D. Physostigmin
Physostigmin var en av de første midler studert som behandling for kognitiv svekkelse produsert av kolinerg underskudd I AD (Drachman Og Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et al., 1982). Fysostigmin, en naturlig alkaloid, er en reversibel, ikke-selektiv kolinesterasehemmer, som er mer selektiv for AChE enn butyrylkolinesterase. Det kan administreres oralt og parenteralt med en variabel doserespons og et smalt terapeutisk vindu. Fysostigmin, når det tas oralt, viser en høy, men variabel biotilgjengelighet med en eliminasjonshalveringstid på 20-30 min (Whelpton, 1983; Whelpton og Hurst, 1985; Johansson Og Nordberg, 1993). På grunn av den svært korte halveringstiden var administrasjon hver 2 time nødvendig i de første forsøkene (Beller et al., 1985; Stern et al., 1987). Tidligere rapporter stod på intravenøs administrering av fysostigmin (Christie et al.(1981; Davis og Mohs, 1982). Studier med oral administrasjonsvei (Mohs et al., 1985; Beller et al., 1985, 1988; Jenike et al., 1990) rapporterte kognitiv forbedring med denne agenten. Flere av disse pilotstudiene ble ikke kontrollert; de testet et lite antall fag og brukte forskjellige veier for fysostigimadministrasjon, og en rekke psykometriske verktøy. Likevel viste forskerne konsekvent kognitiv forbedring i en undergruppe (30%) av pasientene. Variasjon i absorpsjon, metabolisme, penetrasjon i sentralnervesystemet og plasmakonsentrasjon, sammen med kort halveringstid med en invertert U-formet responskurve, har hemmet bruken av fysostigmin som et levedyktig valg ved BEHANDLING av ALZHEIMERS sykdom. En langtidsvirkende fysostigmin er imidlertid under utredning, og de rapporterte resultatene er oppmuntrende. Spesielt i en 6-uke, placebokontrollert, dobbeltblind studie (Thal et al., 1996) med en innledende kohort på 1111 pasienter behandlet med kontrollert frisetting av fysostigmin, gikk en undergruppe (366) AV AD-pasienter, som viste en viss forbedring i den innledende dosetitreringsperioden, inn i den aktive fasen og ble randomisert til placebo versus deres» beste dose » av fysostigmin. Ved slutten av 6 ukers perioden fikk pasienter behandlet med fysostigmin høyere SCORE enn pasienter behandlet med placebo PÅ ADAS (1,75 poeng) og CGIC (0,26 poeng). I en 24 uke, parallell-gruppe rettssaken (Thal et al., 1999) med 475 pasienter randomisert til tre grupper-placebo og kontrollert frisetting fysostigmin ved 30 eller 36 mg daglig-ble det observert en 2,9-punkts forskjell I ADAS-Cog og en 0,3-punkts forskjell i favør av dette legemidlet versus placebo. I begge studiene trakk et betydelig antall pasienter seg før studien var fullført, mens mer enn 40% rapporterte kvalme og oppkast, og reiste spørsmål om klinisk nytte av dette legemidlet. Levertoksisitet eller bloddyskrasier forekom ikke. En nylig publisert, 24 ukers, placebokontrollert studie av 204 pasienter behandlet med transdermal administrering av to forskjellige doser fysostigmin (30 og 60 mg) viste ingen gunstig effekt (Moller et al., 1999).
Data som tyder på at farmakologiske manipulasjoner av det noradrenerge systemet kan forbedre kognisjonen, har ført til studier som undersøker en mulig rolle av α 2-agonister—som klonidin eller guanfacin—og α 2-antagonisten yohimbin i kognitive prosesser for læring og minne (Coull, 1994). I samsvar med ovennevnte, studier med fysostigmin i kombinasjon med noradrenerge system modulatorer som klonidin (Davidson et al., 1989), eller selegiline (Marin et al., 1995) har blitt utført, for å oppnå styrking av både kolinerg og noradrenerg nevrotransmisjon. Disse studiene viste effekt og sikkerhet av kombinasjonsbehandlinger. Men de var for små til å gi et klart svar om den potensielle nytten av kombinasjonsbehandlinger. Effekten av de ovennevnte behandlingene blir fortsatt undersøkt.