Grenser I Mikrobiologi

Introduksjon

Invasiv aspergillose (IA) er en potensielt livstruende sykdom som forekommer hovedsakelig hos alvorlig immunkompromitterte pasienter som de med akutt myeloid leukemi, de med langvarig nøytropeni på grunn av myelotoksisk terapi, eller etter allogen hematopoietisk celletransplantasjon eller fast organ.transplantasjon, Og Anslås Å Påvirke Rundt 200 000 Pasienter Per År (Brown Et Al., 2012). Tidlig oppstart av terapi er viktig for bedre overlevelse, men diagnosen forblir notorisk vanskelig, spesielt når man stoler på konvensjonell kultur eller mikroskopi (Lamoth og Calandra, 2017). På grunn av dette har nye biomarkører for tidlig diagnose av IA blitt introdusert de siste 2 tiårene. Vi har oppsummert fordelene og ulempene ved disse testene i Tabell 1. Den diagnostiske ytelsen til disse biomarkørene kan forbedres ytterligere ved å bruke dem som en kombinasjon av tester (Aguado et al., 2015; Neofytos et al., 2015).

Galaktomannan (GM) tilhører en gruppe polysakkarider som består av en mannose ryggrad og et variabelt antall galaktofuran sidekjeder. GM utgjør en stor del Av Celleveggen Til Aspergillus spp. (Latgé et al., 1994). Disse galaktofuranoseholdige polysakkarider varierer i størrelse fra 35 til 200 kDa og utskilles in vivo av soppen under invasiv vekst. I de senere år har deteksjon av galaktofuranoseholdige antigener, inkludert GM, blitt brukt til å diagnostisere invasiv aspergillose (IA). Hittil er DEN mest brukte metoden for å bestemme GM i serum og bronko-alveolær lavage (BAL) væske en dobbel sandwich enzymbundet immunanalyse (Platelia™ Aspergillus antigen, Bio-Rad, Marnes-la-Cocquette, Frankrike). Denne analysen er basert på det rottederiverte EB-A2 monoklonale IgM-antistoffet, som virker som fange-og detektorantistoff, og som selektivt binder seg til fire eller flere β(1 → 5) galaktofuranosylrester AV GM (Mennink-Kersten et al., 2004). Denne analysen er godkjent av us Food And Drug Administration, kommersielt tilgjengelig ,og har blitt innlemmet som et mikrobiologisk kriterium i Den Europeiske Organisasjonen For Forskning og Behandling Av Kreft-Mycosis Studiegruppe konsensusdefinisjoner av invasiv soppsykdom(Pauw et al., 2008). Selv om denne analysen er godkjent for bruk i serum og BAL væske bare, vellykket bestemmelse AV GM i andre matriser som cerebrospinalvæske (Chong et al., 2016), urin (Reischies et al., 2016), plasma (White Et al., 2013), og væske fra abscesser (Verweij et al.(2000) har også blitt rapportert. Resultatene rapporteres som en OPTISK tetthetsindeks (ODI), hvor absorbansverdien av en klinisk prøve sammenlignes med gjennomsnittet av to referanseprøver (cut-off-kontrollene) fra produsenten. Absorpsjonsnivåene er imidlertid bare pålitelige innenfor et gitt intervall, avhengig av hvilken type fotometer som brukes. Dette representerer en stor begrensning av analysen. Ved høyere optiske tettheter blir forholdet mellom konsentrasjonen AV GM og absorbansverdien ikke-lineær (Figur 1), noe som resulterer i undervurdering av konsentrasjoner over det lineære området. Siden den optiske tettheten til referansestandardene kan variere mellom analyseløp, kan cutoff hvor analysen blir ikke-lineær også være variabel. I henhold til produsentens anvisninger må den gjennomsnittlige optiske tettheten til avskjæringskontrollene være ≥0.300 og ≤ 0.800. For eksempel, et fotometer av god kvalitet med et lineært område opp til en absorbans på 2.5 vil derfor kunne rapportere en ODI nøyaktig mellom 8.33 (for en gjennomsnittlig cut-off kontroll av 0.300) og 3.13 (for en gjennomsnittlig cut-off kontroll av 0.800). I en lavere kvalitet fotometer med et lineært område opp til en absorbans på 1,0, kan denne grensen for pålitelig kvantifisering være så lav som 1,25 (for en gjennomsnittlig cut-off kontroll av 0,800). Som sådan bør små variasjoner av høye ODI tolkes med forsiktighet. FOR en nøyaktig bestemmelse av høyere VERDIER AV GM (utenfor det lineære området), BØR ELISA gjentas i serielt fortynnede prøver, eller andre mer nøyaktige metoder som massespektrometri bør brukes. For tiden anbefaler produsenten en cut-off på 0,5 i både serum og BAL. På grunn av det store antallet falske positiver i BAL ved denne cutoff, foreslås det imidlertid en høyere cutoff på 1.0 i den kommende revisjonen AV eortc-MSG-kriteriene.

testegenskapene OG begrensningene VED gm-deteksjon for diagnostisering AV IA har blitt godt studert og har vært gjenstand for flere meta-analyser (Pfeiffer et al., 2006; Zou et al., 2012; Leeflang et al., 2015). I tillegg til å gi informasjon om diagnose, har serum GM (sgm) også blitt undersøkt for å forutsi utfallet etter behandlingsstart, spesielt fordi testen er enkel å utføre, allment tilgjengelig, i stor Grad Aspergillus spesifikk, standardisert og objektiv. SGM-konsentrasjonen in vivo bestemmes imidlertid ikke bare av produksjonshastigheten og sekresjonen av den voksende soppen, men også av opptakshastigheten i blodet, samt eliminasjonshastigheten fra sirkulasjonen.

på grunn AV den relative store STØRRELSEN PÅ GM, kan antigenet ikke fritt diffundere fra alveolene gjennom endotelforingen i lungekapillærene; angioinvasjon er nødvendig for å nå sirkulasjonen. Dette ble bekreftet i en in vitro-modell av humane alveoler, hvor GM bare dukket opp i blodet etter invasiv vekst Av Aspergillus gjennom alveolar-kapillærmembranen (Hope et al ., 2007). Åpenbart, som tydelig demonstrert i histopatologiske studier og studier ved bruk av kvantitativ polymerasekjedereaksjon (PCR), varierer graden av angio-invasjon (og dermed soppbelastning) med arten av den underliggende tilstanden, med massiv invasjon og høy soppbelastning i nøytropene modeller og overveiende betennelse med liten invasjon og lav soppbelastning i steroidinducerte modeller (Sheppard et al., 2006). Produksjon AV GM er ytterligere påvirket av terapi; dette forklarer den reduserte følsomheten til sgm-deteksjon hos pasienter som får mold-aktiv terapi (Leeflang et al., 2015). Dette funnet ble bekreftet i dyremodeller, hvor en konsentrasjonsavhengig effekt på sgm-deteksjon ble vist for triazoler, polyener og undersøkelsesmidler som orotomider (Petraitiene et al., 2001; Petraitis et al., 2016; Kimura et al., 2017; Jørgen et al., 2017). En modell viste en paradoksal økning i sGM etter behandling med caspofungin (Petraitiene et al., 2002), potensielt på grunn av interferens med soppcelleveggsyntese. Andre modeller som bruker echinocandiner kunne imidlertid ikke gjenskape dette fenomenet(Miceli og Anaissie, 2007). Det er mer sannsynlig at den» paradoksale effekten » var forårsaket av ineffektiv behandling som resulterte i økt soppbelastning, i stedet for økt frigjøring fra celleveggen, da echinokandiner har vist seg å ha begrenset aktivitet mot Aspergillus spp. Hos mennesker (Viscoli et al., 2009). I de fleste komparative dyremodeller ble det ikke sett noen forskjell i sGM-kinetikk mellom forskjellige antifungale legemidler sammenlignet med samme effektnivå.

Eliminering av sGM skjer via forskjellige ruter in vivo. Bruke radioaktivt merket A. fumigatus GM, en rotte-og kaninmodell av IA, viste leverkonsentrasjon på omtrent en tredjedel av den innledningsvis injiserte dosen via opptak i Kupffer-celler (Bennett et al., 1987). Makrofag mannosereseptoren spiller en sentral rolle i denne prosessen da hepatisk opptak ble redusert ved administrering av inhibitorer av denne reseptoren (Bennett et al., 1987). En annen tredjedel ble utskilt renalt innen 24 h, som er i tråd med UTSEENDET AV GM i urin hos pasienter MED IA (Reischies et al ., 2016). Renal clearance avhenger også av nyrefunksjonen (og størrelsen på molekylet), som det fremgår av en saksrapport av IA hos en pasient på hemodialyse som hadde økende sgm-nivåer, til tross for tilstrekkelig behandling og klinisk forbedring (Saleeby et al ., 2005). Endelig antas nøytrofiler også å være involvert i opptak og eliminering av sirkulerende GM. Dette vil forklare den signifikant høyere følsomheten av sgm-deteksjon hos nøytropene pasienter sammenlignet med ikke-nøytropene (Pfeiffer et al., 2006). I tillegg bekreftet en kaninmodell at lavere nivåer av sGM forekommer hos ikke-nøytropene kaniner, sammenlignet med nøytropene kaniner, mens ingen forskjell i GM kunne bli funnet I BAL væske (Petraitiene et al., 2015). Derfor resulterer samspillet mellom produksjon og sekresjon under invasiv vekst, størrelsen på soppbelastningen, anti-muggbehandling, nyre-og leverfunksjon og nøytropen tilstand i en kompleks kinetisk profil for sGM.

for å fastslå gjeldende state of the art av ROLLEN GM og dens kinetikk i utfallet AV IA, søkte VI MEDLINE databasen Gjennom Pubmed ved hjelp av følgende strukturerte spørring: («galactomannan» ELLER «galactomannan») og («prognose» ELLER «prognose» eller respons ELLER «terapi» eller «terapi» eller «behandling» ELLER «terapi» eller «behandling» eller «therapeutics » ELLER» therapeutics «ELLER»outcome»). Av totalt 911 artikler ble 56 artikler valgt ut basert på tittel og abstrakt.

Kinetikk Hos Mennesker

vi klarte ikke å identifisere noen data om kinetikken til sGM etter administrering til friske frivillige, noe som ville tillate oss en detaljert utforskning av kinetikken og metabolismen. Imidlertid gir forskjellige kilder til falsk positivitet (SOM GM-holdige elektrolyttløsninger eller beta-laktamantibiotika) noe innblikk i kinetikken i menneskekroppen. En studie så på sGM etter infusjon av beta-laktamantibiotika hos pasienter som tidligere VAR GM-seronegative og som ble ansett som ikke å ha IA basert på klinisk-radiologiske tegn og symptomer (Aubry et al., 2006). Etter infusjon ble det sett en plutselig økning i sGM. Basert på de fallende sgm-nivåene deretter, estimerte forfatterne en serumhalveringstid på 2,4 dager for å eliminere sGM. Påvirkningsparametre som kreatininclearance og nøytrofiltall ble imidlertid ikke rapportert. Huurneman et al foreslo en farmakokinetisk modell for utviklingen av sGM under antifungal behandling (Figur 2), basert på et lite antall pediatriske pasienter med IA som fikk vorikonazol med terapeutisk legemiddelovervåking (Huurneman et al., 2016). Denne modellen viste en god passform med de faktiske verdiene, men var begrenset av det svært få antallet faktiske sgm-målinger, inklusjon av mulige TILFELLER AV IA, og ved ikke å ta hensyn til de tre forskjellige metabolske rutene (nyre, lever og nøytrofiler).

Effekt AV GM Ved Baseline På Utfall

vi identifiserte 16 studier som så PÅ GM ved baseline som en prediktor for respons Og overlevelse (Tabell 2). Alle inkluderte studier brukte Platelia™ Aspergillus antigen-analysen, men ved forskjellige cut-offs. Alle studier inkluderte voksne pasienter med påvist OG sannsynlig IA, med mindre annet er angitt i tabellen. Vi kunne ikke identifisere motstridende resultater mellom artiklene: både statistisk signifikante resultater og ikke-signifikante trender pekte i samme retning.

Samlet sett var det en sterk og konsistent korrelasjon mellom nivået av sGM og både kortsiktig og langsiktig overlevelse, fra dag 42 til dag 180. Faktisk fant en velutført prospektiv randomisert studie som sammenlignet anidulafungin i kombinasjon med vorikonazol med vorikonazol alene at baseline sgm bare var en av tre uavhengige prediktorer for overlevelse i uke 6 i multivariat analyse (Marr et al., 2015). Stratifisering av pasienter ved baseline sgm positivitet (ved bruk av en cutoff på 0.5) delte pasienter i to grupper, med sGM-positive pasienter med signifikant høyere dødelighet (Fisher et al., 2013; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Jung et al., 2017). Tre grupper bestemte en annen cutoff av sGM ≥ 2.0 basert På Youden-indeksen eller analysen av området under kurven (Fisher et al., 2013; Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016). Når stratifisert av denne cutoff, to studier funnet en trend mot høyere 42 og 90 dag all-cause dødelighet (Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016), med en annen studie som viser en statistisk signifikant forskjell for både 6 ukers respirasjonsdødelighet, 180 dagers respirasjonsdødelighet, samt 180 dagers total dødelighet (Fisher et al., 2013).

dette forholdet demonstrerer samspillet mellom to faktorer som bestemmer utviklingen av soppsykdom. Som vist tidligere, korrelerer sGM med soppbelastning. Som sådan kan en høyere soppbelastning (eller høyere baseline sGM) forventes å resultere i verre utfall. På den annen side er det koblingen mellom nøytrofiler og GM, med nøytrofiler som er nødvendige for å rydde både sGM og selve soppen. Faktisk har høyere sGM ved diagnose vist seg å korrelere med lavere nøytrofiltall (Jung et al., 2017).

En studie rapporterte også en signifikant sammenheng mellom BAL GM og overlevelse i uke 6 (L ④pez-Medrano et al., 2016). Forholdet MELLOM BAL GM og utfall bør imidlertid tolkes med forsiktighet, da andre ikke kunne replikere dette funnet. Av notatet, BAL GM-testing avhenger av infeksjonsstedet, prøvetakingsstedet( prøvetakingsfeil), den ikke-standardiserte samlingen AV BAL-væske, samt på den delen AV BAL-væske som er testet (Racil et al., 2011).

Effekt AV GM-Kinetikk På Utfall

Vi identifiserte 21 studier som så PÅ GM-kinetikk som prediktor for respons og overlevelse. Fire deskriptive studier ble ekskludert på grunn av manglende statistisk analyse (Kwak et al., 2004; Maertens et al., 2005; Suankratay et al., 2006; Lai et al., 2007). Resten er oppsummert i Tabell 3. Alle inkluderte studier brukte Platelia™ Aspergillus antigen-analysen. Alle studier inkluderte voksne pasienter med påvist OG sannsynlig IA, med mindre annet er angitt i tabellen.

Som med baseline sGM, ser det ut til å være en signifikant korrelasjon mellom utviklingen av sGM etter baseline og utfall. De fleste studiene stratifiserte pasienter etter utfall (behandlingsrespons eller overlevelse), og fant signifikante forskjeller i gjennomsnittlige sgm-verdier ved ulike tidspunkter (Woods et al., 2007; Maertens et al., 2009; Noué et al., 2011, 2012; Park S. H. et al., 2011; Park S. Y. et al., 2011; Han et al., 2015; Neofytos et al., 2015; Jørgen et al., 2017). Studiene som tok hensyn til den første sgm-verdien og som evaluerte nedgangen, fant dette også å være en god prediktor for utfallet (Boutboul et al., 2002; Koo et al., 2010; Kristian et al., 2013; Chai et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos et al., 2015). For eksempel, en økning av sGM-verdier ved uke 2 av ≥1,0 over baseline-verdien, forventet behandlingssvikt ved uke 6 med en sensitivitet på 66%, en spesifisitet på 87% og en positiv prediktiv verdi på 94% (Boutboul et al., 2002). Forfatterne valgte cutoff på 1.0 da de bestemte seg for at dette var den minste signifikante variansen ved høyere optiske indekser. Videre var en vedvarende negativ sGM sterkt forbundet med gode resultater (Neofytos et al., 2015). I en annen studie spådde en sammensetning av normalisert serum 1,3-β-d-glukan (BDG, en annen biomarkør AV IA) og sGM (ved bruk av z-score) klinisk respons ved uke 6 og uke 12(Neofytos et al ., 2015). Dette syntes imidlertid å være helt på grunn av sGM-kinetikken da BDG alene ikke klarte å forutsi heller, mens sgm-forskjellen mellom baseline og uke 2 spådde klinisk respons ved uke 6 og uke 12. Ingen studier var i stand til å identifisere forskjeller i sGM før uke 1.

Chai et al. funnet forskjellige kinetiske profiler avhengig av antifungal behandling, med vorikonazolbehandling som viser tidligere sGM clearance enn amfotericin B-behandling (Chai et al., 2014). Dette er imidlertid i kontrast til dyremodeller hvor ingen forskjell i sGM-kinetikk kunne ses mellom azol-og polyen-behandling (Petraitiene et al., 2001). Videre fant en annen studie hos 93 pasienter ingen forskjeller i profiler mellom de antifungale legemidlene som ble brukt (Koo et al., 2010).

Påvirkning Av Andre Biomarkører På Utfall Og Overlevelse

Foruten GM brukes andre kvantitative biomarkører til å diagnostisere IA som BDG og Aspergillus PCR. Disse kan derfor teoretisk gi komplementær informasjon om prognose og respons på terapi, da de har forskjellige kilder til produksjon og eliminering. Faktisk har en fallende BDG ved uke 2 vist seg å korrelere med overlevelse ved uke 6 og uke 12 (Neofytos et al., 2015). Denne nedgangen var imidlertid langsommere enn nedgangen i sGM, og var mindre følsom for å forutsi behandlingsrespons. Nedgangen ser imidlertid ut til å ha en innvirkning på overlevelse: en nedgang I BDG-nivåer på 2,51 pg / mL / dag hadde en følsomhet på 73,5% og spesifisitet på 83,5% for å forutsi overlevelse (Pini et al., 2016). Serumkonsentrasjoner av bis (methylthio)gliotoxin (bmGT), en sekundær metabolitt Av Aspergillus som har blitt foreslått som komplementær biomarkør, ble vist å være signifikant høyere hos pasienter som døde ved dag 30 (2,36 ± 4,76 vs. 1,4 ± 7,58 mg/L, p < 0,01; Vidal-Garcauka et al., 2016).

i en annen studie viste en kvantitativ Aspergillus PCR god korrelasjon mellom første kopi nummer og 90 dagers dødelighet, samt mellom vedvarende PCR positivitet etter 2-3 uker og 30 og 90 dagers dødelighet (Imbert et al., 2016). Tilsvarende korrelerte en nedgang i sirkulerende Aspergillus RNA mellom uke 4 og uke 6 svakt med uke 12-respons (κ = 0,621, p = 0,026), men ikke med uke 6-respons (Zhao et al., 2016). En sammenheng mellom sGM og sirkulerende Aspergillus RNA ble ikke funnet. Som sådan ser disse ikke-GM-biomarkørene ut til å være spesielt nyttige hos sgm-negative pasienter, men overgår sGM hos sgm-positive pasienter (som har en dårligere prognose fra starten), og tillater bare evaluering av antifungal effekt i de senere stadier av behandlingen.

Hva Blir Det Neste?

dataene så langt indikerer en sterk korrelasjon mellom både baseline sGM og utfall, samt mellom kinetikken til sGM og utfall. Disse korrelasjonene er imidlertid basert på gjennomsnittlige sgm-verdier og gir liten merverdi for forvaltningen av den enkelte pasient, hovedsakelig på grunn av mangel på spesifikke terskler. Derfor har flere forfattere foreslått kliniske beslutningsregler basert på deres funn. Validering av disse foreslåtte reglene mangler imidlertid, både i den opprinnelige populasjonen som disse er avledet fra, samt i eksterne valideringspopulasjoner. Som sådan er nøyaktige indikatorer for nøyaktighet, følsomhet, spesifisitet og andre parametere ikke tilgjengelige, noe som gjør disse foreslåtte beslutningsreglene ikke egnet til bruk i daglig klinisk praksis. Videre, av studiene diskutert ovenfor som brukte Platelia™ Aspergillus ELISA, ingen adressert spørsmålet om ikke-linearitet av høyere nivåer av sGM. Flere studier har anvendt modifikasjoner AV eortc-MSG konsensusdefinisjonene, for det meste inkludert andre vertskriterier som AIDS, cirrhose og kronisk obstruktiv lungesykdom, og andre kliniske kriterier, noe som gjør sammenligning og tolkning av resultatene vanskeligere. I tillegg lider mange studier av lavt til svært lavt antall sgm-prøver per pasient. Dette omgås noen ganger ved å modellere gjennomsnittlig kinetikk av sGM i befolkningen, og bruke denne modellen til å forutsi forventet verdi på et bestemt tidspunkt basert på tidligere verdier. Det resulterende estimatet brukes deretter til videre analyse. Begge tilnærmingene er iboende utsatt for skjevhet som de faktiske verdiene på tidspunktet av interesse er ukjent.

for tiden bruker kliniske studier som evaluerer antifungale legemidler primært overlevelse ved uke 6 eller uke 12 som det primære utfallet, eller den kliniske responsen som definert I eortc-MSG-kriteriene (Segal et al., 2008). Surrogatutfall for tidligere vurdering av effekt, som potensielt vil tillate kortere varighet av kliniske studier, har blitt foreslått. Et slikt endepunkt definerer suksess som gjentatt negativ sGM (< 0,5)i minst 2 uker etter den første negative sGM. Dette viste en god korrelasjon med overlevelse hos 56 hematologiske pasienter (kappa korrelasjonskoeffisient 0,861, p < 0,0001), som er i tråd med det som forventes fra de kinetiske dataene som er beskrevet ovenfor (Woods et al ., 2007). Dette funnet ble bekreftet av tre uavhengige studier i hematologiske pasienter, som alle fant lignende kappa korrelasjonskoeffisienter mellom denne surrogatmarkøren og klinisk utfall og overlevelse (Maertens et al., 2009; Noué et al., 2011; Park S. H. et al., 2011). Denne definisjonen tillater imidlertid ikke evaluering av effekt ved et forhåndsbestemt endepunkt (f.eks. etter 1 eller 2 ukers behandling), noe som kan være svært nyttig i å veilede beslutningsprosesser. I denne innstillingen er en robust og tilstrekkelig validert tidlig surrogatmarkør ennå ikke tilgjengelig.

selv om sensitiviteten til sGM for diagnostisering av IA er lavere hos ikke-nøytropene pasienter, mottakere av faste organtransplantasjoner og pasienter på muggaktiv antifungal profylakse, ser ikke de prognostiske egenskapene til sGM ut til å være påvirket av dette. Flere studier inkluderte ikke-nøytropene pasienter eller mottakere av fast organtransplantasjon (Koo et al., 2010; Park S. Y. et al., 2011; Russo et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Imbert et al., 2016; Jung et al., 2017), eller sett på disse populasjonene utelukkende (Hoyo et al., 2014; Heylen et al., 2015; L ③pez-Medrano et al., 2016). Funnene fra disse studiene var i tråd med funn fra studier hos hematologiske pasienter. Vi kunne ikke identifisere noen studier som så på forskjellen i kinetikk mellom pasienter på muggaktiv antifungal profylakse. Imidlertid inkluderte flere studier denne populasjonen i deres samlede analyse( prosentandel av studiepopulasjonen på mold-aktiv antifungal profylakse: rekkevidde 4,3–85%, median 50%), og fant resultater som ligner de i populasjoner som ikke var på profylakse (Park S. Y. et al., 2011; Jørgen et al., 2014; Kim et al., 2014; L ③pez-Medrano et al., 2016; Jung et al., 2017). Vi kan dermed konkludere med at pasienter med høy initial sGM, og pasienter med en sGM som ikke går ned, fortsatt har økt risiko for dårlig utfall, uavhengig av underliggende tilstand eller profylakse. Den eksakte kinetikken kan imidlertid variere mellom disse forskjellige populasjonene, og har ikke blitt studert i detalj.

Konklusjon

Baseline sGM og trender i sGM kinetikk korrelerer med utfall (både respons og overlevelse) i IA. I tillegg synes sGM å ha tidlig prognostisk potensial, spesielt hos hematologiske pasienter. Det er imidlertid nødvendig med ytterligere studier for å fastslå nøyaktige klinisk relevante brytningspunkter og testkarakteristikker, etterfulgt av validering i både hematologiske og ikke-hematologiske populasjoner. Dessuten, flere andre biomarkører som BDG, bmGT, Og Aspergillus DNA ELLER RNA, synes å tilby ytterligere og komplementær informasjon, selv om mengden av bevis for disse biomarkører er som ennå sparsom.

Forfatterbidrag

TM var involvert i datainnsamling og utarbeidelse av artikkelen. TM, EG, KL og JM var involvert i kritisk revisjon av artikkelen og endelig godkjenning av versjonen som skulle publiseres.

Interessekonflikt

TM har mottatt foredrag honoraria Fra Gilead og reisestøtte FRA MSD og Gilead. JM har mottatt forskningsmidler, reisestøtte og foredragshonoraria fra Gilead, MSD, Basilea Pharmaceuticals, Astellas og Pfizer og har deltatt i rådgivende styrer FOR MSD, Gilead, Astellas, Basilea, Pfizer, F2G, Amplyx, Scynexis og Cidara. KL har mottatt forskningsmidler, reisestøtte og foredragshonorarer fra Gilead, MSD og Pfizer. Hun deltok i rådgivende styrer FOR MSD Og Gilead.

den andre forfatteren erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt.