OMIM Entry – # 300322-LESCH-NYHAN SYNDROM; LNS

TEKST

et nummertegn (#) brukes med denne oppføringen fordi Lesch-Nyhan syndrom (LNS) er forårsaket av mutasjon I hprt-genet (308000), som koder for hypoxantin guanin fosforibosyltransferase, på kromosom Xq26.

funksjonene I Lesch-Nyhan syndrom er mental retardasjon, spastisk cerebral parese, choreoathetosis, urinsyre urin steiner, og selvdestruktiv biting av fingre og lepper. Megaloblastisk anemi har blitt funnet hos noen pasienter (van Der Zee et al., 1968).

Nesten fullstendig mangel PÅ HPRT-restaktivitet (mindre enn 1,5%) er assosiert Med Lesch-Nyhan-syndromet, mens delvis mangel (minst 8%) er assosiert MED hprt-relatert hyperurikemi (HRH; 300323), også kjent som Kelley-Seegmiller syndrom. LNS er preget av unormale metabolske og nevrologiske manifestasjoner. I motsetning er kelley-Seegmiller syndrom vanligvis bare forbundet med kliniske manifestasjoner av overdreven purinproduksjon. Nyrestein, urinsyre nefropati, og nyre obstruksjon er ofte presentere symptomer På Kelley-Seegmiller syndrom, men sjelden AV LNS. Etter puberteten kan hyperurikemi i Kelley-Seegmiller syndrom forårsake gikt. En tredje gruppe pasienter, med 1,5 til 8% AV HPRT-aktiviteten, er assosiert med en nevrologisk variant AV LNS, med overproduksjon av urinsyre og nevrologisk funksjonshemning som varierer fra mindre kløhet til svekkende ekstrapyramidal og pyramidal motorisk dysfunksjon (Jinnah og Friedmann, 2001).

Bakay et al. (1979) studerte en pasient med HPRT-mangel, koreoathetose, spasticitet, dysartri og hyperurikemi, men normal intelligens og ingen selvskading. (En mors onkel hadde blitt identisk påvirket. SELV OM HPRT-mangel syntes å være komplett, hadde dyrkede fibroblaster en viss kapasitet for metabolisme av hypoksantin og guanin. Page et al. (1987) beskrev 2 brødre og 2 av deres mors onkler som hadde HPRT-mangel som årsak til mild mental retardasjon,spastisk gang og pyramidalt tegn. De var, dessuten, kort av vekst med proksimalt plassert tommelen og femte finger clinodactyly. Aktiviteten til enzymet var nesten null i lysater av røde blodlegemer eller hårrødder, men i intakte fibroblaster var aktivitetsnivået 7,5% av det normale. Kinetiske studier viste også forskjeller. En søster av brødrene var, ved enzymanalyse, heterozygot. En av de berørte onkler hadde avansert tophaceous gikt etter alder 32 år.

Klinisk Variasjon

Hladnik et al. (2008) rapporterte en familie der 5 personer som bærer samme spleisemutasjon i HPRT-genet, viste markert fenotypisk variabilitet som følge av hprt-mangel. En pasient hadde klassisk Lesch-Nyhan syndrom med forsinket utvikling, spastisitet, dystoni og selvskadelig oppførsel. To pasienter hadde en mellomliggende fenotype med milde kognitive og lærevansker, dystoni og økt urinsyre, men ingen selvskadelig oppførsel, og 2 hadde mild spastisitet, gikt og normal IQ. Hladnik et al. (2008) postulerte at hvert individ hadde forskjellig uttrykk for mutant-og wildtype-transkripsjonen, og understreket at personer med samme genotype kanskje ikke nødvendigvis har den samme fenotypen.

Sarafoglou et al. (2010) rapporterte en 3-generasjons familie hvor 3 personer som bærer samme missense-mutasjon i hprt1-genet, viste fenotypisk variabilitet. Proband presentert i en alder av 14.5 måneder med økte urinsyre nivåer og senere viste mildt forsinket utvikling. Hans fetter ble diagnostisert i en alder av 26 måneder, og hadde mild generalisert hypotoni, forsinket motorisk utvikling, fokal dystoni i nedre lemmer og mild utviklingshemming med taleforsinkelse. Guttens 65 år gamle bestefar ble mer alvorlig påvirket, med borderline kognitiv funksjon, alvorlig dysleksi, spasticitet og fleksjonskontrakturer som førte til motorisk svekkelse. Han hadde en lang historie med gikt, nephrolithiasis og progressiv nyresvikt. Medisinsk historie viste at hans symptomer hadde blitt tilskrevet cerebral parese på grunn av perinatal asfyksi. Enzymatiske studier av dyrkede fibroblaster viste redusert aktivitet i probanden, mer alvorlig redusert aktivitet i fetteren, og den mest alvorlig reduserte aktiviteten i bestefaren, i samsvar med deres fenotyper. Celler fra bestefaren vokste sakte enn de fra barnebarnene og virket mindre robuste.

Madeo et al. (2019) beskrev kliniske egenskaper hos 101 franske og italienske pasienter med HPRT-mutasjoner, inkludert 66 MED LNS, 22 med lns nevrologisk variant (som forfatterne kalte HPRT-relatert nevrologisk dysfunksjon; HND) og 13 med HRH. De kliniske manifestasjonene ved sykdomsutbrudd var uspesifikke, men oransje misfarging i bleen ble rapportert hos 22% av pasientene. Nevrologisk involvering var generelt mer alvorlig i LNS enn I HND. Median alder for presentasjon av ufrivillige bevegelser og selvskadelig atferd ved LNS var henholdsvis 1,0 og 3 år. Minst en epileptisk episode ble rapportert hos ca. 13% av pasientene MED LNS og HND. Av omtrent 40% AV LNS-pasientene og 30% AV HND-pasientene som hadde EN MR, hadde en fjerdedel AV lns-pasientene variable abnormiteter, de hyppigste var mild til moderat hjerneatrofi, og alle HND-pasienter hadde normale funn. Språkforsinkelse var vanlig hos LNS og HND, men flertallet av HND-pasientene kunne snakke i komplekse setninger mens flertallet av LNS-pasientene kunne snakke i enkle setninger eller snakke enkeltord. Språkforståelsen ble generelt bevart. Omtrent 60% av pasientene med HND hadde kognitiv svekkelse. Nyresykdom, sett hos ca. 66% av pasientene, forekom med en median begynnende alder på 1,1 år. Seks pasienter (2 MED LNS, 2 MED HND og 2 MED HRH) utviklet kronisk nyresvikt. I 3 tilfeller var nyresvikt en konsekvens av kronisk lithiasis, og hos 2 pasienter var nyresvikt sekundær til fokal segmental glomerulosklerose og nefrotisk syndrom. To pasienter gjennomgikk nyretransplantasjon. Urinsyregikt, sett hos ca. 26% av pasientene, oppsto med en median alder på 18 år og var hyppigere ved HND og HRH enn VED LNS.

En 200 ganger økning i omdannelsen Av C(14)-merket glycin til urinsyre ble observert Av Nyhan et al. (1965). Seegmiller et al. (1967) viste mangel på enzymet hypoxantin-guanin fosforibosyltransferase (HPRT). At enzymmangel resulterte i overdreven purinsyntese antydet at enzymet (eller produktet av dets funksjon) normalt spiller en kontrollerende rolle i purinmetabolismen. Motstand mot 8-azaguanin i dyrkede diploide humane fibroblaster ble indusert av røntgen i pionereksperimenter (Albertini Og DeMars, 1973). Mutasjon I hprt-genet er grunnlaget for denne motstanden. Lesch-Nyhan-celler er resistente mot 8-azaguanin. Upchurch et al. (1975) fant en normal mengde kryssreagerende materiale hos 1 av 12 pasienter med HPRT-mangel. De andre hadde mindre enn 3% av det normale beløpet. Ghangas Og Milman (1975) bekreftet dette ved en annen metode. Wilson et al. (1986) analyserte cellelinjer av 24 pasienter MED hprt-mangel på nivåene av restprotein, mRNA og DNA. Minst 16 pasienter hadde unike mutasjoner AV hprt-genet. De fleste cellelinjer hadde normale mengder mRNA, men uoppdagelige mengder enzym. Åtte av pasientene beholdt betydelige mengder strukturelt endrede, men funksjonelt unormale hprt-enzymvarianter. Et mindretall av pasientene manglet både enzym og mRNA.

Fu et al. (2015) opprettet fibroblastkulturer for 21 friske kontroller og 36 pasienter med et bredt spekter av sykdoms alvorlighetsgrad, inkludert Lesch-Nyhan syndrom, relatert TIL hprt-mangel. Forfatterne vurderte hypoxantin resirkulering, guanin resirkulering, steady-state purin bassenger og de novo purin syntese. Det var en sterk sammenheng mellom sykdoms alvorlighetsgrad og enten hypoxantin eller guanin resirkulering. Intracellulære puriner var normale i HPRT-mangelfulle fibroblaster, men purinavfall var tydelig da økte purinmetabolitter ble utskilt fra celler. De normale intracellulære purinene i hprt-mangelfulle fibroblaster skyldtes sannsynligvis delvis en kompenserende økning i purinsyntesen, som demonstrert av en signifikant økning i purinosomer. Økningen i purinsyntese så imidlertid ikke ut til å korrelere med alvorlighetsgraden av sykdommen.

det er variabel sykdomsgrad hos pasienter Med Lesch-Nyhan syndrom, med en invers sammenheng MELLOM HPRT1 enzymaktivitet målt i intakte celler og klinisk alvorlighetsgrad. Pasienter med Klassisk Lesch-Nyhan sykdom, den mest alvorlige og hyppige formen, har den laveste hprt enzymaktiviteten (mindre enn 1,5% av normal) i intakte dyrkede fibroblaster. Pasienter med delvis hprt-mangel, betegnet Som lesch-Nyhan-varianter, har HPRT1-enzymaktivitet fra 1,5 til 8,0%. Personer med en mellomliggende variant form kjent som ‘nevrologisk variant’ er nevrologisk umulig å skille fra pasienter Med Lesch-Nyhan sykdom, men de har ikke selvskadelig atferd og intelligens er normal eller nesten normal. De minst berørte pasientene med variantformen har gjenværende hprt1 enzymaktivitet over 8%; deres eneste manifestasjoner tilskrives hyperurikemi, og inkluderer gikt, hematuri og nephrolithiasis (sammendrag Av Sarafoglou et al., 2010).

Madeo et al. (2019) rapporterte resultatene av behandlingen hos 67 franske og italienske pasienter MED LNS (51 pasienter) eller lns nevrologiske variant (16 pasienter). Selv om ingen av legemidlene som ble brukt til nevrologisk involvering og atferdsavvik var fullt effektive, var noen terapier forbundet med begrenset klinisk forbedring. Botulinumtoksin og baklofen var delvis gunstige for kontroll av dystoni. Gabapentin var delvis effektiv for dystoni og selvskadelig atferd hos de 13 pasientene som fikk det. Blant de 12 PASIENTENE MED LNS som ble behandlet med levodopa, rapporterte halvparten en delvis fordel for dystoni og atferd. Gjennomsnittsalderen for pasienter som bedret seg med levodopa var 3,2 år, mens gjennomsnittsalderen for pasienter som ikke bedret seg var 9,0 år, noe som tyder på økt effekt ved tidligere administrasjon. Tetrabenazin var assosiert med forbedring av dystoni hos de fleste av de 6 pasientene som det ble gitt til. Madeo et al. (2019) beskrev også resultater av behandling for nyre-og leddsymptomer hos disse pasientene, samt hos 9 pasienter med HRH. Femtifire pasienter hadde forbedring med allopurinolbehandling, men allopurinol ble avbrutt i 9,3% av tilfellene på grunn av manglende effekt eller utseende av xantinstein. Febuksostat var den hyppigste alternative behandlingen. Halvparten av pasientene fikk urinalkaliserende midler. Tre pasienter med vedvarende urinsyre lithiasis og 1 pasient med alvorlig urinsyregikt som ikke responderte på standardbehandling, responderte på behandling med rekombinant uratoksidase.

X-kobling ble først foreslått Av Hoefnagel et al. (1965) og ble støttet av en raskt akkumulert serie familier med mangel PÅ HPRT. Rosenbloom et al. (1967) Og Migeon et al. (1968) viste 2 populasjoner av fibroblaster, med hensyn til relevant enzymaktivitet, hos heterozygote kvinner, og dermed gi støtte både For X-kobling og For Lyon-hypotesen. Studier ved hjelp av menneske-mus somatiske cellehybrider indikerer, ved resonnement lik den som brukes for å lokalisere thymidinkinase locus til kromosom 17 (188300), at HPRT locus er På X-kromosomet (Nabholz et al ., 1969). Mosaikk kan påvises ved studier av hårrøttene hos kvinner heterozygot For Lesch-Nyhan syndrom (Silvers et al., 1972). Francke et al. (1976) studerte frekvensen av nye mutasjoner blant berørte menn. Lesch-Nyhan syndromet er spesielt gunstig for dette formålet fordi ingen berørte menn reproduserer, diagnosen er utvetydig og tilfeller kommer lett til oppmerksomhet, og særlig fordi heterozygositet kan påvises hos kvinner ved eksistensen av 2 populasjoner av dyrkede fibroblaster. Det var få nye mutasjoner, i motsetning til den forventede en tredjedel. På den annen side var omtrent halvparten av heterozygote kvinner nye mutasjoner, som spådd av teorien. Funnet kan indikere en høyere frekvens av mutasjon hos menn enn hos kvinner. En annen mulighet er rollen som somatiske og halvkromatidmutasjoner (Gartler Og Francke, 1975). Nye mutasjons tilfeller av heterozygote kvinner hadde forhøyet foreldrenes alder. Vogel (1977) gjennomgikk bevisene om hemofili og Lesch-Nyhan syndrom som førte til konklusjonen om at mutasjonsraten er høyere hos menn enn hos kvinner. Bevis på at mutasjonsraten For Lesch-Nyhan-sykdommen kan være høyere hos menn enn hos kvinner, ble gjennomgått Av Francke et al. (1976) og kritisert Av Morton og Lalouel (1977). Francke et al. (1977) besvarte kritikken. Strauss et al. (1980) viste at kvinner heterozygot For Lesch-Nyhan-mutasjonen har 2 populasjoner av perifere blodlymfocytter med hensyn til følsomhet for 6-tioguanininhibering av tritiert tymidininkorporering etter fytohemagglutinin stimulering. Henderson et al. (1969) konkluderte med at locus FOR HPRT er nært knyttet Til Xg (314700) locus; Greene et al. (1970) konkluderte imidlertid at HPRT og Xg loci ‘ er tilstrekkelig avstand fra hverandre på det menneskelige X-kromosomet at koblingen ikke kan oppdages.’Nyhan et al. (1970) observert et sibship hvor BÅDE hprt-mangel og G6PD-mangel (300908) var segregerende og fant 2 av 4 rekombinanter. Nyhan et al. (1970) fant også at heterozygoter hadde normale nivåer AV HPRT i røde blodlegemer. De tolket dette som indikerer en selektiv fordel AV G6PD-normal over g6pd-mangelfulle celler. (I adrenoleukodystrofi (300100) er det mutantcellen som har den selektive fordelen.)

Yukawa et al. (1992) beskrev et tilsynelatende typisk tilfelle Av Lesch-Nyhan syndrom hos en kvinne med en normal karyotype. Foreldrene var nonconsanguineous. I tillegg til uvanlig lyonisering er uniparental disomi en mulig forklaring.

Patogenesen Av Mental Retardasjon Og selvskadelig Oppførsel

Wong et al. (1996) diskutert 3 linjer med bevis som hadde antydet AT hprt-mangel er forbundet med unormal dopamin (DA) funksjon I LNS: (1) en obduksjonsstudie av 3 LNS-fag viste en markert reduksjon I DA-innholdet og I AKTIVITETEN TIL DNA-syntetiserende enzymer i kaudatet og putamen (Lloyd et al., 1981); (2) når neonatale rotter er utarmet AV DA med nevrotoksinet 6-hydroksydopamin, oppstod selvskadelig oppførsel, lik den som ble sett i LNS, da rottene ble utfordret med 3,4-dihydroksyfenylalanin (L-DOPA) som voksne (Breese et al., 1990); og (3) i EN HPRT-mangelfull mutant musestamme er det en reduksjon av striatal tyrosinhydroksylase og i antall striatale dopamintransportører (Jinnah et al., 1994). For å fastslå AT DA mangel er tilstede I LNS, Wong et al. (1996) brukte en ligand som binder SEG TIL DA-transportører for å estimere tettheten AV DA-holdige nevroner i kaudatet og putamen av 6 fag med klassiske LNS. De gjorde sammenligninger med 10 kontrollpersoner og 3 pasienter Med Rett syndrom (312750). Avhengig av analysemetoden ble det observert en reduksjon på 50 til 63% av bindingen til DA-transportører i kaudatet og en reduksjon på 64 til 75% i putamen hos LNS-pasienter sammenlignet med den normale kontrollgruppen. Volumetrisk magnetisk resonans imaging studier oppdaget en 30% reduksjon i caudat volum AV lns pasienter. For å sikre at en reduksjon i kaudatvolumet ikke ville forstyrre resultatene, Wong et al. (1996) utførte en streng partiell volumkorrigering av kaudattidsaktivitetskurven. Denne korreksjonen resulterte i en enda større reduksjon i caudat-cerebellar-forholdet hos LNS-pasienter sammenlignet med kontroller.

Ernst Et al. (1996) konkluderte med at pasienter Med Lesch-Nyhan sykdom har unormalt få dopaminerge nerveterminaler og cellekropper. Abnormiteten involverer alle dopaminerge veier og er ikke begrenset til basalgangliene. Disse dopaminerge underskuddene er gjennomgripende og ser ut til å være utviklingsmessige, noe som antydet at de bidrar til de karakteristiske nevropsykiatriske manifestasjonene av sykdommen. Disse studiene ble gjort med positronemisjonstomografi (PET) med sporstoffet fluorodopa-F18. Denne sporeren, en analog av dopa, er en stor, nøytral aminosyre som transporteres til presynaptiske nevroner, hvor den omdannes av enzymet dopa-dekarboksylase (107930) til fluorodopamin F18, som senere går inn i katekolaminlagringsvesikler. Derfor reflekterer data oppnådd ved bruk av fluorodopa-F18 og PET dopa-dekarboksylaseaktivitet og dopaminlagringsprosesser. I en tilhørende redaksjonell kommenterte Nyhan og Wong (1996) de nye funnene og vurderte HPRTS normale funksjon med et diagram.

Ceballos-Picot et al. (2009) viste at HPRT-mangel påvirker tidlige utviklingsprosesser som styrer den dopaminerge fenotypen. Mikroarray-metoder og kvantitativ PCR ble anvendt på 10 FORSKJELLIGE hprt-mangelfulle sublines avledet fra hybrid MN9D cellelinje, avledet fra somatisk fusjon av embryonale mus primære midbrain dopaminerge nevroner med en mus neuroblastom linje. Det var konsistente økninger i mrna for gravert-1 (EN1; 131290) og -2 (EN2; 131310), transkripsjonsfaktorer kjent for å spille en rolle i spesifikasjonen og overlevelsen av dopaminneuroner. Økningen i mrna ble ledsaget av økninger i graverte proteiner, og restaurering AV HPRT gikk tilbake gravert uttrykk mot normale nivåer. Den funksjonelle relevansen av den unormale utviklingsmolekylære signaturen til HPRT-mangelfulle MN9D-celler var tydelig i fattig neurittutvekst når cellene ble tvunget til å differensiere kjemisk. Disse avvikene ble også sett i hprt-mangelfulle sublinjer fra sk-N-BE (2) – M17 human neuroblastomlinje, og overekspresjon av gravert ble dokumentert i primære fibroblaster fra pasienter Med Lesch-Nyhan sykdom. Ceballos-Picot et al. (2009) konkluderte med AT HPRT-mangel kan påvirke dopaminerge nevroner ved å påvirke tidlige utviklingsmekanismer.

Cristini et al. (2010) undersøkte effekten AV hprt-mangel på differensiering av nevroner i humane nevrale stamceller (NSCs) isolert fra menneskelig Lesch-Nyhan sykdom føtal hjerne. LNS nscs viste avvikende uttrykk for flere transkripsjonsfaktorer OG DA markører, OG hprt-mangelfulle dopaminerge nevroner viste et slående underskudd i neuritt utvekst. Eksponering AV LNS NSCs til retinsyre medium fremkalte genereringen av dopaminerge nevroner. Forfatterne konkluderte med at nevrogenese er avvikende i LNS NSCs og foreslo en rolle FOR HPRT i nevroutvikling.

Fosterdiagnostikk

Fujimoto et al. (1968) presenterte bevis for at sykdommen kan gjenkjennes i fosteret godt før 20 uker, dvs. innenfor grensen for elektiv abort. Metoden som ble brukt var en autoradiografisk test FOR HPRT-aktivitet, påført celler oppnådd ved amniocentese. Boyle et al. (1970) gjorde prenatal diagnose og utførte terapeutisk abort. Gibbs et al. (1984) viste at ved ultramicroassay AV HPRT er det mulig å diagnostisere Lesch-Nyhan syndromet på grunnlag Av chorioniske villi samplet ved 8-9 ukers svangerskap.

Graham et al. (1996) undersøkte 15 graviditeter med risiko for Lesch-Nyhan syndrom mellom 8 og 17 ukers svangerskap ved måling AV HPRT og APRT (102600) enzymaktiviteter i chorioniske villusprøver (kultiverte og ukultiverte) eller i kultiverte fostervannceller. Ti svangerskap hadde normale enzymnivåer og et normalt utfall, mens en ytterligere 2 spådd å være normal abortert senere i svangerskapet. Tre graviditeter hadde lave nivåer av gjenværende HPRT-aktivitet i chorioniske villi. Sammenlignbare nivåer av restaktivitet i indekssaken i 2 graviditeter og i celler fra abortus i tredje tilfelle bekreftet at graviditetene faktisk var påvirket.

for en diskusjon av molekylære defekter involvert I Lesch-Nyhan syndrom, se hprt1 genet (308000).

Madeo et al. (2019) beskrev sammenhengen MELLOM hprt-mutasjoner og kliniske funn hos 76 franske og italienske pasienter, inkludert 52 MED LNS fra 47 familier, 19 MED lns nevrologisk variant fra 12 familier og 12 MED HPRT-relatert hyperurikemi (HRH) fra 6 familier. De fant at pasienter med missense-mutasjoner generelt hadde signifikant senere sykdomsutbrudd og mindre hyppige nevrologiske manifestasjoner eller selvskadelig oppførsel sammenlignet med pasienter med andre mutasjonstyper, inkludert tull, sletting, spleising eller komplekse genrearrangementer. Mutasjonstype var ikke forbundet med utvikling av gikt eller nefropati. Intrafamilial fenotypisk variabilitet ble sett hos noen få familier.

Lesch Og Nyhan (1964) beskrev lidelsen som bærer navnene deres på grunnlag av 2 brødre. Nyhan (1997) redegjorde for anerkjennelsen av syndromet som en innfødt feil i purinmetabolismen.

Preston (2007) ga en populær beskrivelse av oppdagelsen av lidelsen og hva studiet av en sjelden lidelse som dette kan fortelle oss om menneskelig atferd.