Mepron

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Atovakvon er et kinon antimikrobielt legemiddel .

Farmakodynamikk

Forholdet Mellom Plasmakonsentrasjoner Av Atovakvon Og Klinisk Utfall

I en komparativ klinisk studie fikk hiv/AIDS-pasienter atovakvon tabletter 750 mg 3 gangerdaglig eller TMP-SMX for behandling av mild til moderat PCP i 21 dager ; forholdet mellom plasmakonsentrasjoner av atovakvon og vellykket behandling fra 113 av disse personene hvor både steady-state legemiddelkonsentrasjoner og outcomedata var tilgjengelige, er vist i Tabell 6.

Tabell 6. Forholdet Mellom Plasmakonsentrasjoner Av Atovakvon og Vellykket Behandlingsresultat

Steady-State Plasmakonsentrasjoner av Atovakvon (mikrog / mL)	Vellykket Behandlinga Nei. Av Suksesser / Nei. i Gruppen (%)
0 til <5	0/6 (0%)
5 til <10	18/26 (69%)
10 til <15	30/38 (79%)
15 til <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
Et vellykket behandlingsresultat ble definert som forbedring av kliniske og respiratoriske tiltak som varte minst 4 uker etter avsluttet behandling. Forbedring i kliniske og respiratoriske tiltak ble vurdert ved hjelp av en sammensetning av parametere som inkluderte oral kroppstemperatur, respirasjonsfrekvens og alvorlighetsgrad for hoste, dyspnø og brystsmerter/tetthet.

Hjerteeffekter

effekten AV mepron mikstur, suspensjon på QT-intervallet er ukjent hos mennesker.

Farmakokinetikk

Plasmakonsentrasjoner av Atovakvon øker ikke proporsjonalt med dosen etter stigende administrasjon AV mepron mikstur, suspensjon hos friske personer. Når mepronoral suspensjon ble administrert sammen med mat i doseringsregimer på 500 mg en gang daglig, 750 mgen gang daglig og 1000 mg en gang daglig, var gjennomsnittlig (±SD) steady-state plasmaatovakvonkonsentrasjoner henholdsvis 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 og 13,5 ± 5,1 mikrog/mL. Tilsvarende gjennomsnitt (±SD) Cmax-konsentrasjoner var 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6 og 16,8 ± 6,4 mikrog/mL.

Absorpsjon

Atovakvon er en svært lipofil forbindelse med lav vannløselighet. Gjennomsnittlig (±SD)absolutt biotilgjengelighet for atovakvon fra en dose PÅ 750 mg mepron oral suspensjon administrert under måltider hos 9 HIV-1–infiserte (CD4 >100 celler/mm3) frivillige var47% ± 15%.

Effekt Av Mat

Administrering AV mepron mikstur, suspensjon sammen med mat øker atovakvonebiotilgjengeligheten. Seksten friske personer fikk en enkeltdose PÅ 750 mg med mepron oralsuspensjon etter en fastedag over natten og etter et måltid (23 g fett: 610 kCal). Gjennomsnittlig (±SD)ATOVAKVON AUC under faste og matte forhold var henholdsvis 324 ± 115 og 801 ± 320 h•mikrog/mL,som representerer en 2,6 ± 1,0 ganger økning.

Distribusjon

etter I.v. administrasjon av atovakvon var gjennomsnittlig (±SD) distribusjonsvolum ved steadystate (Vdss) 0,60 ± 0,17 L/kg (n = 9). Atovakvon bindes i stor grad til plasmaproteiner(99,9%) i konsentrasjonsområdet fra 1 til 90 mikrog/mL. Hos 3 HIV-1-infiserte barn som fikk 750 mg atovakvon som tablettformulering 4 ganger daglig i 2 uker, var konsentrasjonen av atovakvon i cerebrospinalvæske 0,04, 0,14 og 0,26 mikrogram / mL, noe som representerer mindre enn 1% av plasmakonsentrasjonen.

Eliminering

gjennomsnittlig (±SD) halveringstid for atovaquone var 62.5 ± 35.3 timer etter IV-administrasjon ogendret fra 67.0 ± 33.4 til 77.6 ± 23.1 timer etter administrasjon av MEPRON oralsuspension.

Metabolisme

metabolismen av atovakvon er ukjent.

Utskillelse

etter oral administrasjon AV 14c-merket atovakvon til friske forsøkspersoner, ble større enn 94% av dosen gjenfunnet som uendret atovakvon i feces over 21 dager.

Spesifikke Populasjoner

Pasienter Med Nedsatt Lever-Eller Nyrefunksjon

farmakokinetikken til atovakvon er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt lever-eller nyrefunksjon.

HIV-Infiserte Forsøkspersoner

når MEPRON mikstur, suspensjon ble administrert til 5 HIV-1-infiserte emner i en dose på 750 mg to ganger daglig, var gjennomsnittlig (±SD) steady-state plasma-atovakvonekonsentrasjon 21,0 ± 4,9 mikrog / mL og gjennomsnittlig (±SD) Cmax var 24,0 ± 5,7 mikrog / mL. Gjennomsnittlig (±SD) minimum plasmakonsentrasjon av atovakvon (Cmin) forbundet med 750 mg to ganger dagligregimen var 16,7 ± 4,6 mikrog/mL.

i en ÅPEN PCP-studie med 18 HIV-1–infiserte forsøkspersoner, resulterte administrering av mepron oralsuspensjon 750 mg to ganger daglig sammen med måltider i en gjennomsnittlig (±SD) steady-state plasmaatovakvonkonsentrasjon på 22,0 ± 10,1 mikrog/mL.

gjennomsnittlig (±SD) plasmaclearance for atovakvon etter I. v. administrasjon hos 9 HIV-1–infiserte forsøkspersoner var 10,4 ± 5,5 mL/ min (0,15 ± 0,09 mL/min/kg).

Legemiddelinteraksjonsstudier

Rifampin/Rifabutin

i en studie med 13 HIV-1–infiserte frivillige, ble oral administrasjon avrifampin 600 mg hver 24.time med MEPRON mikstur, suspensjon 750 mg hver 12. time resulterti en 52% ± 13% reduksjon i gjennomsnittlig (±SD) steady-state plasmakonsentrasjon av atovakvon og a37% ± 42% økning i gjennomsnittlig (±sd) steady-state plasmakonsentrasjon av rifampicin. Halveringstiden for atovakvon ble redusert fra 82 ± 36 timer ved administrering uten rifampicin til50 ± 16 timer med rifampicin. I en studie med 24 friske frivillige resulterte oral administrering av 300 mg rifabutin en gang daglig med MEPRON mikstur, suspensjon 750 mg to ganger daglig i a34 % reduksjon i gjennomsnittlig steady-state plasmakonsentrasjon av atovakvon og 19% reduksjon i gjennomsnittlig steady – state plasmakonsentrasjon av rifabutin.

Tetracyklin

Samtidig behandling med tetracyklin har vært assosiert med en reduksjon på 40% i plasmakonsentrasjonen av atovakon.

Metoklopramid

Samtidig behandling med metoklopramid har vært assosiert med en 50% reduksjon i plasmakonsentrasjonen av steady-state atovakvon.

Indinavir

Samtidig administrering av atovakon (750 mg to ganger daglig sammen med mat i 14 dager)og indinavir (800 mg tre ganger daglig uten mat i 14 dager) førte ikke til noen endring i STEADY-state AUC og Cmax for indinavir, men resulterte i en reduksjon i Ctrough av indinavir(23% reduksjon ).

Trimetoprim / Sulfametoksazol (TMP-SMX)

Samtidig administrasjon av MEPRON oralsuspensjon 500 mg en gang daglig (ikke godkjent dose) og TMP-SMX hos 6 HIV – infiserte voksneemner resulterte ikke i signifikante endringer i verken atovakvon-eller TMP-SMX-eksponering.

Zidovudin

administrering av atovakvon tabletter 750 mg hver 12. time med zidovudin200 mg hver 8. time til 14 HIV-1-infiserte forsøkspersoner resulterte i en 24% ± 12% reduksjon i tilsynelatende oral clearance av inzidovudin, noe som førte til en 35% ± 23% økning i plasma zidovudineAUC. Glukuronidmetabolitten: moderforholdet ble redusert fra et gjennomsnitt på 4,5 når zidovudin ble gitt alene til 3,1 når zidovudin ble gitt sammen med atovakvon tabletter. Denne effekten er liten og forventes ikke å gi klinisk signifikante hendelser. Zidovudin hadde ingen effekt på farmakokinetikken til atovakvon.

Mikrobiologi

Virkningsmekanisme

Atovakvon er en hydroksy-1,4-naftokinon, en analog av ubiquinon, med antipneumocystisaktivitet. Virkningsmekanismen mot Pneumocystis jirovecii er ikke fullstendig klarlagt.I Plasmodiumarter synes virkningsstedet å være cytokrom bc1-komplekset (ComplexIII). Flere metabolske enzymer er knyttet til mitokondriell elektrontransportkjede viaubiquinon. Hemming av elektrontransport med atovakvon fører til indirekte hemming av disse enzymene. De endelige metabolske effektene av slik blokade kan omfatte hemming av nukleinsyreog adenosintrifosfat (ATP) syntese.

Antimikrobiell Aktivitet

Atovakvon er aktiv mot p. jirovecii .

Resistens

Fenotypisk resistens mot atovakvon in vitro er ikke påvist For P. jirovecii.HOS 2 personer som utviklet PCP etter profylakse med atovakvon, identifiserte DNA-sekvensanalyse mutasjoner i den forventede aminosyresekvensen Av p. jirovecii cytokrom b (et sannsynlig målsted for atovakvon). Den kliniske signifikansen av dette er ukjent.

Kliniske Studier

Forebygging AV PCP

indikasjonen for forebygging AV PCP er basert på resultatene fra 2 kliniske studier som sammenligner mikstur, suspensjon med dapson eller aerosolisert pentamidin HOS HIV-1–infisertungdom (i alderen 13 til 18 år) og voksne forsøkspersoner med RISIKO FOR PCP (CD4-tall <200 celler/mm3 ora tidligere episode av pcp) og ute av stand til å tolerere tmp-smx.

Sammenlignende Studie Med Dapsone

denne åpne studien inkluderte 1057 forsøkspersoner, randomisert til å få mepron oral suspensjon1 500 mg en gang daglig (n = 536) eller dapsone 100 mg en gang daglig (n = 521). De fleste forsøkspersonene var hvite (64%), menn (88%) og fikk profylakse MOT PCP ved randomisering (73%); denbetyr alder var 38 år. Median oppfølging var 24 måneder. Pasienter randomisert til dapsonearmen som var seropositive for Toxoplasma gondii og hadde CD4-tall < 100 celler / mm3 også mottatt pyrimetamin og folinsyre. PCP hendelsesrater er vist i Tabell 7. Dødelighetsgradervar like.

Sammenlignende Studie Med Aerosolisert Pentamidin

denne åpne studien inkluderte 549 forsøkspersoner, randomisert til å få mepron oral suspensjon1 500 mg en gang daglig (n = 175), mepron mikstur, suspensjon 750 mg en gang daglig (n = 188), oraerosolisert pentamidin 300 mg en gang månedlig (n = 186). De fleste forsøkspersonene var hvite (79%), menn (92%) og var primærprofylakse-pasienter ved inklusjon (58%); gjennomsnittlig alder var 38 år. Median oppfølging var 11,3 måneder. Resultatene AV PCP-hendelsesratene vises itabell 7. Dødeligheten var lik blant gruppene.

Tabell 7. Bekreftede ELLER Antatte/Sannsynlige PCP-Hendelser (As-Behandlet Analyse)a

Vurdering	Prøve 1		Prøve 2
	MEPRON Mikstur, Suspensjon 1500 mg/dag (n = 527)	Dapson 100 mg/dag (n = 510)	MEPRON Mikstur, Suspensjon 750 mg/dag (n = 188)	MEPRON Mikstur, Suspensjon 1500 mg/dag (N = 172)	aerosolisert pentamidin 300 mg/måned (N = 169)
%	15	19	23	18	17
Relativ Riskb (CI)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
a de hendelsene som oppstår under eller innen 30 dager etter avsluttet behandling. B Relativ risiko < 1 favoriserer MEPRON og verdier > 1 favoriserer komparator. Forsøksresultater viste ikke overlegenhet AV MEPRON til komparatoren. c konfidensnivået for intervallet for den komparative dapson-studien var 95% og for den komparative pentamidin-studien var 97,5%.

en analyse av ALLE PCP-hendelser (intent-to-treat analyse) for begge studiene viste resultater som ligner på de som er vist I Tabell 7.

BEHANDLING AV PCP

indikasjonen for behandling av mild til moderat PCP er basert på resultatene fra 2 effektstudier:en randomisert, dobbeltblind studie som sammenlignet mepron tabletter med TMP-SMX hos forsøkspersoner med hiv/AIDS og mild til moderat PCP (definert i protokollen som ≤45 mm Hg ogpao2 ≥60 mm Hg i romluft) og en randomisert åpen studie som sammenlignet mepron tabletter MED iv pentamidinisetionat hos forsøkspersoner med mild til moderat PCP som ikke kunne tolerere trimetoprim eller sulfa antimikrobielle midler. Begge studiene ble utført med tablettformuleringved hjelp av 750 mg 3 ganger daglig. Resultater fra disse effektstudiene etablerte en sammenheng mellomplasma atovakvonkonsentrasjoner og vellykket resultat. Vellykket resultat ble definert somforbedring i kliniske og respiratoriske tiltak som varte minst 4 uker etter seponering .

Tmp-SMX Sammenlignende Studie

denne dobbeltblinde, randomiserte studien sammenlignet sikkerhet og effekt av mepron tabletter med TMP-SMX for behandling av PERSONER MED HIV / AIDS og histologisk bekreftetpcp. Bare personer med mild til moderat PCP var kvalifisert for innmelding.

Totalt 408 forsøkspersoner ble inkludert i studien. De fleste forsøkspersonene var hvite (66%) og menn (95%), gjennomsnittsalderen var 36 år. Åttiseks pasienter uten histologisk bekreftelse FRA PCP ble ekskludert fra effektanalysene. Av de 322 personene med histologisk bekreftet PCP ble 160 randomisert til å få 750 mg MEPRON (tre 250 mg tabletter)3 ganger daglig i 21 dager og 162 ble randomisert til å få 320 mg TMP pluss 1600 mg SMX3 ganger daglig i 21 dager. Behandlingssuksess ble definert som forbedring i klinisk ogrespiratoriske tiltak som varte minst 4 uker etter avsluttet behandling. Forbedring av inkliniske og respiratoriske tiltak ble vurdert ved hjelp av en sammensetning av parametere som inkluderte oral kroppstemperatur, respirasjonsfrekvens, alvorlighetsgrad for hoste, dyspnø og brystsmerter/tetthet. Behandlingssvikt inkluderte mangel på respons, seponering av behandling på grunn av anadverse-erfaring, og ikke verdsatt.

det var en signifikant forskjell (P = 0,03) i dødelighet mellom behandlingsgruppenefavoriserende TMP-SMX. Blant de 322 forsøkspersonene med bekreftet PCP ble 13 av 160 (8%) forsøkspersonene behandlet MED MEPRON og 4 AV 162 (2.5%) pasienter som fikk TMP-SMX døde i løpet av 21-dagers behandlingskur eller 8-ukers oppfølgingsperiode. I intent-to-treat-analysen for alle 408 randomiserte forsøkspersoner var det 16 (8%) dødsfall blant forsøkspersoner behandlet MED MEPRON og 7 (3,4%) dødsfall blant forsøkspersoner behandlet MED TMP-SMX (P = 0,051). Av de 13 pasientene med bekreftet PCP og behandlet MED MEPRON som døde, døde 4 AV PCP og 5 døde med akombinasjon av bakterielle infeksjoner og PCP; bakterielle infeksjoner syntes ikke å være en faktor i noen av de 4 dødsfallene blant tmp–SMX-behandlede personer.

en korrelasjon mellom plasmakonsentrasjoner av atovakvon og død viste at pasienter med lavere plasmakonsentrasjoner hadde større sannsynlighet for å dø. For de forsøkspersonene Hvor Dag 4plasma atovakvonkonsentrasjonsdata er tilgjengelige, døde 5 (63%) av 8 forsøkspersoner med konsentrasjoner<5 mikrog / mL under deltakelse i studien. Imidlertid døde kun 1 (2,0%) av de 49 forsøkspersonene med dag 4 plasmakonsentrasjoner av atovakvon ≥5 mikrog/mL.

Sekstito prosent av pasientene på MEPRON og 64% av pasientene PÅ TMP-SMX ble klassifisert som protokolldefinert behandlingssuksess (Tabell 8).

Tabell 8. Resultat Av Behandling for PCP-Positive Forsøkspersoner Inkludert I DEN Komparative Tmp-SMX-Studien

Utfall Av Terapiya	Antall Forsøkspersoner (%)
	Mepron Tabletter (n = 160)		TMP-SMX (n = 162)
Terapi suksess	99	62%	103	64%
Terapi svikt på grunn av:
-Manglende respons	28	17%	10	6%
-Bivirkning	11	7%	33	20%
-Unevaluable	22	14%	16	10%
Nødvendig alternativ PCP-terapi under rettssaken	55	34%	55	34%
a som definert av protokollen og beskrevet i prøvebeskrivelsen ovenfor.

feilraten på grunn av manglende respons var signifikant høyere for forsøkspersoner som mottok apron, mens feilraten på grunn av en bivirkning var signifikant høyere for forsøkspersoner som mottok TMP-SMX.

Sammenlignende Studie Av Pentamidin

Denne ikke-blindede, randomiserte studien ble designet for å sammenligne sikkerheten Og effekten Av mepron Med effekten av pentamidin for behandling av histologisk bekreftede milde eller moderate PCP-emner med HIV / AIDS. Omtrent 80% av forsøkspersonene hadde enten intoleransetil trimetoprim-eller sulfa-antimikrobielle midler (den primære behandlingsgruppen), eller opplevde tmp-SMX-intoleranse ved behandling av EN EPISODE MED PCP ved tidspunktet for inklusjon i trimetoprim-eller sulfa-antimikrobielle midler (gruppen som fikk restitusjonsbehandling). Totalt 174 personer ble registrert i forsøket. Pasienter ble randomisert til å motta MEPRON 750 mg (tre 250 mg tabletter) 3 ganger daglig i 21 dagereller pentamidinisetionat 3-til 4-mg/kg enkelt iv infusjon daglig i 21 dager. De fleste fagene var hvite (72%) og menn (97%); gjennomsnittsalderen var ca. 37 år.

Trettifem personer uten histologisk bekreftelse PÅ PCP ble ekskludert fra efficacyanalysene. Av de 135 pasientene med histologisk bekreftet PCP ble 70 randomisert til å motta apron og 65 til pentamidin. Ett hundre og ti (110) av disse var i gruppen primarytherapy og 25 var i gruppen salvage therapy. Ett fag i den primære terapigruppen randomisert til å motta pentamidin mottok ikke prøvemedisin.

det var ingen forskjell i dødelighet mellom behandlingsgruppene. Blant de 135 forsøkspersonene med bekreftet PCP døde 10 av 70 (14%) forsøkspersonene som fikk mepron og 9 av 65 (14%) forsøkspersonene som fikk pentamidin i løpet av den 21 dager lange behandlingsforløpet eller den 8 uker lange oppfølgingsperioden. I intent-to-treat-analysen for alle forsøkspersonene var det 11 (12,5%) dødsfall blant dem som ble behandlet med mepron og 12 (14%) dødsfall blant dem som ble behandlet med pentamidin.Blant forsøkspersoner Hvor plasmakonsentrasjonen Av atovakvon Dag 4 var tilgjengelig, døde 3 av 5 (60%)forsøkspersoner med konsentrasjoner <5 mikrog/mL under deltakelse i studien. Imidlertid døde kun 2av 21 (9%) pasienter Med plasmakonsentrasjon av dag 4 ≥5 mikrog/mL. Den terapeutiske effekten for de 134 forsøkspersonene som fikk forsøksmedisin i denne studien er presentert i Tabell 9.

Tabell 9. Resultat Av Behandling FOR PCP-Positive Forsøkspersoner ( % ) Inkludert I Den Sammenlignende Pentamidin-Studien

Behandlingsresultat	Primærbehandling				Bergingsbehandling
	MEPRON (n = 56)		Pentamidin (n = 53)		MEPRON (n = 14)		Pentamidin (n = 11)
Terapi suksess	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
Terapi svikt på grunn av:
-Manglende respons	16	29%	9	17%	0		0
-Bivirkning	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-Unevaluable	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
Nødvendig alternativ PCP-terapi under rettssaken	19	34%	29	55%	0		4	36%