Immunkompleksclearance
det mononukleære fagocyttsystemet spiller den sentrale rollen i å fjerne immunkomplekser fra sirkulasjonen, med clearance mediert av Familier Av Fc og komplement reseptorer på mononukleære fagocytter, nøytrofiler og andre celler. Tilstedeværelsen Av c3-reseptorer på primater erythrocytter, men ikke erytrocytter fra andre arter antyder en trafficking mekanisme som gjelder for mennesker, men ikke til ikke-primater forsøksdyr.19,20 Immunkomplekser som hadde aktivert komplement Og bundet C3 i sirkulasjonen kunne binde seg TIL komplementreseptoren CR1 PÅ erytrocyten ville bli transportert til leveren og milten mens de var bundet til den røde cellen, og disse immunkompleksene ville bli fagocytisert av celler i det mononukleære fagocytsystemet (primært via Fc-reseptorer). I leveren tjener Kuppfer-celler denne fagocytiske rollen. I milten hos mennesker og noen andre arter (men ikke mus, rotte, marsvin eller kanin), kan miltfiltrering og immunkompleksfangst utføres i det minste delvis i milt ellipsoider, som er strukturer som består av spesialiserte kapillærsegmenter omgitt av makrofager.21
en rekke prober har vært ansatt for å bestemme kinetikken og stedene for immunkompleks clearance eksperimentelt hos mennesker. Forskere har brukt erytrocytter belagt Med IgG-antistoffer, aggregert IgG, preformede immunkomplekser og antigener infundert i preimmuniserte fag. Davies og kollegaer har utført studier med flere forskjellige oppløselige immunkomplekser som prober, inkludert tetanus / antitetanus,hepatitt b overflateantigen/antistoffer og murint IgG/humant anti-mus IgG.22 de tidligere to typer immunkomplekser ble dannet in vitro og deretter injisert i fag. Når oppløselige immunkomplekser av hepatitt overflateantigen og antistoff er laget med vilje «små» (for eksempel ikke å fikse komplement effektivt og som derfor ikke binder seg til komplementreseptorer på røde blodlegemer), >90% blir ryddet av leveren .23 clearance-halvtiden var ikke forskjellig mellom normale individer og forsøkspersoner med SLE.
Omtrent 2 til 6% av disse ikke-komplementfikserende immunkompleksene ble fjernet i milten, uten noen forskjell observert MELLOM SLE-pasienter og normale individer. I motsetning til normal fjerning av immunkomplekser observert HOS SLE-pasienter, ble skjebnen til immunkomplekser i leveren observert å være unormal. De radiomerkede immunkompleksene ble fjernet fra leveren raskere hos SLE-pasienter enn hos normale individer, og HOS SLE-pasienter var det signifikant mer intakte IgG-holdige immunkomplekser ved senere tidspunkt (etter 1 og 4 timer), noe som indikerer frigjøring av immunkomplekser fra leveren. Disse dataene antyder at retensjon og katabolisme av immunkomplekser i leveren ble svekket ved SLE, noe som førte til resirkulering av intakte immunkomplekser etter frigjøring fra leveren.
i andre studier førte komplementutarmning til akselerert clearance av immunkomplekser i leveren og milten og kan ha vært forbundet med økt vevsavsetning av immunkomplekser,24 som foreslo forfatterne at rødcellebinding av immunkomplekser kunne ha rolle i «buffering» for mye masse immunkomplekser til de fjernes av mononukleære fagocytter. Andre har antydet at erytrocytbinding av immunkomplekser kan ha en rolle i immunkompleksbehandling eller nedbrytning mens du er på erytrocyten.25 Imidlertid viser c1q-mangelfulle mus også en innledende akselerert hepatisk clearance av immunkomplekser og redusert miltclearance.26 fordi mus mangler erytrocytkomplementreseptorer, vil det akselererte hepatiske opptaket i c1q-mangelfulle mus sannsynligvis ikke avhenge av erytrocytter, noe som indikerer at komplement modulerer immunkompleksclearance ved andre mekanismer.
Davies og kolleger27 administrert murine IgG og human antimouse IgG for å studere immunkomplekser dannet in vivo, et eksperiment som kan anses mest representative for naturlig fysiologi. Pasienter med ovarialkarsinom fikk 131I-murine monoklonale antitumorantistoffer og deretter 125i-humant Antimus IgG. Immunkomplekser var store, men av en størrelse som muligens kunne oppstå fysiologisk. Oppløselige immunkomplekser dannet innen 5 minutter, aktivert komplement, og ble fjernet med en halveringstid på 11 minutter i leveren og uten en påviselig økning i radioaktivitet over milten. Mellom 8 og 11% av de totale tilgjengelige immunkompleksene bundet til erytrocyten, og på tidspunktet for maksimal røde cellebinding utgjorde erytrocytbundne immunkomplekser omtrent 20% av de totale sirkulerende kompleksene. De fleste oppløselige immunkomplekser ble fjernet av mekanismer som i stor grad var uavhengige av røde blodceller, og clearance av disse oppløselige kompleksene i leveren skilte seg vesentlig fra miltclearance av sensibiliserte erytrocytter som tidligere ble rapportert.28
hos SLE-pasienter har flere studier vist at clearance av antistoffsensibiliserte erytrocytter er langsommere enn clearance i normale kontroller, og langsommere hos pasienter med aktiv nyresykdom enn hos de uten.29,30 Forskere Ved Leiden har administrert radioiodinert aggregert Humant IgG (123i-AHG) TIL SLE-pasienter for å undersøke skjebnen til sirkulerende oppløselige immunkomplekser hos pasienter med SLE. Etterforskerne beskrev en innledende rask clearance og senere langsommere clearance av immunkomplekser fra sirkulasjonen (begge rapportert når det gjelder tid til fjerning av 50% av maksimumsmaterialet, T1/2). I sin første studie rapporterte forfatterne at startfasen T1 / 2 ikke var signifikant forskjellig mellom SLE-pasienter og kontroller, mens andre fase T1/2 var forlenget i pasientgruppen.31
i den andre studien ble sle-pasienter erytrocytter observert å ha et redusert antall CR1, som var forbundet med mindre binding AV AHG til røde blodlegemer og med en raskere initial clearance AV AHG (gjennomsnittlig pause til fjerning 5,2 ±0,2 minutter hos pasienter versus 6,6 ±0,2 minutter i kontroller, p = 0,01). DEN senere FASEN av AHG-clearance var lik hos pasienter og kontroller (T1/2 148 ±18 versus 154 ±20 minutter). Både det maksimale leveropptaket og tiden det tar å nå det maksimale leveropptaket var lik HOS SLE-pasienter og kontrollpersoner. Av interesse var det mest prediktive for AHG-clearance hos sle-pasienter serum IgG-konsentrasjonen, som var omvendt korrelert (r = -0,66) med clearance. Forfatterne spekulerte på at konsentrasjonen av serum IgG hos sle-pasienter var en primær determinant av andelen Fc-reseptorer okkupert, og derved styrte clearance AV AHG.32
betydningen av rask, veldig tidlig fjerning av immunkomplekser fra sirkulasjonen ble vist Av Schifferli og kollegaer, som undersøkte clearance av immunkomplekser sammensatt av tetanustoksin og anti-tetanus hos 4 pasienter MED SLE, samt 11 andre pasienter og 9 normale fag.33 forfatterne rapporterte at fjerningen av disse store kompleksene fra sirkulasjonen skjedde i to faser: en veldig rask» fangstfase » som skjedde innen første minutt og en monoeksponentiell senere fase. Hos 1 av 9 normale individer og 11 av 15 pasienter ble over 8% av de injiserte immunkompleksene fjernet fra sirkulasjonen («fanget») i løpet av det første minuttet etter administrering, et tidspunkt og en mengde fjernet som ikke kunne tilskrives clearance i lever og milt, og derfor resulterte fangst antagelig i avsetning av immunkomplekser i perifert vev. Denne innledende fangsten ble sett hos pasienter med serumkomplementmangel, og var assosiert med lavere NIVÅER AV CR1 på erytrocytter. Den senere fasen av immunkompleksclearance var eksponentiell over 60 minutters måling, med mellom 9, 9 og 18, 7% fjernet per minutt i normaler og 8, 6 til 32, 2% per minutt fjernet hos pasienter. Når opsoniserte immunkomplekser bundet in vitro til erytrocytter VIA CR1 ble injisert hos pasienter, ble 10 til 81% av immunkompleksene frigjort fra erytrocytene innen 1 minutt etter injeksjon. Omfanget av denne utgivelsen var omvendt korrelert MED CR1 nummer / celle.
Sammen hevder disse studiene av clearance av oppløselige immunkomplekser hos sle-pasienter at hepatisk clearance av immunkomplekser (som styrer senfase fjerning av oppløselige immunkomplekser) sannsynligvis er normal hos SLE-pasienter. Lave CR1-tall på erytrocytter eller dyp hypokomplementemi kan tillate avsetning av immunkomplekser i vev i den tidlige fasen av immunkompleksclearance. Reduksjon I CR1-tall er en ervervet abnormitet forbundet med aktiv SLE.34 det er uklart i hvilken grad avvikene i immunkomplekse clearance mekanismer observert i disse forsøkene bidrar til immunkompleks avsetning på steder av vevsskade.
mer nylig har undersøkelser utforsket implikasjonene av polymorfismer i ulike fcy-reseptorer med hensyn til deres potensielle rolle i å rydde immunkomplekser fra sirkulasjonen og forårsake en predisponering for SLE. Mangel På h131-allelen Av FcyRIIA, som er ansvarlig for effektiv clearance Av IgG2-holdige immunkomplekser, har vært assosiert med lupus nephritis hos Amerikanske svarte.35 en rapport har implisert en funksjonelt viktig genetisk polymorfisme Av FcyRIIIA som en risikofaktor FOR SLE i en genetisk mangfoldig gruppe pasienter.36