Omim Entry – # 144250-HYPERLIPIDEMI, FAMILIÆR KOMBINERT, 3; FCHL3

TEKST

et nummertegn (#) brukes med denne oppføringen fordi mottakelighet for familiær kombinert hyperlipidemi-3 (FCHL3) kan gis ved mutasjon I lpl genet (609708) på kromosom 8p21.

Familiær kombinert hyperlipidemi (FCHL) karakteriseres av svingninger i serumlipidkonsentrasjoner og kan forekomme som blandet hyperlipidemi, isolert hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi eller som en normal serumlipidprofil i kombinasjon med unormalt forhøyede nivåer av apolipoprotein B (APOB; 107730). Pasienter med FCHL har økt risiko for kardiovaskulær sykdom og dødelighet og har høy frekvens av komorbiditet med andre metabolske tilstander som type 2 diabetes, ikke-alkoholisk fettleversykdom, steatohepatitt og metabolsk syndrom (sammendrag Av Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein et al. (1973) ga betegnelsen ‘familiær kombinert hyperlipidemi’ til den vanligste genetiske formen for hyperlipidemi identifisert i en studie av overlevende av hjerteinfarkt. Berørte personer viste karakteristisk forhøyning av både kolesterol og triglyserider i blodet. Den kombinerte lidelsen ble vist å være forskjellig fra familiær hyperkolesterolemi (143890) og fra familiær hypertriglyseridemi (145750) av følgende grunner: (1) lipidfordelinger i slektninger var unike; (2) i motsetning til familiær hyperkolesterolemi uttrykte barn av berørte personer ikke hyperkolesterolemi; og (3) informative matinger antydet at variabel uttrykk for et enkelt gen i stedet for segregering for 2 separate gener var ansvarlig. Denne lidelsen fører til forhøyede nivåer AV VLDL, LDL eller begge i plasma. Fra tid til annen kan mønsteret endres i en gitt person. I motsetning til familiær hyperkolesterolemi forekommer hyperlipidemi hos bare 10 til 20% av pasientene i barndommen, vanligvis i form av hypertriglyseridemi. Xanthomer er sjeldne. Økt PRODUKSJON AV VLDL kan være en vanlig underliggende metabolsk egenskap ved denne lidelsen, som kan være heterogen. Sykdommen kan være 5 ganger så hyppig som familiær hyperkolesterolemi, som forekommer hos 1% AV DEN AMERIKANSKE befolkningen.

Genetisk Heterogenitet Av Følsomhet For Familiær Kombinert Hyperlipidemi

Se OGSÅ FCHL1 (602491), assosiert med variasjon I USF1-genet (191523) på kromosom 1q23, OG FCHL2 (604499), kartlagt til kromosom 11.

FCHL ER en oligogen primær lipid lidelse, som kan oppstå på grunn av samspillet mellom flere medvirkende varianter og mutasjoner sammen med miljømessige utløsere (sammendrag Av Bello-Chavolla et al., 2018).

FCHL ble opprinnelig beskrevet som en lidelse preget av forhøyede nivåer av enten plasmakolesterol eller triglyserid (tg) eller begge i medlemmer av samme familie (Goldstein et al., 1973). Ved hjelp av heving AV VLDL, LDL, ELLER begge som fenotype i familiestudier, Goldstein et al. (1973) Og Brunzell et al. (1983) konkluderte med at familiær kombinert hyperlipidemi er en autosomal dominant egenskap med høy penetrans. Homozygoter kan vise alvorlig hypertriglyseridemi (Chait Og Brunzell, 1983). Brunzell et al. (1976) anslått at 10% av for tidlig kranspulsårene er forårsaket AV FCHL. Deretter studier (F.Eks Brunzell et al., 1983) indikerte at apolipoprotein b-nivåer (APOB; 107730) også var forhøyet hos disse individene. Selv om en dominerende modus av arv ble opprinnelig foreslått, senere studier avhørt denne enkle modus av arv. Det genetiske grunnlaget FOR FCHL er tilsynelatende komplekst, med mer enn en genetisk faktor som kan føre til denne fenotypen.

Rauh et al. (1990) studerte RFLPs av apolipoprotein b-genet (APOB; 107730) hos 33 ikke-relaterte personer med familiær kombinert hyperlipidemi og i deres familier. Ingen signifikant forskjell i allelfrekvens ble funnet mellom urelaterte individer og 107 normolipidemiske kontroller. I de 33 familiene viste 3 RFLP-haplotyper ingen cosegregasjon med fenotypen av familiær kombinert hyperlipidemi. Disse dataene ble tolket som inkonsekvent med hypotesen om at kombinert hyperlipidemi skyldes mutasjoner AV APOB-genet som virker på en enkel mendelsk måte.

Hayden et al. (1987) fant en sammenheng mellom En XmnI RFLP og familiær kombinert hyperlipidemi. RFLP var lokalisert omtrent 2,5 kb oppstrøms APOA1 genet (107680). Wojciechowski et al. (1991) viste at sammenhengen MELLOM FCHL og XmnI RFLP var et resultat av sammenhengen ulikevekt mellom sykdommen og en 6,6 kb allel AV RFLP. Etterfølgende analyse i 7 FCHL-familier, fastslått gjennom en proband som bærer 6,6-kb XmnI-allelet, viste kobling til AI-CIII-AIV-klyngen på 11q23-q24 (se 107680); maksimal lod-score = 6,86 uten rekombinanter. Spørsmålet var hvor i genklyngen ligger feilen i denne lidelsen. Wojciechowski et al. (1991) anså det usannsynlig at mutasjonen er I apoa1 genet fordi den viktigste rapporterte effekten av mutasjoner i dette genet hadde vært senking AV HDL nivåer.

Ito et al. (1990) fant at transgene mus med det humane APOC3-genet (107720) utviklet hypertriglyseridemi, Og Tas (1989) fant en sterk sammenheng mellom en enkelt nukleotidsubstitusjon i 3-prime uoversatt region AV APOC3-genet med hypertriglyseridemi hos Arabere. Xu et al. (1994) rapporterte bevis mot kobling AV FCHL TIL AI-CIII-AIV-genregionen.

Wijsman et al. (1998) utførte koblingsstudier i 3 store stamtavler, tidligere fastslått for studiet av alvorlig hypertriglyseridemi (Chait Og Brunzell, 1983), ved å bruke de samme definisjonene og parametrene som brukes i rapporten Fra Wojciechowski et al. (1991). Wijsman et al. (1998) oppnådde sterke bevis mot kobling AV FCHL til apolipoprotein AI-CIII-AIV-regionen på kromosom 11, med en kombinert lod-score på -7,87 ved 0% rekombinasjon. Andre analysemetoder utelukket også kobling.

Små tette LDL-partikler er konsekvent forbundet med hypertriglyseridemi, for tidlig koronararteriesykdom (CAD; se 608320) og familiær kombinert hyperlipidemi. I familier ‘beriket’ FOR CAD, Nishina et al. (1992) Og Rotter et al. (1996) oppnådd bevis på kobling av tilstedeværelsen av små tette LDL-partikler med 4 separate kandidatgen loci: LDLR-genet på 19p (606945), apoAI-CIII-AIV-genklyngen på 11q, CETP (118470)/LCAT (606967) regionen 16q og SOD2-locus på 6q (147460). Allayee et al. (1998) rapportert om en studie som forsøkte å teste om de samme loci bidrar til ENTEN LDL-partikkelstørrelse eller relaterte fenotyper i familier med FCHL. DE fant AT SOD2, CETP / LCAT og AI-CII-aiv loci viser bevis på kobling, mens LDLR-locus ikke viste signifikant bevis på kobling. Videre var tilstedeværelsen av små tette LDL-partikler 10 ganger større i FCHL-proband enn hos ektefeller, og styrket den ofte observerte sammenhengen MELLOM FCHL og den atherogene lipoproteinfenotypen (ALP; 108725).

en overvekt av små tette LDL-partikler og forhøyede apolipoprotein b-nivåer finnes ofte hos medlemmer AV FCHL-familier. Bredie et al. (1996) viste en stor geneffekt på LDL partikkelstørrelse, Og Bredie et al. (1997) demonstrert codominant mendelsk arv involvert i bestemmelse av apoB nivåer i et utvalg av 40 veldefinerte nederlandske FCHL familier. For å fastslå om et felles gen regulerer begge egenskaper, Juo et al. (1998) gjennomførte en bivariat genetisk analyse for å teste hypotesen om en felles genetisk mekanisme. De fant at 66% av den totale fenotypiske korrelasjonen skyldtes delte genetiske komponenter. Videre bivariate segregering analyse antydet at 2 trekk dele en felles store genet pluss individuelle polygeniske komponenter. Dette vanlige hovedgenet forklarte 37% av variansen av justert LDL-partikkelstørrelse og 23% av variansen av justerte apoB-nivåer. De foreslo at et stort gen som har pleiotrope effekter på LDL-partikkelstørrelse og apoB-nivåer, kan være genet som ligger til GRUNN FOR FCHL i familiene de studerte.

Ved hjelp av en undergruppe av 35 nederlandske familier konstatert FOR FCHL, Aouizerat et al. (1999) screenet genomet, med et panel på 399 genetiske markører, for kromosomale regioner knyttet TIL FCHL. Resultatene ble analysert ved parametrisk-linkage metoder i en 2-trinns studiedesign. Suggestive bevis for sammenheng MED FCHL (lod-score på 1,3 til 2,6) ble funnet ved 2p, 11p, 16q og 19Q. Markører i hver av disse regionene ble deretter undersøkt i den opprinnelige prøven og i flere nederlandske familier med FCHL. Locus på kromosom 2 viste ikke bevis for kobling, og loci på 16q og 19q ga bare tvetydige eller suggestive bevis for kobling. Imidlertid fortsatte 1 locus, nær markør D11S1324 på 11p (HYDLIP2), å vise bevis for sammenheng med FCHL i andre fase av studien.

for å vurdere den genetiske bakgrunnen for koronar hjertesykdom ved å undersøke den vanligste dyslipidemi som predisponerer for det, familiær kombinert hyperlipidemi, Pajukanta et al. (2003) kombinerte data fra genomewide skjermer utført i ulike studiepopulasjoner, Finerne og nederlandsk. For å utføre en kombinert dataanalyse forenet de diagnostiske kriteriene FOR FCHL og dets komponenttrekk. Den samlede dataanalysen identifiserte 3 kromosomale regioner, på 2p25.1, 9p23 og 16q24.1, som overskrider det statistiske signifikansnivået for en lod-score større enn 2,0. 2p25. 1-regionen ble detektert FOR fchl-egenskapen, og 9p23-og 16q24.1-regionene ble detektert for low high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) – egenskapen (se 604091). Analyse av 16q24.1-regionen resulterte i en statistisk signifikant lod-score på 3.6 når data fra finske familier med lav HDL-C ble inkludert i analysen. Pajukanta et al. (2003) undersøkte det bevingede helix/forkhead transkripsjonsfaktor genet FOXC2 (602402) som et posisjonelt og funksjonelt kandidatgen.

Individer heterozygot for lipoprotein lipase mangel (238600) viser OGSÅ EN fchl fenotype. Faktisk kan en defekt I lpl-genet forekomme i opptil en femtedel AV FCHL-familier (Babirak et al., 1989). En av 20 fchl pasienter studert Av Yang et al. (1995) ble funnet å være sammensatt heterozygot for mutasjoner i promotorregionen av lipoprotein lipase-genet (lpl; 609708.0032 og 609708.0038), og de fleste heterozygote foreldre til pasienter som er homozygote FOR den recessive lidelsen LPL-mangel (238600) har en lipidfenotype som ligner den av mild FCHL. Denne recessive lidelsen, med en estimert bærefrekvens på 0,2%, er imidlertid for sjelden til å ta høyde for den estimerte prevalensen av FCHL på 0,5 til 2%.

Foreninger Som Venter På Bekreftelse

Geurts et al. (2000) gjennomførte en genomisk skanning i 18 nederlandske fchl-familier og identifiserte flere loci med bevis for kobling. Lineær regresjonsanalyse ved bruk av 79 uavhengige sib-par viste sammenheng med en kvantitativ fchl-diskriminantfunksjon og intron 4 (CA)n-polymorfisme av tumornekrosefaktorreseptoren 1b (TNFRSF1B; 191191) (P = 0,032); en case-control-studie viste også en sammenheng (P = 0,029). Mutasjonsanalyse av ekson 6 i 73 fchl familiemedlemmer avgrenset 2 TNFRSF1B alleler, 1 koding for metionin (196m) og arginin (196r). Komplett sammenheng ulikevekt MELLOM CA267, CA271 OG CA273 og denne polymorfismen ble påvist. Hos 85 personer med HYPERLIPIDEMI FCHL ble det vist en sammenheng mellom oppløselige TNFRSF1B plasmakonsentrasjoner OG CA271 – 196m haplotype. Forfatterne konkluderte med AT TNFRSF1B er assosiert med følsomhet for FCHL.

Allayee et al. (2003) studerte 18 utvidede familier av nederlandsk Kaukasisk avstamning med familiær kombinert hyperlipidemi og fant AT TIL tross for lavere NIVÅER AV HDL-C, hadde fchl-pasienter høyere apoA-II nivåer sammenlignet med upåvirkede slektninger (p mindre enn 0.00016). Triglyserid-og HDL-c-nivåer var signifikante prediktorer for apoA-II-nivåer, noe som viste at apoa-II-variasjon er assosiert med flere FCHL-relaterte trekk. Etter justering for flere kovariater var det bevis for arvbarhet av apoA-II nivåer (h-kvadrert = 0,15; p mindre enn 0,02) i denne prøven. En genomskanning for apoA-II-nivåer identifiserte signifikant bevis (lod = 3.1) for kobling til et locus på kromosom 1q41, samtidig med en suggestiv kobling for triglyserider (lod = 1.4), noe som tyder på at dette locus kan ha pleiotropiske effekter på apoA-II OG FCHL trekk. Allayee et al. (2003) konkluderte med at apoA-II er biokjemisk og genetisk assosiert MED FCHL og kan tjene som en nyttig markør for å forstå mekanismen SOM FCHL utvikler.

Brahm and Hegele (2016) tabulerte utvalgte gener rapportert å være koblet og/eller assosiert med kombinert hyperlipidemi, sammen med funksjonen av deres proteiner. Forfatterne konkluderte med at det genetiske grunnlaget for FCHL inkluderer en kombinasjon av sporadiske sjeldne store effektvarianter pluss en høy byrde av vanlige polymorfier som samlet sett forstyrrer en individuell komponent av den kombinerte fenotypen. Ekspresjon av den kombinerte fenotypen ses når genetisk predisponering for begge fenotypiske komponenter er sterk og sekundære faktorer er tilstede. funksjon av.

Eksklusjonsstudier

Hos 10 veldefinerte nederlandske pasienter med FCHL, van Der Vleuten et al. (2004) fant ingen sekvensvarianter i kodingsområdet, 5-prime UTR eller introner AV txnip-genet (606599).

Personer med FCHL har store mengder VLDL OG LDL og utvikler for tidlig koronar hjertesykdom. Masucci-Magoulas et al. (1997) opprettet en musemodell som viser noen av funksjonene TIL FCHL ved å krysse mus som bærer det humane apolipoprotein C-III (APOC3; 107720) transgen med mus som mangler LDL-reseptoren (LDLR; 606945). En synergistisk interaksjon mellom apolipoprotein C-III og LDLR-defekter resulterte i store mengder VLDL OG LDL og forbedret utviklingen av aterosklerose. Forfatterne kommenterte at denne musemodellen kan gi ledetråder til opprinnelsen til menneskelig FCHL.