Gjennomgang Av Naturlige Kumarinblyforbindelser For Deres Farmakologiske Aktivitet

Abstract

Kumarin (2H-1-benzopyran-2-one) er et planteavledet naturprodukt kjent for sine farmakologiske egenskaper som antiinflammatoriske, antikoagulerende, antibakterielle, antifungale, antivirale, anticancer, antihypertensive, antituberkulære, antikonvulsive, antiadipogene, antihyperglykemiske, antioksidanter og nevrobeskyttende egenskaper. Kosttilskudd eksponering for benzopyroner er signifikant da disse forbindelsene finnes i grønnsaker, frukt, frø, nøtter, kaffe, te og vin. I lys av den etablerte lave toksisiteten, relativ billighet, tilstedeværelse i dietten og forekomst i ulike urtemidler av kumariner, ser det ut til å være forsiktig å vurdere deres egenskaper og applikasjoner videre.

1. Innledning

Kumariner (2H-1-benzopyran-2-one) (1) består av en stor klasse fenoliske stoffer som finnes i planter og er laget av smeltede benzen-og α-pyronringer . Mer enn 1300 kumariner har blitt identifisert som sekundære metabolitter fra planter, bakterier og sopp . Den prototypiske forbindelsen er kjent som 1,2-benzopyron eller, mindre vanlig, as-hydroksykinnamsyre og lakton, og det har blitt godt studert. Coumarins ble opprinnelig funnet i tonka bean (Dipteryx odorata Wild) og er rapportert i ca 150 forskjellige arter fordelt over nesten 30 forskjellige familier, hvorav noen viktige er Rutaceae, Umbelliferae, Clusiaceae, Guttiferae, Caprifoliaceae, Oleaceae, Nyctaginaceae Og Apiaceae. (Se Skjema 1.)

selv om det er fordelt over alle deler av planten, forekommer coumarinene på høyeste nivå i fruktene (Baelfrukter (Aegle marmelelos) , tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) , blåbær OG cloudberry), frø (tonka bønner) (Calophyllum cerasiferum Vesque og Calophyllum inophyllum Linn) etterfulgt av røttene (Ferulago campestris), blader (Murraya paniculata), Phellodendron amurense var. wilsonii, og latex av den tropiske regnskogen treet Calophyllum teysmannii var. inophylloide grønn te og andre matvarer som sikori. De finnes også på høye nivåer i noen essensielle oljer som cassia olje , kanel bark olje og lavendel olje . Miljøforhold og sesongmessige endringer kan påvirke forekomsten av kumariner i varierte deler av anlegget. Funksjonen til coumarins er langt fra klar, selv om forslag inkluderer plantevekstregulatorer, bakteriostater, fungistater og til og med avfallsprodukter .

biosyntese av kumarin er gjennomgått Av Bourgaud et al. . Det finnes typer kumariner som finnes i naturen på grunn av ulike permutasjoner forårsaket av substitusjoner og konjugasjoner; imidlertid har de fleste farmakologiske og biokjemiske studier blitt gjort på kumarin selv og på dens primære metabolitt, 7-hydroksykumarin hos mennesker . Noen av dette tidligere farmakologiske arbeidet med kumarin har blitt gjennomgått, og andre mer omfattende vurderinger omhandler forekomst, kjemi og biokjemiske egenskaper av både enkle og mer komplekse naturlige kumariner.

2. Klassifisering Av Kumariner

naturlige kumariner er hovedsakelig klassifisert i seks typer basert på kjemisk struktur av forbindelsene (Tabell 1). De fysisk-kjemiske egenskapene og terapeutiske anvendelsene av naturlige kumariner avhenger av substitusjonsmønsteret.

3. Coumarins and Pharmacological Activity

3.1. Kumariner For Antiinflammatorisk Aktivitet

Kumarin (1) har antiinflammatoriske egenskaper og brukes til behandling av ødem. Dette fjerner protein og ødemvæske fra skadet vev ved å stimulere fagocytose, enzymproduksjon og dermed proteolyse . En annen sammensatt imperatorin (2) viser også antiinflammatorisk aktivitet i lipopolysakkaridstimulert musemakrofag (RAW264.7) in vitro og en karragenanindusert musepoteødem modell in vivo. Imperatorin blokkerer proteinuttrykket av induserbar nitrogenoksydsyntase og cyklooksygenase-2 i lipopolysakkaridstimulert RAW264. 7 . Esculetin (3) ble isolert Fra Cichorium intybus Og Bougainvillea spectabilis Wild (Nyctaginaceae). Det viste antiinflammatorisk aktivitet i rottekolitt indusert av trinitrobenzensulfonsyre . Esculetin (3) hemmer cyklooksygenase-og lipoxygenase-enzymer, også av den nøytrofilavhengige superoksidaniongenerasjonen . (Se Skjema 2.)

3.2. Kumariner For Antikoagulerende Aktivitet

Dicoumarol (4) ble funnet i søt kløver og viste antikoagulerende aktivitet . (Se Skjema 3.)

Kumariner er vitamin k-antagonister som produserer deres antikoagulerende effekt ved å forstyrre den sykliske interkonverteringen av vitamin K og dets 2,3 epoksid (vitamin K epoksid). K-Vitamin er en kofaktor for posttranslasjonell karboksylering av glutamatrester til γ-karboksyglutamater på De N-terminale områdene av vitamin K-avhengige proteiner (Figur 1).

disse koagulasjonsfaktorene (faktorer II, VII, IX og X) krever γ-karboksylering for deres biologiske aktivitet. Kumariner produserer sin antikoagulerende effekt ved å hemme vitamin K-konverteringssyklus, og forårsaker dermed hepatisk produksjon av delvis karboksylerte og dekarboksylerte proteiner med redusert prokoagulantaktivitet . I tillegg til deres antikoagulerende effekt hemmer vitamin K-antagonister karboksylering Av de regulatoriske antikoagulerende proteinene C og S og har derfor potensial til å utøve en prokoagulerende effekt. I nærvær av kalsiumioner forårsaker karboksylering en konformasjonsendring i koagulasjonsproteiner som fremmer binding til kofaktorer på fosfolipidoverflater. Karboksyleringsreaksjonen krever redusert form av vitamin K( vitamin), molekylært oksygen og karbondioksid og er knyttet til oksidasjon av vitamin til Vitamin K epoksid. Vitamin k epoxide blir deretter resirkulert til vitamin gjennom to reduktase trinn. Den første , som er følsom for vitamin K-antagonist, reduserer vitamin k-epoksid til vitamin K1 (den naturlige matformen av vitamin K1), mens den andre, som er relativt ufølsom for vitamin K-antagonister, reduserer vitamin K1 til vitamin . Behandling med vitamin K-antagonister fører til uttømming av vitamin , og begrenser dermed γ-karboksylering av vitamin K-avhengige koagulantproteiner. Effekten av kumariner kan motvirkes av vitamin K1 (enten inntatt i mat eller administrert terapeutisk) fordi det andre reduktasetrinnet er relativt ufølsomt for vitamin K-antagonister (Figur 1). Pasienter behandlet med en stor dose vitamin K1 kan også bli warfarinresistente i opptil en uke fordi vitamin K1 akkumuleres i leveren og er tilgjengelig for kumarin-ufølsom reduktase.

3.3. Kumariner For Antibakteriell Aktivitet

Kumarin (1) har i seg selv en svært lav antibakteriell aktivitet, men forbindelser med langkjedede hydrokarbonsubstitusjoner som ammoresinol (5) og ostruthin (6) viser aktivitet mot et bredt spekter Av Gram +ve-bakterier som Bacillus megaterium, Micrococcus luteus, Micrococcus lysodeikticus og Staphylococcus aureus . En annen kumarinforbindelse anthogenol (7) fra grønne frukter Av Aegle marmelos viser aktivitet mot Enterokokker. Imperatorin (2), en furanocoumarin isolert fra Angelica dahurica og Angelica archangelica (Umbelliferae) , viser aktivitet mot Shigella dysenteriae . Grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinol benzoat (10) og osthole (11) har blitt isolert fra røttene Til Ferulago campestris (Apiaceae). Felamidin (12) ble også isolert Fra Ferulago campestris . Aegelinol og agasyllin viste signifikant antibakteriell aktivitet mot klinisk isolerte Gram-positive og Gram-negative bakteriestammer som Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Enterobacter cloacae og Enterobacter aerogenes. Antibakteriell aktivitet ble også funnet mot Helicobacter pylori hvor en doseavhengig hemming ble vist mellom 5 og 25 mg / mL. (Se Skjema 4.)

Mange av de naturlige coumarins i eksistens har blitt isolert fra høyere planter; noen av dem har blitt oppdaget i mikroorganismer. De viktige kumarinmedlemmene som tilhører mikrobielle kilder er novobiocin, coumermycin og chartreusin. Novobiocin (13) ble isolert som soppmetabolitt Fra Streptomyces niveus og Streptomyces spheroides og har vist bredspektret antibakteriell aktivitet mot Gram-positive organismer som Corinebacterium difteri, Staphylococcus aureus, Streptomyces pneumoniae og Streptomyces pyogenes og Gram-negative organismer som Haemophillus influenzae, Neisseria meningitides og Pasteurella og har vist DNA-gyrasehemming aktivitet . Coumermycin (14), det vil si strukturelt lik novobiocin er nesten 50 ganger sterkere enn novobiocin, mot Escherichia coli og Staphylococcus aureus, men det produserer en bakteriostatisk virkning, og organismen utviklet motstand gradvis. Coumermycin hemmer også supercoiling AV DNA katalysert Av Escherichia coli DNA GYRASE . (Se Skjema 5.)

Chartreusin (15) ble isolert Fra Streptomyces chartreusis og har en uvanlig struktur og var hovedsakelig aktiv mot Gram-positive bakterier, men på grunn av dets toksisitet har forbindelsen ikke blitt prøvd for terapeutisk anvendelse. (Se Skjema 6.)

3.4. Kumariner For Antifungal Aktivitet

Osthole (11) er et bioaktivt kumarinderivat ekstrahert fra medisinske planter som Angelica pubescens , Cnidium monnieri og Peucedanum ostruthium . Osthole viste bredt spekter av antifungal aktivitet mot viktige plantepatogener som Rhizoctonia solani, Phytophtora capsici, Botrytis cinerea, Sclerotinia sclerotiorum og Fusarium graminearum . En rekke kumariner har blitt testet for antifungal aktivitet, og de tre mest effektive er psoralen (16), imperatorin (2) og ostruthin (6). (Se Skjema 7.)

3.5. Kumariner For Antiviral Aktivitet

et stort utvalg av naturlige produkter har blitt beskrevet som ANTI-HIV-midler, og forbindelser som har kumarinkjerne er blant dem. Inofyllum og kalanolider representerer nye HIV-hemmende kumarinderivater. Inophyllum A (17), inophyllum B (18), Inophyllum C (19), inophyllum E (20), inophyllum P (21), inophyllum G1 (22) og inophyllum G2 (23) ble isolert fra gigantiske Afrikanske sneglen, Achatina fulica. Inofyllum B Og P (18 og 21) hemmet HIV revers transkriptase (RT) med IC50-verdier på henholdsvis 38 og 130 nM, og begge var aktive mot HIV-1 i cellekultur (IC50 av 1,4 og 1,6 µ) . (Se Skjema 8.)

To isomerer, ( + ) – calanolide A (24) og (- ) – calanolide B (25), har blitt isolert fra bladene Av Calophyllum lanigerum (Clusiaceae). Calanolides A og B var fullstendig beskyttende mot HIV – 1-replikasjon . (+)- Calanolide A er en ikke-nukleosid RT-hemmer med potent aktivitet mot HIV-1. (- )- Calanolide B Og ( – ) – dihydrokalanolide B (26) har antivirale egenskaper som ligner på (+) – calanolide A . Både ( + ) – kalanolid A og ( + ) – dihydrokalanolid A (27) er stabile ved nøytral pH og for tiden under utvikling for behandling AV HIV-infeksjoner. Ved en pH < 2,0 for 1 h ble imidlertid 73% av (+)-kalanolid A omdannet til (+)-kalanolid B, mens 83% av (+)- dihydrokalanolid A ble omdannet til ( + ) – dihydrokalanolid B . Tidligere ble inophyllum A (17) og (−)- calanolide B (25) isolert fra oljen av frø Av Henholdsvis Calophyllum inophyllum Linn og Calophyllum cerasiferum Vesque. Begge tilhører Familien Clusiaceae og er kjent for potente HIV-1 RT-hemmere . (Se Skjema 9.)

Pyranokoumariner som pseudokordatolid C (28) og kalanolid F (29) ble isolert fra ekstrakter Av Calophyllum lanigerum var. austrocoriaceum Og Calophyllum teysmannii var. inophylloide (Konge) P. F. Stevens (Clusiaceae). Begge forbindelsene viste ANTI-HIV-aktivitet . Imperatorin (2) hemmer også pseudotypet vesikulært stomatittvirus eller gp160-innhyllet rekombinant HIV – 1-infeksjon i flere t-cellelinjer og I HeLa-celler . (Se Skjema 10.)

3.6. Kumariner For Anticancer Aktivitet

Imperatorin (2) viste anticancer effekter . Osthole (11) er effektiv for å hemme migrasjon og invasjon av brystkreftceller ved sårheling og transwell-analyser. Luciferase og zymografi analyser viste at osthole effektivt hemmer matrix metalloproteinase-s promoter og enzymaktivitet, som kan være en av årsakene som fører til hemming av migrasjon og invasjon av osthole . Esculetin (3) viste antitumoraktiviteter og redder kultiverte primære nevroner fra N-metyl-d-aspartat toksisitet . Beskyttende effekter av fraxin (30) mot cytotoksisitet indusert av hydrogenperoksid ble undersøkt i humane navlestrengendotelceller . De fleste coumarins grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinol benzoat (10) og osthole (11) fra Ferulago campestris-anlegget viste marginalt cytotoksisk aktivitet mot a549 lungekreftcellelinjen . Chartreusin (15) viste antitumoregenskaper mot murin L1210, P388 leukemi og b16 melanom . 3 » – Demetylchartreusin (31) er et nytt antitumorantibiotikum produsert Av Streptomyces chartreusis, og det var en strukturell analog av chartreusin som inneholdt samme aglykon av chartreusin, men forskjellige sukkergrupper . (Se Skjema 11.)

Kumarin (1) som er isolert form cassia blad olje utstilt cytotoksisk aktivitet .

3.7. Kumariner For Antihypertensiv Aktivitet

Dihydromammea C/OB (32) Er et nytt kumarin som har blitt isolert fra frøene Til Det Vestafrikanske treet Mammea africana Sabine (Guttiferae) . Den molekylære strukturen har blitt belyst ved enkeltkrystallrøntgenmetode . Antihypertensive effekter av metanol og diklormetanekstrakter fra stambark Fra Mammea africana hos nw-nitro-l-argininmetylesterinduserte hypertensive mannlige albino wistarrotter som veier 250-300 g av 12-16 uker gamle rotter har blitt brukt i studiene . Diklormetan og metanolekstrakter av stambark fra Mammea africana viste en signifikant antihyperglykemisk aktivitet og forbedret de metabolske endringene i streptozotocininduserte mannlige albino Wistar diabetiske rotter (3 måneder gamle, veier 200-250 g) . Vasodilatoriske effekter av kumarin rapporteres også på dyrkede myokardceller . Scopoletin (33) ble isolert fra fruktene Av Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) og det produserer hypotensjon hos laboratoriedyr in vitro og in vivo gjennom sin glatte muskelavslappende aktivitet . Visnadin (34), en aktiv ingrediens utvunnet fra Frukten Av Ammi visnaga, viste perifer og koronar vasodilatoraktivitet og har blitt brukt til behandling av angina pectoris . Khellakton (35) ble isolert Fra Phlojodicarpus sibiricus og det viste vasodilatorisk virkning . (Se Skjema 12.)

3.8. Kumariner For Antituberkulær Aktivitet

Umbelliferon (36) finnes i mange planter og oppnås ved destillasjon av harpikser som tilhører Den naturlige Orden Umbelliferae . Umbelliferon (36), phellodenol A (37), psoralen (16) og scopoletin (33), bergapten (38), (+)- (S)-marmesin (39), (+)- (S)-rutaretin (40) og xanthyletin (41) ble isolert fra Hele plantene Av Fatoua pilosa. Forbindelsene skopoletin og umbelliferon er funnet å være aktive mot Mycobacterium tuberculosis H37Rv med MIC-verdier på henholdsvis 42 og 58,3 µ/mL . Forbindelser phellodenol A, (+)- (S)-marmesin og xantyletin viste aktivitet ved 60 µ/mL og de resterende forbindelsene viste aktivitet ved mer enn 119 µ/mL. Phellodenol A ble også isolert fra bladene Av Phellodendron amurense var. wilsonii . (Se Skjema 13.)

3.9. Kumariner For Antikonvulsiv Aktivitet

Imperatorin (2) viste antikonvulsiv virkning hos mus og ED50-verdiene varierte mellom 167 og 290 mg / kg. Akutte nevrotoksiske effekter i skorsteinstesten viste AT td50-verdiene for imperatorin varierte mellom 329 og 443 mg / kg . Osthole (11) viste antikonvulsiv virkning hos mus og ED50-verdiene varierte mellom 253 og 639 mg/kg og de akutte nevrotoksiske effektene med TD50-verdiene varierte mellom 531 og 648 mg/kg .

3.10. Kumariner For Multippel Sklerose

Osthole (11) kan være et potensielt terapeutisk middel for behandling av multippel sklerose .

3.11. Kumariner For Antiadipogen Aktivitet

Fraxidin (42), fraxetin (43), fraxin (30), esculetin (3), esculin (44) Og scopoletin (33) har blitt isolert fra stammen bjeffer Av Fraxinus rhynchophylla DENCE (Oleaceae). Esculetin (3) viste den mest potente antiadipogene aktiviteten mot preadipocyttcellelinje, 3T3-L1 ved in vitro-analysesystem . (Se Skjema 14.)

3.12. Kumariner For Cytokrom P450-Hemmende Aktivitet

Metoksalen (8-metoksypsoralen) (45) finnes i frøene Til Ammi majus (Umbelliferae) og har en potent mekanismebasert mikrosomal p 450-hemmer in vitro og enkeltdose metoksalen effekt på human cytokrom p 450 2A6-aktivitet . (Se Skjema 15.)

3.13. Kumariner For Antihyperglykemisk Aktivitet

Fraxidin (42) hemmet dannelsen av induserbar nitrogenoksidsyntase og viste antihyperglykemisk aktivitet .

3.14. Kumariner For Antioksidantaktivitet

Fraxin (30) viste fraxin-effekt ved høy konsentrasjon (0,5 mM) og cellebeskyttende effekt mot H2O2-mediert oksidativt stress . Esculetin (3) viste antioksidantegenskaper . Antioxidantaktiviteten til coumarins grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinolbenzoat (10) og osthol (11) ble evaluert ved deres effekter på humane helblod leukocytter og på isolert polymorfonukleert kjemiluminescens . Fraxin (30) og esculin (44) ble karakterisert i stammer og frukter Av Actinidia deliciosa (kiwi) og Actinidia chinensis . Fraxin (30) hentet Fra Weigela florida var. glabra blader (Caprifoliaceae) beskytter celler mot oksidativt stress.

3.15. Kumariner For Nevrobeskyttende Aktivitet

Esculetin (3) viste også nevrobeskyttende effekter På cerebral iskemi / reperfusjonsskade i en midtre cerebral arterie okklusjonsmodell hos mus ved 20 µ / mL og ble administrert intracerebroventrikulært ved 30 minutter før iskemi .

3.16. Kumariner Som Fytoaleksiner

Fytoaleksiner er oksygenerte kumarinderivater og de produseres i planter som respons på soppinfeksjon, fysisk skade, kjemisk skade eller en patogen prosess. Felles eiendom phytoallexins er å hemme eller ødelegge invaderende agenter som bakterier, insekter og virus. Ayapin (46) er en blant dem og strukturelt er det 6,7-metylendioxycoumarin. I utgangspunktet ble det isolert fra Eupatorium ayapana (Asteraceae) . Senere ble ayapin (46) isolert fra En rekke andre planter Som Helianthus annuus, Artemisia apiacea, Pterocaulon virgatum og Pterocaulon polystachyum . (Se Skjema 16.)

4. Identifikasjon Av Kumariner Fra Forskjellige Kilder Og Deres Strukturelle Avklaring

Kumarinforbindelser isodispar B (47), dispardiol B, (48), mammea A/AB cyclo E (49), mammea A/AB dioxalanocyclo F (50), disparinol D (51) Og disparpropylinol B (52) er blitt isolert fra fruktene og stammen bark Av Calophyllum dispar (Clusiaceae) . (Se Skjema 17.)

Frøolje og essensielle oljer som kanelbarkolje og lavendelolje fra røtter (Ferulago campestris) inneholder en viss mengde kumarinforbindelse (1).

de viktigste kumarinbestanddelene som finnes fra bladene Av Murraya paniculata er 7-metoksy-8 – (3-metyl-2-oksobutoksy)-2H-chromen-2-one (53) og murrayatin (54). Sistnevnte ble også funnet i bladene Til Murraya exotica . (Se Skjema 18).

Prenylcoumariner (+)-fatouain A (55), (+)-fatouain A (56), (+)-fatouain c (57), (−)-fatouain d (58), (+)-fatouain e (59) og (−)-fatouain f (60), sammen med to nye bis-prenylcoumariner, (+)- fatouain g (58) og (+)-fatouain H (59), Har Blitt Isolert Fra hele planter av fatoua pilosa . (Se Skjema 19.)

Marmin (63) er isolert fra barken. Imperatorin (2) og aurapten (64) er isolert fra frukten Av Aegle marmelos (linn) Correa kjent Som Bael (Eller Bel) som tilhører Familien Rutaceae . (Se Skjema 20.)

5. Analyse Av Kumariner Ved Forskjellige Metoder

Ulike metoder for isolering og analyse av kumariner er kromatografi (papirkromatografi, tynnsjiktskromatografi, gasskromatografi og væskekromatografi med høy ytelse), titrimetriske og spektrofotometriske (kolorimetriske og polarografiske) metoder. Metoder for analyse av kumarinderivater fastsatt av offisielle pharmacopoeias (US Pharmacopoeia (23. Utgave), European Pharmacopoeia (3. Utgave, Suppl. 2001), Og British Pharmacopoeia (16. Utgave, 1998) og metoder for kumarinbestemmelse i gul søt kløver har blitt gjennomgått .

6. Konklusjon

dette papiret dekker naturlige kumarinblyforbindelser og deres brede farmakologiske egenskaper og deres identifikasjonsmetoder i henhold til deres offisielle farmakopeer. Naturlige kumariner er av stor interesse på grunn av deres utbredte farmakologiske egenskaper, og dette tiltrekker seg mange medisinske kjemikere for ytterligere ryggradsderivatisering og screening av dem som flere nye terapeutiske midler.

Takk

forfatterne takker Durban University Of Technology for fasiliteter og Kn Venugopala er takknemlig FOR NRF, Sør-Afrika, FOR DST/NRF Innovation Postdoctoral Fellowship.