PARADIGME-hf

Klinisk Spørsmål

blant pasienter Med hfref, reduserer behandling med en angiotensinreseptor-neprilysinhemmer CV-dødelighet eller hf-sykehusinnleggelser sammenlignet med ACE-hemmerbehandling?

Bunnlinjen

blant pasienter Med HFrEF reduserer behandling med en angiotensinreseptor-neprilysinhemmer KARDIOVASKULÆR mortalitet eller sykehusinnleggelse ved HF sammenlignet med enalapril. Det er også forbundet med en reduksjon i total dødelighet.

Hovedpunkter

ACE-hemmerbehandling reduserer dødeligheten hos pasienter med HFrEF og har vært standard for behandling i denne sykdommen siden 1990-tallet etter publikasjoner av studier som CONSENSUS (1987) OG SOLVD (1991), selv Om Arb kan erstattes hvis ACE-hemmere tolereres dårlig. Mens betablokkere og aldosteronantagonister har ytterligere forbedret overlevelse, forblir dødeligheten høy.

Neprilysin er en endopeptidase som bryter ned vasoaktive peptider( BNP, bradykinin og adrenomedullin); dets hemming kan derfor redusere remodeling, vasokonstriksjon og renal natriumretensjon og forbedre resultatene I HFrEF. OVERTURE-studien fra 2002 fant at bruk av OMAPATRILAT (et middel som hemmer ACE, aminopeptidase P Og neprilysin) reduserte dødelighet og sykehusinnleggelse sammenlignet med ACE-inhibitorbruk. Omapatrilat var imidlertid forbundet med en høyere forekomst av angioødem. Bruk av en neprilysinhemmer pluss EN ARB (betegnet ARNI eller angiotensinreseptor-neprilysinhemmer) kan gi fordeler i forhold TIL ACE-hemmer monoterapi ved behandling av HFrEF uten å øke forekomsten av angioødem. Den eksperimentelle ARNI heter LCZ696 kombinerer EN ARB (valsartan 160 mg) med en neprilysin inhibitor (sacubitril). En klinisk studie som evaluerte effekten manglet.

Publisert i 2014, ble den bransjesponsede Prospektive Sammenligningen AV ARNI med ACEI For Å Bestemme Innvirkning På Global Dødelighet og Sykelighet ved Hjertesvikt (PARADIGM-HF)-studien randomisert 8399 pasienter Med HFrEF (LVEF ≤40% og ≤35% ble brukt på forskjellige punkter i studien) og nyha klasse II-IV symptomer PÅ ARNI LCZ696 (sacubitril) 200 mg PO BID eller enalapril 10 mg PO BID (målet dose fra konsensus og solvd). Dosene ble justert for tolerabilitet. Med en median oppfølging på 27 måneder ble studien stoppet etter en positiv intervalleffektanalyse. ARNI-gruppen hadde en reduksjon i det primære utfallet AV CV-dødelighet eller hf-sykehusinnleggelse (21,8% vs. 26,5%; NNT 21) samt hver enkelt komponent. Det er viktig AT ARNI hadde en signifikant reduksjon i dødelighet av alle årsaker (17,0% mot 19,8%; NNT 36). ARNI ble generelt godt tolerert bortsett fra en høyere frekvens av symptomatisk hypotensjon, men ikke til en økt frekvens av seponering av behandlingen på grunn av hypotensjon. Det var ingen forskjell i forekomsten av angioødem.

FDA raskt spores valsartan / sacubitril kombinasjon pillen for godkjenning i juli 2015.

Retningslinjer

ACC / AHA / HFSA Retningslinje For Behandling Av Hjertesvikt (2016, tilpasset)

• hos pasienter MED NYHA STADIUM II-III hfref som tolererer ACE-hemmer Eller ARB, anbefales erstatning MED ARNI til forbedret morbiditet Og mortalitet (COR I, LOE B-R)
• foreskrive IKKE ARNI-behandling samtidig med ACE-hemmere eller innen 36 timer etter siste DOSE AV EN ACE-hemmer (COR III, LOE B-R)
• foreskrive IKKE ARNI-behandling til pasienter med tidligere angioødem (COR III, LOE C-r). Eo)

Utforming

• Multisenter, prospektiv, randomisert, komparativ studie
• N=8399 (8000 nødvendig ved effektberegning)
  • ARNI (n=4187)
  • Enalapril (n=4,212)
• Innstilling: 1 043 sentre i 47 land
• Påmelding: 2009-2012
• median oppfølging: 27 måneder (stoppet etter 3. interimanalyse)
• Analyse: Intention-to-treat
• Primært resultat: CV dødelighet eller HF sykehusinnleggelse

Befolkning

Inklusjonskriterier

• alder ≥18 år
• NYHA KLASSE II-IV symptomer
• LVEF ≤40% til 2010, da ble dette redusert til ≤35%
• hvis INGEN HF SYKEHUSINNLEGGELSER I FOREGÅENDE år: bnp ≥150 pg/ml eller nt probnp ≥600 Pg/Ml
• Hvis En Hf Sykehusinnleggelse I Foregående År: BNP ≥100 pg/mL eller NT proBNP ≥400 pg/mL
• ACE-hemmer eller ARB-behandling med stabil dose i tidligere 4 uker, tilsvarende enalapril ≥ 10 mg/dag
• Betablokker med stabil dose i tidligere 4 uker

Eksklusjonskriterier

• Symptomatisk hypotensjon
• sbp <100 mmhg ved screening eller <95 mmhg ved randomisering
• egfr <30 ml/min/1,73 m2
• Reduksjon i egfr >25% fra screening til randomisering (endret til >35%)
• Kalium > 5,2 mmol / L ved screening eller >5.4 mmol/L ved randomisering
• Angioødem i Anamnesen
• «Uakseptable bivirkninger» Med ACE-hemmere Eller Arb

Baseline Egenskaper

FRA ARNI-gruppen.

• Demografi: alder 64 år, kvinne 21%,
  • Rase eller etnisitet: Hvit 66%, Svart 5%, Asiatisk 18%, andre 11%
  • Region: N. Amerika 7%, Latin-Amerika 17%, W. Europa eller andre 24%, sentral-Europa 33%, Asia-Stillehavet 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%, AF 36%, hf sykehusinnleggelse 62%, MI 43%, hjerneslag 9%
• HF detaljer: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: ACE-hemmer 78%, ARB 22% (INGEN ACE eller ARB 20 pasienter, ACE + ARB 45 pasienter), vanndrivende 80%, digitalis 29%, betablokker 93%, aldosteronantagonist 52%

Intervensjoner

Screening

• Enkeltblind innkjøringsperiode, pasienter med signifikante bivirkninger fortsatte ikke på
  • Alle pasientene fikk enalapril 10 mg PO TO ganger I to uker, deretter holdt i en dag da
  • alle pasientene fikk ARNI (LCZ696) ved 100 mg PO TO GANGER i 4-6 uker

forfatterne merker at ARB-komponenten AV LCZ696 200 mg er ekvivalent med valsartan 160 mg

hovedstudie

• Randomisering til en gruppe med skjulte oppgaver
  • ARNI – LCZ696 (senere kjent som sakubitril/valsartan) 200 mg PO BID
  • Enalapril – Enalapril 10 mg PO BID
• Oppfølging q2-8 uker i de første 4 månedene deretter hver 4. måned
• studiemedisindoseringen kan reduseres dersom bivirkninger

Utfall

Sammenligninger er ARNI vs. enalapril.

Primært Endepunkt

CV-dødelighet eller hf-sykehusinnleggelse 21,8% vs. 26,5% (HR 0,80; 95% KI 0,73-0,87; P< 0,001; NNT 21)

Sekundære Utfall

CV-dødelighet 13,3% vs. 16,5% (HR 0,80; 95% KI 0,71-0,89; P<0,001; NNT 31) hf sykehusinnleggelse 12,8% vs. 15,6% (HR 0,79; 95% KI 0,71-0,89 P<0,001; NNT 36) DØDELIGHET 17,0% vs. 19,8% (hr 0,84; 95% ki 0,76-0,93; P<0,001; NNT 36) ENDRING I KCCQ SCORE VED MÅNED 8 AV 100, HØYERE SCORE INDIKERER FÆRRE HF symptomer og begrensninger. Dødsfall ble regnet som en score på null. -2,99 vs. -4,63 (mellom gruppedifferanse 1,64; 95% KI 0,63-2,65; P=0,001) Ekskludert dødsfall: Økt skår vs. synkende skår (mellom gruppedifferanse 0,95; 95% KI 0.31-1.59; P=0,004) Ny AF 3,1% vs. 3,1% (HR 0,97; 95% KI 0,72-1,31; P=0,83) NEDSATT nyrefunksjon ESRD, reduksjon i eGFR ≥50%, eller reduksjon i eGFR≥30 mL/min/1,73 m2 med endelig eGFR <60 mL/min/1,73 m2 2,2% vs. 2,6% (hr 0,86; 95% Ki 0,65-1,13; p=0,28)

TILLEGGSANALYSER

SEPONERING AV STUDIEMEDISIN 17,8% Vs. 19,8% (p=0,02) gjennomsnittlige daglige doser av respektive medisiner 375 mg og 18,9 mg gikk tapt for oppfølging 11 vs. 9 pasienter endring i vitale tegn ved måned 8 sbp: 3,2 mmhg lavere med arni (p<0,001) hr: Ingen Forskjell Seponering under innkjøringsfasen

dette var før randomisering. Prosenter er av alle som går inn i innkjøringsfasen.

Under enalapril fase: 10,5% Bivirkning: 5,6% Laboratorieavvik: 0,6% Samtykke trukket: 1,6% Avvik fra protokoll, administrativt problem eller tapt for oppfølging: 1,3% Død: 0,5% Annet: 0,8% UNDER ARNI fase: 9,3% Bivirkning: 5,8% laboratorieavvik: 0,6% Samtykke trukket: 1,1% Avvik fra protokoll, administrativt problem eller tapt for oppfølging: 1,6% Død: 0,5% Annet: 0,8%

undergruppeanalyse

for det primære utfallet.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: 3,3% vs. 4,5% (p=0,007) ≥3,0 mg/dL: 1,5% vs. 2,0% (P=0,10) Som Resulterer i permanent seponering: 0,7% vs. 1,4% (P=0,002) kaliumhøyde ≥5,5 mmol/L: 16,1% vs. 17,4% (P=0,15) ≥6,0 mmol / L: 4,3% vs. 5,6% (p=0,07) som resulterer i permanent seponering: 0,3% vs. 0,4% (p=0,56) hoste 11,3% vs. 14,3% (P<0,001) angioødem ingen behandling Eller antihistaminer: 0,2% Vs. 0,1% (p=0,19) bruk av katekolaminer eller glukokortikoider: 0,1% vs. 0,1% (p=0,52) sykehusinnleggelse uten luftveis kompromiss: 0,1% vs. <0,1% (p=0,31) luftveis kompromiss: Ingen hendelser

Kritikk

• Dosering Av Enalapril skilte seg fra det som ble brukt i klinisk praksis.
• Inkluderte pasienter MED NYHA i hjertesvikt i analysen, selv om de ikke oppfylte inklusjonskriteriene.
• Neprilysin bryter også ned beta-amyloid, som bygger seg opp i hjernen Ved Alzheimers sykdom. Denne studien var for kort til å evaluere for kognitive utfall.
• kontrollarmen testet EN ACE-hemmer, mens det kan ha vært mer hensiktsmessig å studere EN ARB siden den eksperimentelle armen testet neprilysin inhibitor pluss ARB.

Finansiering

Novartis, produsenten Av Diovan (merkenavnet valsartan) og Entresto (valsartan/sacubitril), samlet, administrerte og analyserte dataene.

Videre Lesing

1. Yancy CW, et al. «2013 ACCF / AHA retningslinje for behandling av hjertesvikt.» Sirkulasjon. 2013; 128: e240-e327.
2. Packer M, et al. «Sammenligning av omapatrilat Og enalapril hos pasienter med kronisk hjertesvikt: Omapatrilat Versus Enalapril Randomisert Studie Av Verktøyet I Å Redusere Hendelser (OVERTURE).» Sirkulasjon. 2002;106(8):920-926.
3. FDA forfattere. «FDA news release: FDA godkjenner nytt stoff for å behandle hjertesvikt.»FDA.gov. Publisert 2015-07-07. Tilgjengelig 2015-07-08.
4. Yancy cw et al. 2016 Acc/AHA / HFSA Fokusert Oppdatering På Ny Farmakologisk Terapi For Hjertesvikt: En Oppdatering av 2013 ACCF / AHA Retningslinje For Behandling Av Hjertesvikt: En Rapport Fra American College Of Cardiology/American Heart Association Task Force On Clinical Practice Guidelines og Heart Failure Society Of America. Sirkulasjon 2016. 134: e282-93.
5. Jessup M. » Redaksjonell: Neprilysin inhibering – en ny terapi for hjertesvikt.»New England Journal Of Medicine» (Engelsk). 2014; epublisert 2014-08-30. Tilgjengelig 2014-08-30.
6. Foster W. » Online kommentar: Utilsiktede konsekvenser.»På kommentar delen AV NEJM publisering AV PARADIGM-HF. Publisert 2014-08-30. Tilgjengelig 2014-08-30.