Innledning
Molecular anticancer therapeutics, inkludert små molekyler, antistoffer, peptider Og nukleinsyrer, er en av de få levedyktige behandlingstilbud for delocalized, metastatisk, og inoperable svulster, samt svulster som ikke kan oppdages ved hjelp av konvensjonelle kliniske avbildningsmodaliteter . Behandling av kirurgisk operable svulster med molekylær terapi er også ønskelig, siden de er mindre invasive enn kirurgi og har potensial til å forårsake mindre skade på omgivende friske vev . Ideelt sett vil en molekylær terapeutisk lokalisere selektivt til et tumorsted etter intravenøs administrering. Når lokalisert til tumorvevet, vil den terapeutiske enten utrydde kreftcellene, eller få dem til å gå tilbake til en hvilende tilstand. I virkeligheten står terapeutiske molekyler overfor en rekke biologiske barrierer som hindrer dem i å selektivt lokalisere til handlingsstedet i en aktiv form . Nukleinsyreterapeutika, inkludert siRNA, kan inaktiveres av endogene nukleaser, mens mange kjemoterapeutiske molekyler sekvestreres i off-target cellepopulasjoner . Små molekyl kjemoterapeutika som interagerer med målet kreftceller kan bli utvist av narkotika efflux transportører . Fysiske barrierer, inkludert endotelet, kan begrense transport av terapeutiske molekyler fra vaskulaturen inn i svulstvevet . Terapeutiske molekyler som omgår endotelet og går inn i tumormikroenmiljøet, kan diffundere tilbake til systemisk sirkulasjon før de interagerer med målceller . Barrierer på mobilnivå, inkludert plasmamembranen, kan forhindre intracellulær akkumulering av terapeutiske molekyler .
ineffektiviteten som mange klasser av molekylære anticancer therapeutics lokaliserer fra systemisk sirkulasjon til handlingsstedet er en betydelig utfordring for deres kliniske oversettelse. Koformulering av en molekylær terapeutisk med EN nanoskala terapeutisk levering kjøretøy (NDV) kan forbedre sin selektiv lokalisering til stedet av handlingen .
Ndv er nanomaterialer, vanligvis i størrelse fra 10 til 100 nm, som består av organiske forbindelser som lipider og polymerer og/eller uorganiske materialer, inkludert gull, jernoksid og silika . Alene Har Ndv vanligvis ikke terapeutiske evner. I stedet fungerer de som bærer, og transporterer molekylær terapi fra administrasjonsstedet til handlingsstedet. ETTER lokalisering til handlingsstedet frigjør NDV sin terapeutiske last, slik at DEN kan samhandle selektivt med sine molekylære mål (er). På grunn av deres unike størrelse skala, NDVs samhandle med biologiske systemer på måter som er fundamentalt forskjellig fra molekylær therapeutics. Som et resultat Kan Ndv overvinne mange av de biologiske transportbarrierene som står overfor molekylær terapi. De Fleste NDVs er større enn glomerulær filtrering cutoff størrelse i nyrene . På samme tid, godt spredt NDVs er vanligvis mindre enn miltfiltrering cutoff størrelse . Som et resultat Er Ndv fysisk begrenset til det vaskulære rommet, slik at de kan sirkulere i blodet i lengre tid.
Mens NDVs er større enn interendoteliale veikryss i sunt vev, er de ofte mindre enn forstørrede endotelporene i vaskulærsengen av raskt voksende svulster . Etter ekstravasasjon i et svulstmikromiljø, gjør den relativt store størrelsen på EN NDV det mulig å beholde det i vevet . Ved å funksjonalisere overflaten AV EN NDV med nøytrale hydrofile molekyler, kan dens tilknytning i off-target-celler minimeres . Ved senere å feste målrettingsmolekyler, kan samspillet mellom EN NDV og en målcellepopulasjon fremmes. Ndver kan internaliseres i kreftceller ved endocytose, slik at de kan omgå legemiddelutløpstransportører, og kan konstrueres for å unnslippe fra endosomet, slik at de kan levere terapi til bestemte subcellulære rom . I tillegg til å overvinne mange av barrierene mot levering av molekylær terapi, Kan Ndv også forbedre oppløseligheten av hydrofobe terapeutiske molekyler som ikke er egnet for direkte administrasjon .
EN rekke NDV formuleringer har blitt utviklet for å levere molekylær anticancer therapeutics spesielt til deres virkningssted. Noen kjemoterapeutika koformulert med liposomer og polymere nanostrukturer har til og med blitt oversatt til klinisk praksis . Disse formuleringene har vist en betydelig reduksjon i uønskede bivirkninger sammenlignet med administrering av frie terapeutiske molekyler . Den kliniske og prekliniske ytelsen til Mange Ndver har imidlertid vært skuffende. Mens NDVs har vist suksess i å begrense off-target toksisitet ved å unngå akkumulering i følsomme vev, gir mange formuleringer liten forbedring i terapeutisk utfall . Som molekylær terapi står Ndver overfor biologiske barrierer som hindrer dem i å lokalisere seg effektivt til handlingsstedet. For eksempel kan NDVs raskt fjernes fra blodet etter intravenøs administrering av makrofager i det mononukleære fagocytsystemet (MPS) som bor i lever, milt, benmarg og lymfeknuter . MPS makrofager er spesialisert på å gjenkjenne, sluke og ødelegge fremmede partikler og celleavfall. Innenfor tumorvaskulær seng er permeabiliteten av endotelporene ofte ujevn, med noen områder av en svulst som er svært permeabel For NDVs, mens andre ikke er det . Som et resultat av NDVs ofte perfuse svulsten mikromiljøet ujevnt. Ndver som ekstravaserer inn i tumormikromiljøet kan forhindres i å diffusere i den tette kollagenøse ekstracellulære matrisen som omgir tumorcellene .
På grunn av deres nanoskala dimensjoner Har NDVs enorm designfrihet. Variasjon I STRUKTUREN TIL EN NDV, inkludert størrelse, form, overflatekjemi og sammensetning, kan ha en dramatisk effekt på sin handel i et biologisk system. Likevel er det ikke klart hvordan STRUKTUREN til EN NDV påvirker dens biologiske interaksjoner, noe som gjør det vanskelig å utnytte designfriheten til å overvinne de biologiske barrierer den står overfor . Som et resultat er de fleste Ndver formulert basert på ad hoc designprinsipper og intuisjonen til designeren. Evnen til å spore leveringsprosessen dynamisk, inkludert transport av EN NDV i et biologisk system og dets terapeutiske frigjøringsprofil, kan gi kritisk tilbakemelding under designprosessen. Dynamisk sporing gjør det mulig for en designer å identifisere de spesifikke biologiske barrierer som hindrer lokalisering AV EN NDV til målstedet . FOR eksempel KAN EN NDV som er ment å diffundere dypt inne i en svulst mikromiljøet sekvestreres innenfor perivaskulær plass rundt tumor blodkar. Alternativt KAN EN NDV som er ment å internalisere i en målcellepopulasjon, i stedet bare holde seg til cellemembranen. EN ANNEN NDV-formulering kan internalisere seg i en målcelle, men kan ikke effektivt frigjøre sin terapeutiske last. I disse scenariene gir identifisering av den relevante biologiske barrieren designeren verdifull informasjon som kan brukes til å reformulere NDV for å overvinne barrieren. Samtidig gir dynamisk sporing av den terapeutiske leveringsprosessen grunnleggende innsikt i mekanismene Som Ndver interagerer med biologiske systemer og kan brukes til å etablere forhold mellom utformingen AV EN NDV og dens resulterende biologiske oppførsel . Denne informasjonen kan brukes til å veilede utformingen av NYE NDV formuleringer.
Optisk bildebehandling har en rekke funksjoner som gjør Det attraktivt for sporing av terapeutisk leveringsprosess: det gir høy romlig oppløsning. VED å bruke et passende bildesystem kan EN NDV lokaliseres i et biologisk system på en subcellulær skala.
•
Optisk kontrast kan moduleres, slik at konstruksjonen av sensorer kan overvåke kompleksering og dekompleksering av en terapeutisk last.Bilder kan skaffes raskt. Avhengig av bildesystemet kan rammer skaffes i sekunder eller minutter, noe som muliggjør dynamisk sporing av EN NDV når DEN migrerer gjennom et biologisk system.
•
Optisk bildebehandling gjør at flere forskjellige spektralt oppløste arter kan avbildes samtidig. Denne funksjonen gjør det mulig å spore PLASSERINGEN av EN NDV i forhold til biologiske komponenter, så vel som andre distinkte NDV-formuleringer.
*
med egnet normalisering er optisk bildebehandling semikvantitativ, slik at akkumuleringen AV EN NDV kan sammenlignes mellom forskjellige steder.
•
Optisk bildebehandling er følsom, med deteksjon mulig på enkeltmolekylnivå.
•
Optisk bildebehandling er relativt enkel og billig sammenlignet med andre kliniske bildemodaliteter, inkludert magnetisk resonans imaging (MRI) og positronemisjonstomografi (PET).
FOR AT EN NDV skal spores ved hjelp av optisk bildebehandling, må DEN generere optisk kontrast. Imidlertid genererer de fleste konvensjonelle Ndver, inkludert liposomer, polymere nanopartikler, jernoksid nanopartikler og gull nanopartikler, ikke optisk kontrast endogent. I stedet må de modifiseres med eksogene optiske etiketter, for eksempel molekylære fluoroforer. Imidlertid har modifisering AV EN NDV med en eksogen etikett flere ulemper. Hvis etiketten er festet til OVERFLATEN AV NDV, kan det fremme off-target interaksjoner. For eksempel kan eksogene etiketter lette anerkjennelsen av EN NDV ved vev-resident makrofager AV MPS, øke frekvensen av blod clearance . For det andre kan den eksogene etiketten negativt påvirke NDVS fysisk-kjemiske egenskaper, endre effektiviteten og dynamikken til terapeutisk lasting og frigjøring . Endelig, eksogene etiketter kan distansere SEG fra NDV under handel i et biologisk system, produsere gjenstander under avbildningsprosessen . For å unngå disse ulempene er DET ønskelig AT NDV formuleres ved hjelp av en nanomaterialplattform som har endogen optisk kontrast. Semiconductor nanocrystals, også kjent som quantum dots (QDs), er en slik nanomaterialplattform . NÅR EN QD er begeistret med fotoner av lys med tilstrekkelig energi, fremmes et elektron i sitt valensbånd til ledningsbåndet, og skaper et eksitert elektronhullspar. HVIS QD består av en direkte båndgap halvleder, resulterer de-excitering av elektronhullparet i utslipp av en foton av lys. Bølgelengden til den utstrålede fotonen avhenger av både STØRRELSEN PÅ QD og dens kjemiske sammensetning. I tillegg til å generere endogen optisk kontrast, Har QDs også en stor funksjonell overflate som kan podes med terapeutiske molekyler. DETTE gjør AT QD å fungere som en nanoskala terapeutisk levering kjøretøy (NDV). Qd – er som Fungerer Som Ndver kalles theranostic quantum dots fordi de kombinerer de diagnostiske egenskapene TIL qd-kjernen med de terapeutiske egenskapene til de vedlagte terapeutiske molekylene .
dette kapittelet utforsker utvikling og anvendelse av theranostic QDs. Den første delen diskuterer design Og syntese av theranostic QDs. Den andre delen fremhever anvendelsen av theranostic QDs for sporbar terapeutisk levering, som viser hvordan de kan brukes til å validere og optimalisere en formulering, for å belyse de grunnleggende mekanismene for interaksjon med biologiske systemer, og å utvikle struktur-aktivitet relasjoner. Til tross for et økende antall prekliniske studier som viser Potensialet Til QDs for både diagnostiske og terapeutiske leveringsapplikasjoner, har INGEN QD-baserte formuleringer blitt oversatt til klinikken. Den tredje delen diskuterer toksisitet som en stor barriere for den kliniske oversettelsen av theranostic QDs. Den siste delen avsluttes med å diskutere fremtidig utvikling på dette feltet, understreker behovet for theranostic QDs som lettere kan oversettes til klinisk praksis.