Movantik

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Naloxegol er en antagonist av opioidbinding ved mu-opioidreseptoren. Når det administreres i anbefalte dosenivåer, fungerer naloksegol som en perifert virkende mu-opioidreseptorantagonist i vev som mage-tarmkanalen, og reduserer dermed forstoppende effekter av opioider.

Naloksegol Er Et Pegylert derivat av nalokson, og er et substrat For p-glykoproteintransportøren (P-gp). TILSTEDEVÆRELSEN AV PEG-delen i naloksegol reduserer også dens passive permeabilitet sammenlignet med nalokson. På grunn av redusert permeabilitet og økt effluks av naloksegol over blod-hjernebarrieren, relatert Til p-gp-substrategenskaper, forventes cns-penetrasjonen av naloksegol å være ubetydelig ved anbefalte dosenivåer som begrenser muligheten for interferens med sentralt mediert opioidanalgesi.

Farmakodynamikk

bruk av opioider induserer bremsing av gastrointestinal motilitet og transitt. Antagonisme av gastrointestinale mu-opioidreseptorer av naloksegol hemmer opioidindusert forsinkelse av gastrointestinal transittid.

Effekt På Kardial Repolarisering

i en randomisert, dobbeltblind, 4-veis Crossover grundig QTc-forlengelsesstudie med moksifloksacin som positiv kontroll, hadde en terapeutisk enkeltdose på 25 mg eller en dose på 150 mg (6 ganger maksimal anbefalt dose) av naloksegol ingen effekt på qtc-intervallet sammenlignet med placebo. Endringer I puls, RR, PR OG QRS ekg-intervaller var lik for placebo og naloksegol 25 eller 150 mg.

Eksponeringsresponsanalyse

eksponeringsresponsanalysen for bivirkninger viste at sannsynligheten for å oppleve magesmerter økte med økende eksponering for naloksegol i doseområdet 12,5 mg til 25 mg en gang daglig. Eksponerings-responsanalysen for effekt utført ved hjelp av definisjonen av respons i de kliniske studiene indikerte at responsen var lik i dette doseområdet.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

ETTER oral administrasjon absorberes MOVANTIK med maksimal konsentrasjon (Cmax) oppnådd på mindre enn 2 timer. Hos de fleste forsøkspersonene ble en sekundær plasmakonsentrasjonstopp av naloksegol observert omtrent 0,4 til 3 timer etter første topp. Maksimal plasmakonsentrasjon og areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven (AUC) økte på doseproporsjonal eller nesten doseproporsjonal måte. Akkumuleringen var minimal etter gjentatte daglige doser av naloksegol.

MOVANTIK som en knust tablett blandet i vann, gitt oralt eller administrert gjennom et nasogastrisk rør i magen, gir systemiske naloksegolkonsentrasjoner som er sammenlignbare med hele tabletten, med en median tmax på henholdsvis 0,75 og 1,5 timer (fra 0,25 til 5 timer) for den knuste tabletten gitt oralt og den knuste tabletten gitt via nasogastrisk (NG) tube .

Mateffekter

et fettrikt måltid økte omfanget og frekvensen av naloksegolabsorpsjon. Cmax og AUC økte med henholdsvis 30% og 45%. I kliniske studier ble naloksegol dosert på tom mage omtrent 1 time før det første måltidet om morgenen.

Distribusjon

gjennomsnittlig tilsynelatende distribusjonsvolum i terminalfasen (Vz/F) hos friske frivillige varierte fra 968 L til 2140 L på tvers av doseringsgrupper og studier. Plasmaproteinbindingen av naloksegol hos mennesker var lav (4,2 %).

Metabolisme

naloksegol metaboliseres primært AV CYP3A-enzymsystemet. I en massebalansestudie hos mennesker ble totalt 6 metabolitter identifisert i plasma, urin og avføring. Disse metabolittene ble dannet Via N-dealkylering, Odemetylering, oksidasjon og delvis tap av PEG-kjeden. Humane metabolismedata tyder på fravær av hovedmetabolitter. Aktiviteten til metabolittene ved opioidreseptoren er ikke fastslått.

Utskillelse

etter oral administrasjon av radiomerket naloksegol ble 68% og 16% av total administrert dose gjenfunnet i henholdsvis feces og urin. Modersubstansen naloksegol utskilt i urin utgjorde mindre enn 6% av den totale administrerte dosen. Omtrent 16% av radioaktiviteten i feces ble observert å være uendret naloksegol, mens resten ble tilskrevet metabolitter. Renal utskillelse er således en mindre clearance for naloksegol. I en klinisk farmakologistudie varierte halveringstiden for naloksegol ved terapeutiske doser fra 6 til 11 timer.

Spesifikke Populasjoner

Nedsatt Nyrefunksjon

effekten av nedsatt nyrefunksjon på farmakokinetikken til EN peroral ENKELTDOSE PÅ 25 mg MOVANTIK ble studert hos personer med nedsatt nyrefunksjon (RI) klassifisert som moderat (n=8), alvorlig (n=4) eller terminal nyresykdom (ESRD) som ennå ikke har fått dialyse (n=4), og sammenlignet med friske personer (n=6). DE fleste pasienter med nedsatt nyrefunksjon (RI) (6 av 8 med moderat RI, 3 av 4 med alvorlig RI og 3 av 4 MED ESRD) hadde farmakokinetikken til naloksegol i plasma sammenlignbar med farmakokinetikken til friske personer. De gjenværende personene med nedsatt nyrefunksjon viste høyere eksponering for naloksegol (opptil 10 ganger) sammenlignet med kontrollgruppen. Årsaken til disse høye eksponeringene er ukjent. Denne studien inkluderte også 8 ESRD-pasienter på hemodialyse. Plasmakonsentrasjonen av naloksegol hos disse forsøkspersonene var lik friske frivillige med normal nyrefunksjon når MOVANTIK ble administrert enten før eller etter hemodialyse .

Nedsatt Leverfunksjon

Små reduksjoner I AUC for naloksegol ble observert hos personer med lett og moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh Klasse A og B; n = 8 per gruppe) sammenlignet med personer med normal leverfunksjon (n=8), etter administrering AV EN oral enkeltdose PÅ 25 mg MOVANTIK. Effekten av alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh Klasse C) på farmakokinetikken til naloksegol ble ikke evaluert .

Alder

gjennomsnittlige cmax -, ss-og AUCt -, ss-verdier sett hos eldre, Friske Japanske forsøkspersoner (n=6) var omtrent 45% og 54% høyere enn de som ble oppnådd hos unge, friske forsøkspersoner (n=6) etter flere daglige doser av naloksegol (25 mg).

Kjønn

det er ingen kjønnseffekt på farmakokinetikken til naloksegol.

Rase

SAMMENLIGNET Med Kaukasiske forsøkspersoner var AUC for NALOKSEGOL omtrent 20% lavere hos Svarte og Cmax var henholdsvis omtrent 10% lavere og 30% høyere hos Svarte og Asiater.

Legemiddelinteraksjonsstudier

EFFEKT AV MOVANTIK På Andre Legemidler

i in vitro-studier ved klinisk relevante konsentrasjoner viste naloksegol ingen signifikant hemmende effekt på AKTIVITETEN TIL CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 eller CYP2C19, eller en signifikant induksjonseffekt på AKTIVITETEN TIL CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4. MOVANTIK forventes derfor ikke å endre metabolsk clearance av samtidig administrerte legemidler som metaboliseres av disse enzymene. Naloksegol er ikke en signifikant hemmer Av P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 og OATP1B3.

hos friske forsøkspersoner som fikk morfin 5 mg/70 kg intravenøst, ble enkeltdoser AV MOVANTIK fra 8 mg til 1000 mg gitt samtidig med 5 til 6 forsøkspersoner per dosekohort. MED økende MOVANTIK-dose var det ingen økende eller avtagende trend i morfineksponering sammenlignet med morfin administrert alene. En analyse av de samlede dataene indikerte at MOVANTIK ikke hadde noen signifikant innvirkning på den systemiske eksponeringen av morfin og dets viktigste sirkulerende metabolitter.

Effekt Av Andre Legemidler PÅ MOVANTIK

naloksegol metaboliseres hovedsakelig AV CYP3A-enzymer og er et substrat For p-gp transporter. Effekten av samtidig administrerte legemidler på farmakokinetikken til naloksegol er oppsummert I Figur 1 . Effekten av oral dosering av 400 mg ketokonazol en gang daglig, oral dosering av 600 mg rifampicin en gang daglig oral dosering av 240 mg diltiazem (som en formulering med utvidet frisetting) på farmakokinetikken til 25 mg MOVANTIK ble studert etter gjentatt dosering og ved steady state eksponering av gjerningsmennene. Effekten av 600 mg peroral dosering av kinidin og intravenøs morfin (5 mg / 70 kg) på farmakokinetikken til 25 mg MOVANTIK ble studert etter enkeltdosering av gjerningsmennene.

Figur 1: Effekt Av Samtidig administrerte Legemidler på Farmakokinetikken Til Naloksegol

*Kinidin på grunn av effekten På p-gp-transportøren økte Cmax for Naloksegol med 2,5 ganger; AUC økte med 1,4 ganger; ingen dosejustering er nødvendig.

ingen interaksjonsstudier er utført FOR MOVANTIK med legemidler som endrer gastrisk pH (f.eks. antacida, protonpumpehemmere).

Simuleringer ved bruk av fysiologisk basert farmakokinetisk modellering, antydet at eksponering for NALOKSEGOL etter samtidig administrering AV EN oral enkeltdose PÅ 25 mg MOVANTIK og en moderat CYP3A-induktor efavirenz (400 mg EN gang daglig) er lik eksponering for 12,5 mg MOVANTIK alene.

Kliniske Studier

SIKKERHET og effekt av MOVANTIK ble evaluert i to replikerte, randomiserte, dobbeltblinde placebokontrollerte studier (Studie 1 Og Studie 2) hos pasienter med opioidindusert forstoppelse (OIC) og ikke-kreftrelaterte smerter.

Pasienter som fikk en opioidmorfinekvivalent daglig dose på mellom 30 mg og 1000 mg i minst fire uker før innmelding og selvrapportert OIC var kvalifisert til å delta. OIC ble bekreftet gjennom en to ukers innkjøringsperiode og ble definert som < 3 spontane tarmbevegelser (SBMs) per uke i gjennomsnitt med minst 25% Av Sbmene assosiert med en eller flere av følgende tilstander: (1) straining, (2) hard eller klumpete avføring; og (3) å ha en følelse av ufullstendig evakuering. En SBM ble definert som en avføring (bm) uten redning avføringsmiddel tatt i løpet av de siste 24 timene. Pasienter med 0 Slag I løpet av to ukers innkjøringsperiode eller pasienter med en ujevn fordeling Av Slag I løpet Av to ukers innkjøringsperiode (0 Slag i løpet av en uke med ≥4 Slag i løpet av den andre uken) ble ekskludert. Gjennom studiene (inkludert to ukers innkjøringsperiode) ble pasienter forbudt å bruke andre avføringsmidler enn bisacodyl rescue laxativ (hvis de ikke hadde hatt BM i 72 timer) og engangsbruk av enema (hvis de etter 3 doser bisacodyl fortsatt ikke hadde BM).

Pasienter mistenkt for å ha klinisk viktige forstyrrelser i blod-hjernebarrieren ble ikke inkludert i disse studiene.

totalt 652 pasienter I Studie 1 og 700 pasienter I Studie 2 ble randomisert i forholdet 1:1: 1 til Å få 12,5 mg ELLER 25 mg MOVANTIK eller placebo en gang daglig i 12 uker.

gjennomsnittsalderen for forsøkspersonene i disse to studiene var 52 år, 10% og 13% var 65 år eller eldre, 61% og 63% var kvinner, og 78% og 80% Var Hvite i Henholdsvis Studie 1 og 2.

Ryggsmerter var den vanligste årsaken til smerte (56% og 57%); artritt (10% og 10%) og leddsmerter (3% og 5%) var andre fremtredende årsaker i Henholdsvis Studie 1 og 2. Før innmelding hadde pasientene brukt sin nåværende opioid i gjennomsnitt 3,6 og 3,7 år. Pasientene som deltok i Studie 1 og 2 tok et bredt spekter av opioider. Gjennomsnittlig baseline opioidmorfinekvivalent daglig dose var 140 mg og 136 mg per dag.

Bruk av ett eller flere avføringsmidler ved minst ett tilfelle i løpet av de to ukene før innskrivning ble rapportert av 71% av pasientene i Både Studie 1 og 2.

det primære endepunktet var respons definert som: ≥3 SBMs per uke og en endring fra baseline til ≥1 sbm per uke i minst 9 av de 12 studieukene og 3 av de siste 4 ukene.

det var en statistisk signifikant forskjell for 25 mg MOVANTIK behandlingsgruppen versus placebo for det primære endepunktet I Studie 1 Og Studie 2(Se Tabell 3). Statistisk signifikans for behandlingsgruppen på 12,5 mg versus placebo ble observert i Studie 1, men ikke I Studie 2(Se Tabell 3).

Tabell 3. Primært Endepunkt: Respons* (Studie 1 Og 2)

	Studie 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
pasienter som responderer, n (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
Behandlingsforskjell (MOVANTIK-Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% Konfidensintervall	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
p-verdi	–	0.015†	0.001†
	Studie 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
pasienter som responderer, n (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
Behandlingsforskjell (MOVANTIK-Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% Konfidensintervall	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
p-verdi	–	0.202	0.021†
* Respons definert som: ≥3 SBMs per uke og endring fra baseline til ≥1 sbm per uke i minst 9 av de 12 studieukene og 3 av de siste 4 ukene. † Statistisk signifikant: p-verdier basert På Cochran-Mantel-Haenszel-testen.

et sekundært endepunkt I Studie 1 og Studie 2 var respons hos lakserende brukere med oic-symptomer. Denne undergruppen utgjorde henholdsvis 55% og 53% av pasientene totalt i disse to studiene. Disse pasientene (identifisert ved hjelp av et utprøveradministrert spørreskjema), før innmelding, hadde rapportert å bruke avføringsmiddel(er) minst 4 av de siste 14 dagene med minst ett av FØLGENDE oic-symptomer på moderat, alvorlig eller svært alvorlig intensitet: ufullstendig avføring, hard avføring, anstrengelse eller følelse av å måtte passere avføring, men ikke i stand til å gjøre det. I Denne undergruppen, I Studie 1 og 2, rapporterte 42% og 50% daglig bruk av avføringsmidler. De hyppigst rapporterte avføringsmidler som brukes daglig var avføringsmyknere (18% og 24%), stimulanter (16% og 18%) og polyetylenglykol (6% og 5%). Bruk av to avføringsklasser ble rapportert i 31% og 27% når som helst i løpet av 14 dager før innmelding. Den hyppigst rapporterte kombinasjonen var stimulanter og avføringsmyknere (10% og 8%). I Studie 1 responderte en statistisk signifikant høyere prosentandel av pasientene i denne undergruppen med MOVANTIK 12,5 mg sammenlignet med placebo (43% vs. 29%; p=0,03) og MED MOVANTIK 25 mg sammenlignet med placebo (49% vs. 29%; p=0,002). I Studie 2 responderte en statistisk signifikant høyere prosentandel av pasientene i denne undergruppen med MOVANTIK 25 mg sammenlignet med placebo (47% vs. 31%; p=0,01). Dette sekundære endepunktet ble ikke testet FOR MOVANTIK 12,5 mg versus placebo i Studie 2 fordi det primære endepunktet ikke var statistisk signifikant.

Et annet sekundært endepunkt var tid til første sbm etter dosering. Tiden til FØRSTE postdose SBM var signifikant kortere med MOVANTIK 25 mg sammenlignet med placebo i Både Studie 1 (p <0,001) Og Studie 2 (p <0,001) og FOR MOVANTIK 12.5 mg sammenlignet med placebo I Studie 1 (p < 0,001). For Studie 1 var mediantiden til FØRSTE sbm etter dosering 6, 20 og 36 timer med HENHOLDSVIS MOVANTIK 25 mg, MOVANTIK 12,5 mg og placebo. For Studie 2 var mediantiden til FØRSTE postdose SBM henholdsvis 12 og 37 timer MED MOVANTIK 25 mg og placebo. Disse analysene inkluderer ikke resultatene FOR MOVANTIK 12,5 mg versus placebo i Studie 2 fordi det primære endepunktet ikke var statistisk signifikant. I de to studiene fikk 61-70% og 58% AV pasientene MOVANTIK 25 mg OG MOVANTIK 12.Henholdsvis 5 mg hadde EN SBM innen 24 timer etter den første dosen.

et tredje sekundært endepunkt var en evaluering av endring fra baseline mellom behandlingsgruppene for gjennomsnittlig antall dager per uke med minst 1 SBM, men ikke mer enn 3 SBMs. Det var en signifikant forskjell i antall dager per uke med 1 til 3 SBMs per dag i gjennomsnitt over 12 uker mellom MOVANTIK 25 mg (Studie 1 Og Studie 2) OG MOVANTIK 12,5 mg (Studie 1) og placebo.