Hva Er Adaptive Design Kliniske Studier?

Adaptive kliniske forsøksdesign har blitt brukt mye i medisinsk utstyrsutvikling, og erfaringer blir nå brukt på stoffutvikling.

Adaptiv design kan redusere antall pasienter i en studie og antall studier totalt. Det kan til og med gi mer informative prøveresultater. Den ekstra fleksibiliteten som adaptiv design tilbyr, kan også øke akseptabiliteten til interessenter.

Adaptiv design er spesielt nyttig for tilstrekkelig kontrollerte kliniske sikkerhets-og effektstudier. Adaptiv design kan også være ganske gunstig i tidlig fase studier og utforskende studier, samt senere studier utført for å tilfredsstille forpliktelser etter markedsføring. Bruk av adaptiv design i en utforskende setting kan tillate evaluering av et bredt spekter av doser, regimer, populasjoner og så videre, med mulighet til å avbryte evaluering av suboptimale valg. Foruten ekstra fleksibilitet har denne tilnærmingen den etiske fordelen ved å utsette færre fag for suboptimale behandlinger.

Adaptiv vs. Ikke-Adaptiv Klinisk Studiedesign

hva er adaptiv design, og hvordan kan den brukes effektivt? FOR å svare på dette spørsmålet, ga FDA sin endelige veiledning om «Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics» i November 2019.

2019-veiledningen definerer en adaptiv design som » en klinisk forsøksdesign som muliggjør prospektivt planlagte modifikasjoner på ett eller flere aspekter av designet basert på akkumulerende data fra forsøkspersoner i den aktuelle studien.»Ikke-adaptive forsøksdesign inkluderer ikke slike muligheter for modifikasjon.

Eksempler På Adaptive Og Ikke-Adaptive Kliniske Studier

et kjent eksempel på adaptiv design finnes i doseeskaleringsstudier i tidlig fase. Disse studiene benytter ofte prospektivt planlagte midlertidige gjennomganger av farmakokinetiske og sikkerhetsdata av en gjennomgangsutvalg, som deretter tar beslutninger om hvordan man skal gå frem. I slike tilfeller bør protokollen klart og prospektivt definere komitemedlemskap og kriterier for om dosering skal stoppes, forrige dose gjentas eller om en høyere dose skal fortsette.

i en ikke-adaptiv design klinisk studie planlegges kritiske studieparametere ved hjelp av forutsetninger og beste estimater. Dette inkluderer ting som populasjon betyr og hendelses priser, varians, dose-respons effekt størrelse og plassering, og seponering priser. Dette kan fungere godt når estimater og forutsetninger er nøyaktige, men problemer kan oppstå hvis de ikke er det.

Ikke-adaptive studiedesign inkluderer ofte elementer for å redusere risiko forbundet med usikkerhet. For eksempel, hvis studien er ment å bestemme dose-respons, kan protokollen inkludere flere randomiserte grupper med fast størrelse for å sikre at en optimal dose fanges. Slike designbeslutninger tas med den forståelse at flere grupper sannsynligvis vil bli behandlet med suboptimale doser. På denne måten handler studiedesignet effektivitet i bytte for å redusere risikoen for at den optimale dosen blir savnet.

men hva om du ikke måtte kompromittere effektiviteten for å sikre at den optimale dosen blir tatt? I motsetning til konvensjonelle studiedesign kan en adaptiv design bruke en modellbasert tilnærming til å velge Fase 2-doser. Modellen kunne deretter tilpasses etter hvert som midlertidige data ble tilgjengelige og brukes til å informere om endringer i studiedesignet for å redusere antall forsøkspersoner som fikk suboptimale doser og for å fokusere på doser som har potensial for effekt.

Adaptiv design kan også inkludere nytteløse kriterier, som er nyttige i tilfeller der stoffet ikke kan ha effekt. I stedet for å vente på studiefullføring, kan en adaptiv design bruke midlertidige data for å vurdere om å registrere flere fag ville føre til en mislykket studie. Et annet eksempel på hvor adaptiv design kan være gunstig, er å bestemme en passende utvalgsstørrelse for studien. I en konvensjonell studie er det en risiko for å underpowere en studie hvis estimater av varians og behandlingseffekt er altfor optimistiske; på samme måte, hvis disse parameterestimatene er for konservative, kan du ende opp med en overdreven stor studiepopulasjon.

hvis en studie er underpowered, vil studiedataene ikke være tilstrekkelig robuste fra et statistisk synspunkt for å støtte meningsfulle konklusjoner. Hvis studiepopulasjonen er for stor, blir betydelige mengder tid og penger bortkastet. Ved hjelp av en adaptiv design kan utvalgsstørrelsen justeres basert på å samle studiedata på en måte som unngår disse uønskede utfallene.

samlet sett er den sentrale fordelen med adaptiv design evnen til å inkludere prospektivt planlagte muligheter for å modifisere studiedesignelementer og hypoteser basert på foreløpige dataanalyser. Slike endringer må planlegges prospektivt i protokollen, og eventuelle interimanalyser må kontrolleres for statistisk skjevhet.

Hva Kan Endres?

Eksempler på prospektivt planlagte modifikasjoner som kan inkluderes i en adaptiv designstudie er:

• Tilpasninger til randomiseringsprosedyrer, noe som kan føre til at flere forsøkspersoner blir tildelt mer lovende behandlingsarmer
• Oppgivelse eller tilføyelse av behandlingsarmer eller doser
• Tilpasninger til utvalgsstørrelsen basert på foreløpige resultater
• Adaptiv berikelse til pasientpopulasjonen
• forhåndsspesifiserte stoppregler for effekt eller nytteløse

selv om disse modifikasjonene er vanlige i Adaptive designforsøk, kan ikke alle være passende for alle forsøk. Du bør nøye vurdere hvilke aspekter å gjøre «adaptive», som upassende valg eller for mye fleksibilitet kan introdusere bias.

Betraktninger For Adaptive Design

2019-veiledningen identifiserer fire hovedprinsipper å vurdere når du utformer en adaptiv designstudie:

1. Kontrollere sjansen for feilaktige konklusjoner
2. Estimere behandlingseffekter
3. forsøksplanlegging
4. Opprettholde forsøksadferd og integritet

Kontrollere Sjansen For Feilaktige Konklusjoner

en strategi som brukes i adaptiv design, er å planlegge en foreløpig, ikke-blindet test halvveis gjennom testen.planlagt studie for å avgjøre om et effektendepunkt er oppfylt. Å oppnå et endepunkt tidlig kan redusere tiden og ressursene som kreves for forsøket. Hvis endepunktet ikke er oppfylt, fortsetter forsøket med en etterfølgende test når forsøket er fullført. I andre tilfelle vil økningen i antall tester øke feilsannsynligheten for denne endelige analysen. Potensielle konsekvenser for den statistiske gyldigheten av den endelige analysen bør derfor vurderes under prospektiv planlegging.

Ikke-adaptive forsøk har historisk vært basert på statistisk teori for å sikre at Type I og II feil er riktig kontrollert. Dette innebærer vanligvis å bruke et forhåndsdefinert signifikansnivå, for eksempel 5%. Denne tilnærmingen er imidlertid ikke mulig for design som tilpasser flere elementer. I slike tilfeller kan simuleringer av kliniske forsøk være et nyttig verktøy for å hjelpe til med adaptiv forsøksdesign. Hypotetiske kliniske studier kan simuleres under en rekke forutsetninger for å produsere et estimat av feil under disse antagelsene.

Estimering Av Behandlingseffekter

en potensiell kilde til skjevhet kan være endringer som involverer datatypen i primæranalysen( f. eks. endepunkter, populasjoner), noe som kan gjøre tolkninger av behandlingseffekten vanskelig. Metoder for å justere estimater for å redusere skjevhet, hvis tilgjengelig, bør planlegges prospektivt og brukes til rapportering av resultater. I tilfeller der slike metoder ikke alltid er tilgjengelige, bør omfanget av skjevheter som et minimum evalueres, og behandlingseffektestimater bør presenteres og tolkes med passende forsiktighet.

Prøveplanlegging

Prospektiv planlegging bør være streng og inkludere forventet antall og tidspunkt for foreløpige analyser, type tilpasning(er), de statistiske inferensielle metodene som skal brukes, og den spesifikke algoritmen som styrer tilpasningsbeslutningen. En omfattende analyseplan utviklet før oppstart av forsøket øker tilliten til at adaptive beslutninger ikke ble gjort basert på å samle kunnskap på en uplanlagt måte.

Opprettholdelse Av Prøveoppførsel Og Integritet

Kunnskap om oppsamling av data i en prøveversjon kan påvirke kurs og gjennomføring av en prøveversjon, samt oppførselen til Sponsoren. Det anbefales derfor sterkt at tilgangen til sammenlignende foreløpige resultater begrenses til personer som er uavhengige av de som gjennomfører eller administrerer studien. Ved planlegging av en adaptiv utprøving er det viktig at mulige kilder og konsekvenser av utprøvingsproblemer identifiseres. Planer bør være på plass for å unngå disse problemene, inkludert prosesser som skal kontrollere blinding og dokumenttilgang gjennom hele rettssaken, siden disse og lignende problemer ofte er umulige å justere etter at dataene er samlet inn.

Potensielle Utfordringer Med Adaptiv Design

i tillegg til de betraktningene som er skissert ovenfor, er det noen potensielle begrensninger som bør vurderes ved valg av adaptiv design. Mens antall forsøk kan reduseres ved hjelp av en adaptiv design (f. eks., ved å eliminere en utforskende studie til fordel for å inkludere utforskende mål i en adaptiv designstudie), kan kritisk innsikt bli savnet under en rask interimanalyse som kan ha blitt fanget av mer gjennomtenkte analyser etter en utforskende studie. Dette kan føre til utilstrekkelig anerkjennelse av sikkerhetsproblemer eller annen kritisk informasjon relatert til behandlingsrespons, interaksjoner med samtidig behandling eller andre variabler. Slike oversikter kan være kostbare og kan forlenge generelle utviklingstidslinjer.

endelig er adaptiv design kanskje ikke det beste alternativet for alle kliniske studier. Dette inkluderer korte studier (for eksempel 2-8 uker) i populasjoner som kan rekrutteres svært raskt (dvs.mindre enn 3-6 måneder), siden rekruttering må stoppes mens interimanalyser utføres. Omvendt kan en adaptiv design være godt egnet for en lengre studie hvor interimdata fra et kortsiktig endepunkt (f.eks. ved 6 uker) brukes til å forutsi et langsiktig endepunkt (f. eks. 6-12 måneder), siden det er unødvendig å stoppe pasientrekruttering i dette tilfellet.

Adaptive design har en tendens til å fungere best og med mindre risiko når bare noen få problemer (f. eks. dose, populasjonsundergrupper, endepunkter) må undersøkes. For programmer der det er betydelig usikkerhet rundt mange parametere, kan det å kjøre en utforskende prøve før utformingen av den» tilstrekkelig kontrollerte » studien gi ytterligere innsikt om minst noen av disse parametrene. Dette kan redusere usikkerheten og gjøre tilnærmingen mer effektiv og informativ.

Konklusjoner

Kliniske studier Med Adaptiv design kan gi viktige fordeler i forhold til konvensjonelt utformede studier, inkludert fleksibiliteten til å gjøre prospektivt planlagte endringer i visse elementer i studiedesignet og oppnå mer informative og effektive studieresultater. Imidlertid er adaptiv design ikke uten risiko. Det er derfor viktig at alle studiedesign beslutninger er nøye vurdert og prospektivt spesifisert.

vurderer du å designe en adaptiv designforsøk? Kontakt en av våre seniorforskere for å sikre at du får mest mulig ut av studiedesignet ditt.

Last Ned Bloggen SOM PDF

Kontakt oss