer apoptose i leukemi celle ved å regulere anti-apoptotiske og pro-apoptotiske proteiner . En fase I-studie med kabozantinib ble utført hos 18 PASIENTER med AML . Perifer blastreduksjon ble sett hos 4 pasienter, 1 viste marvblastreduksjon, og 1 hadde stabil sykdom. Mtd for kabozantinib var 40 mg daglig. De vanligste toksisitetene grad 2 eller høyere var tretthet, kvalme, transaminitt og elektrolyttubalanse.

SEL24-B489

Sel24-B489 er en ny dobbel pan-PIM-og FLT3/ITD-hemmer. SEL24-B489 undertrykker veksten AV aml-cellelinjer. I motsetning til selektive FLT3/ITD-eller PIM-hemmere, utviser SEL24-B489 signifikant bredere on-target-aktivitet I aml-cellelinjer, primære AML-blaster og FLT3-TKD-muterte celler .

G-749

G-749 er en ny flt3-hemmer mot FLT3-ITD, D835Y, ITD / F691 L Og ITD / N676D. G-749 ble vist å ha vedvarende hemming AV FLT3-fosforylering og nedstrøms effektorer I FLT3 / ITD-positive så vel SOM FLT3/WT – cellelinjer. Det viste potent anti-leukemisk aktivitet mot benmargsblaster fra pasienter med AML, inkludert de med liten eller bare mindre respons på midler SOM AC220 eller PKC412 . G-749 induserer fullstendig eliminasjon av leukemiceller og forlenget overlevelse i dyremodeller. G-749 ser ut til å være en ny medikamentell kandidat for behandling av residiverende OG refraktære aml-pasienter med ULIKE FLT3-ITD/FLT3-TKD mutanter. G-749 kan være en NESTE generasjons FLT3-hemmer med evnen til å overvinne stoffresistens.

AMG 925

AMG 925 er en svært biotilgjengelig dobbel kinasehemmer av cyklinavhengig kinase 4 (CDK4) OG FLT3 og aktiv mot MANGE FLT3 mutanter rapportert til dags dato . AMG 925 undertrykker spredning av tumorcellelinjer og utøver en antitumoraktivitet ved å hemme STAT5 og rb fosforylering. VIDERE ble AMG 925 også funnet å hemme D835Y som er resistente mot FLT3-hemmere som sorafenib og AC220 (quizartinib). I en dyremodell med aml xenograft ble AMG 925 vist å hemme tumorvekst med 96 til 99%. AMG 925 ved å målrette BÅDE FLT3 og CDK4 kan forbedre klinisk respons hos pasienter MED FLT3 / ITD-mutert AML og overvinne legemiddelresistens .

TTT-3002

TTT-3002 er en ny flt3-hemmer med den mest potente aktiviteten mot et bredt spekter AV FLT3-aktiverende punktmutasjoner, inkludert D835 og F691 l gatekeeper-mutasjoner. Sammenlignet med flere Andre Tkier som for tiden er i kliniske studier, ER TTT-3002 bare moderat proteinbundet. TTT-3002 opprettholder sin effekt på celler isolert fra pasienter med residiverende AML som er resistente mot sorafenib og AC220. Tumorbyrden i EN FLT3 tki-resistent transplantasjonsmusmodell ble signifikant redusert ved oral administrasjon AV TTT-3002 . TTT-3002 er cytotoksisk for leukemiske blaster isolert fra FLT3 / ITD-uttrykte aml-pasienter, mens den viser minimal toksisitet for normale hematopoietiske stamceller fra friske blod-og benmargsdonorer . Derfor kan disse prekliniske aktivitetene TIL TTT-3002 tyde på at den har potensial til å bli en lovende ny generasjon FLT3 TKI FOR FLT3-mutert AML.

FF-10101

FF-10101 er en ny selektiv OG irreversibel flt3-hemmer med aktiviteter mot FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842 og F691. FF-10101 bindes kovalent til cysteinresten ved 695 AV FLT3-kinase og er vist å ha høy selektivitet og hemmende aktivitet mot FLT3-kinaser. Det undertrykker signifikant veksten AV 32d-celler med FLT3 / ITD / D835Y – eller FLT3/ITD/F691 l-ekspresjonsceller og primære AML-celler med flt3-ITD ELLER FLT3-D835 mutasjoner både in vitro og in vivo . Disse bevisene viste at FF-10101 er en lovende NY flt3-hemmer med aktiviteter mot flere FLT3-mutasjoner, inkludert aktiveringssløyfemutasjoner som er klinisk identifisert som quizartinib-resistente mutasjoner.

Overvinne resistens MOT FLT3-hemmere

Mange studier har vist at FLT3-hemmere har gunstige kliniske aktiviteter for aml-pasienter MED FLT3 / ITD, men responsvarigheten forblir kort på grunn av den raske utviklingen av resistens. Resistens MOT flt3-hemmere ble tilskrevet fremveksten av nye mutasjoner. Den sekundære flt3 tyrosinkinasemutasjonen (TKD) var en av de nye mutasjonene hos pasientene som viste resistens mot FLT3-hemmere . Konstitutiv aktivering av kritiske tyrosinrester I FLT3 mutanter og nedstrøms signaleffekter var den vanlige motstandsmekanismen TIL FLT3 TKIs .

Kombinering AV FLT3-hemmere med andre midler er hoveddrivkraften i de kliniske studiene for å overvinne motstanden mot nåværende FLT3 TKIs. Dayal brukte vellykket en samarbeidende FLT3-hemmer, HSD 1169, for å virke mot FLT3 / ITD OG sorafenib-resistente cellelinjer . I en nylig rapport hadde PI3K-delta-inhibitor synergistisk antitumoraktivitet med FLT3-hemmere . I tillegg kan EN autofagi-hemmer TAK-165 indusere kreftcelledød gjennom aktivering av chaperonmediert autofagi for å øke effekten av kreftbehandlinger . Ved å integrere disse nye inhibitorene i kombinasjon MED FLT3-hemmere, kan deres effekt bli ytterligere forbedret i nær fremtid. Bispesifikke antistoffer, immunkontrollhemmere og kimære antigenreseptorer (CAR) t-celler er viktige modaliteter for ny immunterapi mot kreft . Crenolanib var allerede vist å ha synergistisk aktivitet MED FLT3-målrettede BIL T-celler . DET er spennende å vurdere å integrere FLT3-hemmere i kreftimmunterapi for å forbedre aktiviteter og minimere motstand.