Populasjonsgenetiske screeningsprogrammer: prinsipper, teknikker, praksis og politikk

Generelle prinsipper for genetisk screening

både på nasjonalt og overnasjonalt nivå har retningslinjer blitt utarbeidet med sikte på utviklingen i genetisk screening og de etiske problemene den reiser. Alle disse dokumentene omhandler spørsmålet om hvilke krav som gjelder for screeningprogrammer. I ethvert genetisk screeningprogram bør det etableres retningslinjer for formål, begrensninger, omfang og etiske aspekter, samt lagring og registrering av data eller materiale, behov for oppfølging (herunder sosiale konsekvenser) og risiko for bivirkninger. De to mest nevnte målene for genetisk screening er å redusere forekomsten av lidelsen og å informere enkeltpersoner og par i fare om deres reproduktive valg. Det legges særlig vekt på deltakernes rettigheter når det gjelder informert samtykke, konfidensialitet og databeskyttelse.

WHO Retningslinjer for screening for sykdom

I 1968 nummererte Verdens Helseorganisasjon følgende 10 retningslinjer som bør vurderes før gjennomføringen av et screeningsprogram:

• er sykdommen et viktig helseproblem?

• er det et gjenkjennelig latent eller tidlig symptomatisk stadium?

• kjenner vi sykdommens naturlige historie?

• Er det en effektiv behandling for pasienter med anerkjent sykdom?

• Er det en egnet test som vil identifisere sykdommen i sine tidlige stadier?

• er testen akseptabel for befolkningen?

• er vi enige om hvem som behandler sykdommen?

• er fasiliteter for diagnose og behandling tilgjengelig?

• saken funn bør være pågående.

• kostnadene ved å finne (inkludert diagnose og behandling) bør være økonomisk balansert i forhold til mulige utgifter til medisinsk behandling som helhet.

forfatterne uttalte en grunnleggende formodning, nemlig kravet om at sykdomsforløpet må modifiseres eller forebygges ved tidlig deteksjon og behandling eller intervensjon.3 en stor bekymring var den mest hensiktsmessige tiden å skjerme for å få det beste resultatet for den enkelte sammen med en samtidig følsomhet overfor problemer som involverer kommunikasjon, samtykke og merking. Omfanget som en sykdom var et viktig helseproblem varierte i henhold til antall tilfeller av uorden og dens alvorlighetsgrad. Forfatterne mente at implikasjonene av sykdomsbyrde bør ses både fra befolkningens helseperspektiv og individets. Hva som utgjorde en tilstrekkelig stor byrde for å rettferdiggjøre screening, vil avhenge av kostnaden for screening og oppfølging.

WHOS retningslinjer fra 1968 ble gitt før fosterdiagnostikk og bærertesting var mulig. Derfor gjelder de bare for en delmengde av screening i dag.4 I 1998 har WHO påpekt at hovedmålet med genetisk screening er å forebygge sykdom eller sikre tidlig diagnose og behandling. De har bekreftet frivillig bruk av genetisk screening og foreslått følgende retningslinjer:

• Genetisk screening bør være frivillig, ikke obligatorisk;

• Genetisk screening bør innledes med tilstrekkelig informasjon om formålet og mulige utfall av skjermen eller test og potensielle valg som skal gjøres;

• Anonym screening for epidemiologiske formål kan gjennomføres etter varsling av befolkningen som skal screenes;

• Resultatene skal ikke utleveres til arbeidsgivere, forsikringsselskaper, skoler eller andre uten individets samtykke, for å unngå mulig diskriminering;

• i sjeldne tilfeller der avsløring kan være i individets beste eller offentlig sikkerhet, kan helsepersonell samarbeide med den enkelte mot en beslutning av ham / henne;

• Testresultater bør følges av genetisk rådgivning, spesielt når de er ugunstige;

• hvis behandling eller forebygging eksisterer eller er tilgjengelig, bør dette tilbys med minimum forsinkelse;

• Nyfødt screening bør være obligatorisk og gratis dersom tidlig diagnose og behandling vil være til nytte for nyfødte.

europarådets anbefalinger

Europarådet har også vedtatt anbefalinger om genetisk screening mellom 1990 og 1994. I disse anbefalingene er genetisk screening definert som ‘en test brukt på en definert gruppe personer for å identifisere et tidlig stadium, et foreløpig stadium, en risikofaktor eller en kombinasjon av risikofaktorer for en sykdom’. Målet med screening er å kurere sykdommen eller forhindre eller forsinke dens progresjon eller utbrudd ved tidlig intervensjon. Rådet peker på at ‘fordi det er forskjeller i helsebehov og helsetjenester, samt i etiske verdier og i lovlige normer og regler mellom land, bør beslutningen om å gjennomføre et screeningprogram tas i samarbeid med den medisinske profesjon av hvert land’. I 1997 godkjente Konvensjonen Om Beskyttelse Av Menneskerettigheter og Verdighet For Mennesket Med Hensyn til Anvendelse Av Biologi og Medisin disse anbefalingene.

Ministerkomiteen i Europarådet mener at offentligheten generelt anerkjenner fordelene og den potensielle nytten av genetisk screening for enkeltpersoner, for familier og for befolkningen som helhet, men det står at det er en medfølgende angst som genetisk screening vekker. Sine anbefalinger for å dempe eventuelle fremtidige uro inkluderer: informere publikum på forhånd; utdanne fagfolk til å tilby kvalitetstjenester; tilbyr riktig, nondirective, rådgivning; gi lik tilgang; respektere selvbestemmelse av de testede; å gjøre screening noncompulsory; og nekte assurandører rett til å kreve testing eller å søke resultatene av tidligere tester. Når det gjelder databeskyttelse og taushetsplikt, bør genetisk informasjon for diagnostisering eller forebygging av sykdom og for forskning oppbevares atskilt fra andre personopplysninger. I tillegg bør de som håndterer informasjonen være bundet av faglige regler om konfidensialitet og lovgivningsregler, og eventuelle uventede funn bør bare gis til den som er testet.

Nuffield Council På Bioetikk, genetisk screening: etiske problemstillinger

forbedring av helsen til personer som lider av genetiske lidelser bør være det første målet med genetisk screening: ‘fordelene med screening bør ses som at enkeltpersoner kan ta hensyn til informasjonen for sine egne liv og gi potensielle foreldre mulighet til å ta informerte valg om å få barn’. Rapporten tok utgangspunkt i erfaring med screening for alvorlige sykdommer som CF og sigdcelleanemi, samtidig som det er vanskelig å definere hvilken sykdom som kan anses som alvorlig. Rapporten undersøker andre spørsmål som frivillighet, informert samtykke, rådgivning, konfidensialitet og mulig bruk av genetisk informasjon av forsikringsselskaper eller arbeidsgivere. Nuffield Council on Bioethics mener at genetisk forskning skiller seg fra mange medisinske fremskritt på grunn av utviklingshastigheten, dens effekt på enkeltpersoner, familier og det generelle samfunnet, og også frykten det vekker at det kan forstyrre grunnlaget for livet selv. I andre henseender bør nåværende genetiske screeningsprogrammer ikke resultere i stigmatisering eller tvang. Rådet føler at familiemedlemmer har en legitim og sterk interesse i å kjenne resultatene av den testede personen; når avsløring av screeningsresultater til andre familiemedlemmer er viktig, Foreslår Nuffield Council overtalelse som en strategi for å minimere potensielle skadelige konsekvenser for familiemedlemmer.5

rapporten krevde at et sentralt koordinerende organ skulle overvåke genetiske screeningsprogrammer når de er på plass for å sikre at de er: (1) følger riktige standarder og kriterier for å gi informasjon til mennesker; (2) ikke innføre et element av tvang; (3) beskytte data; (4) følge noen retningslinjer og regler som har utviklet i forhold til utgivelsen av data for forsikring. Koordineringsorganet bør også vurdere og anbefale regjeringen verdien av å etablere et screeningprogram før oppstarten. Konklusjonene i rapporten har blitt bredt godkjent.

etikkrådet og kartlegging av det menneskelige genom

etikkrådet definerer genetisk screening som ‘studiet av forekomsten av et spesifikt gen eller kromosomkomplement i en populasjon eller befolkningsgruppe’. Motivene for å innføre screeningprogrammer er at en person har rett til å forvente samfunnsbasert hjelp som ‘å tilby informasjon som forbedrer valg og handlingsrom’. Plikten til å hjelpe tolkes i form av autonomi og selvbestemmelse, i stedet for å fremme individets helse eller befolkningens genetiske helse. Rådgivningen må være tilgjengelig og ikke-veiledende.

etikkrådet ser genetisk informasjon som forskjellig fra annen privat informasjon, siden den avslører kunnskap ikke bare om et individ, men også individets slektninger, og fordi analyser vil gi omfattende informasjon om både enkeltpersoner og befolkningsgrupper. Rådet sier at screening gir informasjon nyttig enten til den enkelte eller til offentlige helsemyndigheter, men denne informasjonen er ikke opptatt av behandling. Fra et folkehelseperspektiv kan testing forhindre kostbar behandling av en sykdom, beskytte tredjeparter og gi personen muligheten til behandling. Men fra individets synspunkt kan det være ambivalens om muligheten for en slektnings potensielle sykdom.

rapporten peker på faren for stigmatisering i tilfeller der enkelte minoritetsgrupper har en høyere frekvens av et bestemt gen. Rapporten anerkjenner muligheten for at oppsigelse på grunn av genetisk lidelse kan føre til redusert aksept av slike lidelser i befolkningen. Men Det danske Rådet spesifiserer ikke hvilken rolle offentlige myndigheter har når det gjelder genetisk screening i helsevesenet.

Helserådet I Nederland: Komiteen Genetisk Screening, Genetisk Screening

det nederlandske Helserådet definerer genetisk screening som ‘enhver form for test utført for systematisk tidlig påvisning eller utelukkelse av en arvelig sykdom, predisponering for en slik sykdom eller for å avgjøre om en person bærer en predisponering som kan produsere en arvelig sykdom hos avkom’. Rådet slår fast at ‘programmet for tidlig påvisning og behandling av sykdommer bør innebære et viktig helseproblem’. Men Ifølge Rådet er det opp til individet og foreldrene å avgjøre om en tilstand er alvorlig nok til å gå inn i et screeningprogram; genetisk screening tar sikte på å gjøre det mulig for folk å oppnå større autonomi og å bestemme seg for et handlingsforløp som er akseptabelt for dem. En genetisk prøve som tilbys alle kan fremme lik tilgang til helsetjenester, men et tilbud til en gruppe med økt risiko kan begrunnes.

den nederlandske rapporten bemerker at ‘en invitasjon til å gjennomgå screening vil konfrontere mennesker med risiko som de ikke er fullt klar over, og dette kan forårsake angst’; mulig stigmatisering av deltakerne kan også påvirke overholdelse. På grunn av det er frivillig deltakelse basert på godt forstått informasjon et absolutt krav, og det må være garantier for fritt individuelt valg under hele screeningsprosessen. Rådgivning anses også som viktig.

når det Gjelder avsløring av screeningsresultater til andre, viser det nederlandske Rådet til 1989-rapporten ‘Arvelighet: vitenskap og samfunn’ for sin holdning til utlevering av informasjon til andre: ‘samtykke fra den testede personen er nødvendig for avsløring til slektninger. Dersom dette samtykket nektes, og dersom screenee ikke kan motiveres til å gi samtykke, rådgiver eller lege er ikke lov til å avsløre informasjonen’.

det må innhentes tillatelse til screening for alvorlige sykdommer og abnormiteter som ikke kan behandles eller forebygges. Denne tillatelsen vil bli avvist dersom de forventede fordelene oppveies av de tilhørende helserisikoen til de undersøkte personene.

Genetiske screeningsprogrammer

selv om grunnleggende krav til et genetisk screeningsprogram er fremtredende i litteraturen, er det liten enighet om hvilke lidelser som fortjener screening, hvilken screeningtest bør brukes i praksis, hvilke elementer som bør inkluderes for å estimere kostnadene eller fordelene ved screening, og hvordan disse skal måles, passende ressursnivå eller hvordan man løser konflikter som oppstår mellom individuelle og kollektive interesser.6 Andre faktorer synes også å påvirke bruken av genetisk screening, for eksempel omsorgsskikk, utdanning av publikum om resultatene og begrensningene av genetisk testing, eller stigmatisering og diskrimineringsproblemer.

typer genetisk screening

det finnes ulike typer genetisk screening: (1) Genetisk screening før fødsel: som inkluderer screening på føtale celler i mors blod, mors serum screening, ultralyd screening, screening på føtale celler oppnådd etter amniocentese eller CVS, og preimplantasjons genetisk diagnose. Den viktigste årsaken til genetisk screening før fødselen er å oppdage genetiske lidelser under tidlig graviditet. Informasjon kan gis slik at par til å vurdere å avslutte eller å fortsette svangerskapet, mens tidlig diagnose ville tillate hensiktsmessige planer for behandling og oppfølging.7 (2) Genetisk screening etter fødselen: som inkluderer neonatal screening, carrier screening på svangerskapsklinikker, preconceptional carrier screening, kaskade screening, skolealder screening, og voksne screening. Genetisk screening etter fødselen har to formål. For det første kan det bekrefte at personen som er testet, enten har eller ikke har visse genetiske egenskaper, med implikasjoner for egen fremtidig helse. Den andre grunnen til at en voksen skal testes, er å se om barna deres vil være i fare.

uansett hvilken type genetisk screening, er viktigheten av å utdanne enkeltpersoner om deres valg svært viktig. Tilstrekkelig forståelse av sykdommen og reproduktive muligheter er avgjørende for informert beslutningstaking. På grunn av kombinasjonen av nytte og skade i alle prosedyrer, enkeltpersoner blir screenet må få full og nøyaktig informasjon om prosedyren og gi sitt informerte samtykke. Det har blitt hevdet at når usikkerhet eksisterer, bør det diskuteres og råd bør eksplisitt støttes av de beste tilgjengelige bevisene.8 I STORBRITANNIA gjør General Medical councils veiledning om å søke pasientens samtykke det klart at leger må sørge for at pasientene får all den informasjonen de ønsker eller burde ha for å ta en riktig informert beslutning.9 siden det er usikkerhet om hvor mye informasjon som må gis før screening, er informasjonskvalitet og tilgang til full informasjon for de som ønsker det svært viktig.

Før fødselen

Genetisk screening er i stor grad innført i svangerskapsomsorgen.10 Prenatal screening fokus på tidlig påvisning av alvorlige lidelser. Prenatal screening forsøker å identifisere fostre med økt risiko for anomalier basert på familiehistorie eller økt mors alder eller screeningtester som mors serum testing og ultralyd. Prenatal screening er vanligvis et første skritt som kan føre til fosterdiagnostikk. Det er tre hovedårsaker til fosterdiagnostikk: (1) intrauterin terapi som finnes for enkelte forhold; (2) å ha en mulighet til å avslutte svangerskapet hvis det er det foreldrene ønsker å gjøre, og (3) foreldrene vet helsetilstanden til fosteret.11

metoder for prenatal diagnose må være trygge og effektive. Standardmetoden for diagnose i høyrisikogruppen er amniocentese ved ca 15 uker med graviditet. Resultatet av karyotypen er sjelden feil. Fostertapsraten som tilskrives amniocentese, er estimert til 0,3-0,5%. Før 15 uker av svangerskapet, en transabdominal eller transcervical chorionic villus prøvetaking kan utføres, men den diagnostiske nøyaktigheten er lavere enn for fostervannsprøve og foster tap rate avhenger av kompetansen til operatøren, og så kan være litt høyere når prosedyren ikke er begrenset til ekspert sentre.12

(1) Screening på føtale celler i mors blod: Føtale celler kan identifiseres i mors sirkulasjon og teknikker som fluorescerende eller magnetisk in situ hybridisering kan brukes til å identifisere aneuploidier, inkludert Klinefelters syndrom, Downs syndrom og trisomi 13 og 18. Det har blitt foreslått at celler kan samples tilstrekkelig mellom 10 og 18 uker med graviditet. Screening på føtale celler i mors blod kan i fremtiden være av verdi i screening. En studie viste at undersøkelse av føtale celler fra mors blod kan gi en ikke-invasiv prenatal diagnostisk test for trisomi 21 med potensial til å identifisere ca 60% av berørte graviditeter.13

Screening på føtale celler i mors blod er i sine tidlige stadier. For tiden kan det ikke være praktisk bruk før flere krav er oppfylt, nemlig: (1) tilstrekkelig berikelse av føtale celler i prøven; (2) utvetydig skille mellom føtale og maternelle celler; (3) nøyaktige metoder for enkeltcellediagnose; og (4) akseptabel kostnad.12 Gitt sjeldenheten av de mest vellykkede føtale cellene (nukleerte føtale røde celler) i mors blod, er det nødvendig med sofistikerte teknikker for å oppnå en tilstrekkelig prøve av disse cellene for analyse. De tilgjengelige teknikkene har ikke ytelsen, enkelheten eller økonomien som trengs for å erstatte eksisterende metoder ennå.14

(2) Mors serum screening: i 1972 hevet fostervann alfa-fetoprotein (AFP) ble vist å være assosiert med åpne nevralrørsdefekt graviditeter.15 I 1983 ble det vist at lav maternal serum AFP var assosiert med Downs syndrom. Denne foreningen ble funnet å være uavhengig av mors alder. Deretter ble økt humant choriongonadotropin (hCG) og lavt ukonjugert oestriol (uE3) funnet å være markører For Downs syndrom. Disse to markørene, SAMMEN MED AFP og mors alder, dannet grunnlaget for ‘trippelprøven’. I 1987 publiserte American Society Of Human Genetics (ASHG) en uttalelse om problemer som påvirker mors serum AFP-programmer og kvalitetskontroll for laboratorier som utfører mors serum OG fostervann AFP-analyser. ASHG understreket følgende punkter: (1) potensielle anvendelser AV MSAFP var fortsatt utfolder seg. Derfor var det behov for pågående utdanningsprogrammer for tilbydere av obstetrisk omsorg og for pasienter. Rådgivning av pasienter om MSAFP bør begynne tidlig i svangerskapet, slik at deres beslutning er informert og rolig; (2) tilbydere bør informere pasienter om MSAFP-potensialet og la pasienter ta beslutninger om deltakelse i screening og påfølgende trinn i behandlingen av svangerskapene; og (3) MSAFP-screening bør bare utføres i forbindelse med et kompetent laboratorium.

de tre biokjemiske markørene har blitt utbredt og brukt til å oppdage nevralrørsdefekter og kromosomavvik. Trippeltest bestemmer sannsynligheten (med 85-90% nøyaktighet) av tilstedeværelsen av anencephaly eller spina bifida eller (med 60-65% nøyaktighet) av tilstedeværelsen av føtalt Downs syndrom. Strategier for en mer effektiv Downs syndrom screening inkluderer bruk av markører som dimerisk inhibin-A, hyperglykosylert hCG og beta-kjernefragment av hCG, samt første trimester screening, spesielt MED PAPP-A og fri beta-hCG.16 en rekke papirer har sammenlignet effekten av ulike kombinasjoner av disse markørene. NOEN anbefaler MSAFP, total hCG og uE3, mens andre taler FOR MSAFP og gratis beta-hCG. I 1997 ble trippelprøven ansett som den mest effektive metoden for screening basert på tilgjengelig informasjon og den mest rettferdige, slik at kvinner med høyest risiko tilbys en amniocentese.12 Hyperglykosylert hCG har blitt ansett som en effektiv erstatning for hCG og kan brukes som en screeningstest for aneuploide graviditeter.17

innføringen av triple test screening har reist problemet med riktig rådgivning vordende mødre før og etter testen. Manglende evne til helsepersonell som bestiller testen for å forklare unormale trippeltestresultater riktig, har blitt dokumentert i flere studier.18,19 Mer innsats har blitt anbefalt for å redusere urimelig mors angst ved tilstrekkelig rådgivning.20

(3) Ultralyd screening: Ultrasonographic vurdering av fosteret er en rutinemessig brukt screening verktøy for tilstedeværelse av medfødte misdannelser. De fleste store strukturelle misdannelser kan oppdages.21,22 det har blitt hevdet at det ikke er bevis for en skadelig effekt av diagnostisk obstetrisk ultralyd. De viktigste begrensningene i teknikken er dens avhengighet av operatørens ferdighet og kvaliteten på utstyret. Hovedrisikoen er feilfortolkning av bildet, noe som fører til manglende oppdagelse av abnormiteter eller abort av et sunt foster. I Europeiske land varierer deteksjonsraten for alvorlige medfødte anomalier fra 28 til 60% i henhold til operatørens ferdigheter.23

Føtal nuchal-translucency tykkelse, målt ved ultralyd ved 10-14 ukers svangerskap er en markør for risiko for kromosomal anomali. Valg av høyrisikogruppen trisomi 21 for invasiv testing ved denne metoden og av velutdannede fagfolk tillater påvisning av ca 80% av berørte graviditeter.24 andre resultater har vist at screening for føtal aneuploidi ved nakkeoppklaring kan være effektiv som en del av rutinemessig antenatalomsorg i en ikke-valgt populasjon.25,26 på befolkningsnivå bør effektiviteten øke ved å styrke utdanning og opplæring og systematisk henvisning til fosteravviksscreening til akkrediterte laboratorier. I tillegg til den økte nuchal assosiasjon med aneuploidy, flere studier har nå identifisert økt nuchal som en uspesifikk markør for et bredt spekter av føtale strukturelle avvik, å inkludere medfødt diafragmahernie, hjertefeil, og ulike genetiske syndromer. Imidlertid er det nødvendig med ytterligere evaluering for å vurdere rollen som nuchal-translucency screening i befolkningen generelt når målinger gjøres av uutdannede fagfolk.27,28

forkant av kapasiteten til ultralyd screening reiser både etiske og psykologiske problemer. Det primære målet med ultralydsscreening var å observere utviklingen av graviditeten til det beste for mor og barn og for fødselsstyring, men med økende kvalitet på teknikken og opplevelsen av etterforskerne ble abnormaliteter av fosteret tydelig. Følgelig, vanskelighetene med rådgivning venter mødre vises: de fleste kvinner blir tilbudt en ultralydsskanning har lav risiko for fosterets abnormitet, og de tror at testen er utformet fremfor alt for å bekrefte svangerskapslengde, ikke å oppdage en rekke avvik. Det er viktige forskjeller i informasjonen som gis før skanning, i hvilke typer tester som er tilgjengelige, og i mengden rådgivning gitt før, under og etter slike tester. Forskning tyder på at mange kvinner ikke blir fortalt på forhånd av den første skanningen potensial til å oppdage foster anomalier.29 Mange kvinner hvis svangerskap kan ha naturlig endte i spontan prenatal tap, står dermed overfor å måtte ta en aktiv og rask beslutning om å fortsette med graviditeten. Det er heller ikke noe fast bevis på at tidlig avslutning er psykologisk fordelaktig for kvinner som gjennomgår denne prosedyren for fosteravvik.29 for ultralydoperatørene, siden økt gjennomskinnelighet også kan være forbundet med andre kromosomavvik, hjerteavvik og en rekke genetiske syndromer, kan dette skape et dilemma hvis kvinnen har avslått nuchal vurdering. Flere anbefalinger har blitt gjort for å forbedre klinisk praksis i prenatal testing. Opplæring i å gi klar og nøyaktig presentasjon av all tilgjengelig informasjon til alle kvinner før ultralyd screening er viktig for å sikre at samtykke er virkelig informert. Det kan være nødvendig å nøye vurdere hvordan psykologisk støtte tilbys for å forbedre opptaket av rådgivningstjenester.29

(4) Screening på føtale celler oppnådd ved amniocentese eller CVS: Prenatal diagnose for kromosomale lidelser er nå mye tilbudt høyrisikogrupper, enten definert på mors alder eller ved hjelp av risikoberegninger basert på serummarkør screening testresultater eller måling av nuchal-translucency, eller en kombinasjon av de tre. De fleste kvinner med risiko for å bære et berørt foster med kromosomal lidelse tilbys en invasiv prenatal diagnostisk test. Disse testene, amniocentese og chorionic villus sampling (CVS) bære en risiko for prosedyre-relatert fostertap. Noen fagfolk føler berettiget til å tilby alle tilgjengelige diagnostiske tester for å gjøre en optimal bruk av fosterets celleprøvetaking.30 den samme tilnærmingen gjelder for føtale celler oppnådd for prenatal diagnose Av En Mendelsk lidelse: en systematisk karyotype tilbys ofte også, som representerer en systematisk screening av kromosomale anomalier. Historien om genetiske lidelser i ulike populasjoner er en viktig faktor i å avgjøre hvilken lidelse til skjermen.

(5) preimplantasjonsgenetisk screening: preimplantasjonsgenetisk diagnose (PGD) representerer en ekstra prenatal tjeneste for par med høy genetisk risiko, og det kan bli mer utbredt i fremtiden. Siden de første fødselen ble rapportert ved hjelp av preimplantasjonsgenetisk diagnose,er 31 det nå utført i mange land.

PGD innebærer testing av en eller to celler tatt fra et nylig embryo av åtte celler produsert ved in vitro befruktning, og selektiv overføring av embryoer. Denne prosedyren brukes hovedsakelig For X-bundet sykdom, men også for en rekke andre kromosomale og enkeltgenfeil.32 fordelen MED PGD er at den utelukker nødvendigheten av terapeutisk abort. Ulemper er kravet om in vitro befruktning, som bare har en 15-20% graviditetsrate, og eksperimentell karakter av prosedyren. Faktisk krever preimplantasjonsgenetisk diagnose stimulering av eggløsning, noe som kan ha alvorlige bivirkninger. Egg samling er en invasiv prosedyre, implantasjon noe mindre så og suksessraten er fortsatt lav. Det er også vanskelig å sikre nøyaktig diagnose på en eller to celler, og risikoen for feildiagnose er høyere enn i andre prenatale diagnostiske prosedyrer.33,34 PGD tilbys som en svært tidlig form for prenatal diagnose til kvinner som har høy risiko (25-50%) for å ha en baby med en arvelig tilstand og som ikke ønsker å møte muligheten for svangerskapsavbrudd. Det er ikke mulig å teste rutinemessig kvinner med lavere risiko, siden midlene for å etablere en graviditet er VED HJELP AV IVF, men kvinner som blir gravide med assistert reproduktiv teknologi kan bli tilbudt en preimplantasjonsgenetisk test. FOR eksempel KAN PGD brukes som en screeningsmetode for kromosomale lidelser i alle preimplantasjonsembryoer for å unngå syke barn eller for å forbedre graden av graviditeter i infertilitetsbehandlingen.

Noen mener AT PGD reiser spørsmål om genteknologi og kjønn utvalg. For å utvikle ensartede retningslinjer for utøvere og for å fremme hensiktsmessig anvendelse AV PGD, Har European Society For Human Reproduction And Embryology Pgd Consortium blitt opprettet i 1997. Hovedmålet er å standardisere praksisen MED PGD ved å fremme utveksling av alle typer data. Mer spesifikt, kjønn utvalg GJENNOM PGD for ikke-medisinske grunner bør ikke oppfordres som sådan, i henhold til anbefalingene Fra Etikk Komiteen Av American Society Of Reproductive Medicine.35 Det har blitt foreslått At PGD-Konsortiet European Society For Human Reproduction and Embryology spiller en viktig rolle i Europa for å bidra til å forme enhver lovgivning som innføres for å regulere PGD og begrense anvendelsen av den.

etter fødselen

det er flere typer screening etter fødselen.36 den første utbredte screeningen var for påvisning av fenylketonuri hos nyfødte. Sigdcelleanemi screening samt screening for hypotyreose og medfødt adrenal hyperplasi har blitt lagt til neonatal screening menyen. Inkludering av screening for forhold SOM CF og DMD diskuteres for tiden over hele landene. For eksempel har noen stilt spørsmål om neonatal deteksjon av CF påvirker dets kliniske kurs.37 Men selv om det ikke finnes noen effektiv behandling for denne og andre genetiske sykdommer som kan oppdages ved fødselen, for eksempel DMD, har neonatal screening noen ganger blitt anbefalt slik at foreldre kan få genetisk veiledning om fremtidige graviditeter.

Utvikling av kunnskap om det genetiske grunnlaget for en rekke vanlige sykdommer har skapt muligheter for presymptomatisk påvisning av sen-onset sykdommer som familiær hyperkolesterolemi og hemokromatose. Screening for sen-onset sykdommer ved fødselen, men stadig mer mulig, har aldri blitt anbefalt, fordi forebyggende behandlinger ofte ikke eksisterer eller, hvis tilgjengelig, utføres best senere i livet.38 Genetisk veiledning av foreldre om risikoen for en sykdom hos et barn som manifesterer seg mange tiår senere, blir sjelden bedt om eller vurdert.37 Screening for sene sykdommer reiser komplekse etiske problemstillinger med hensyn til informert samtykke, personvern av genetisk informasjon og konfidensialitet av testresultater.

i tillegg til screening av nyfødte, finnes det andre strategier for å identifisere genetiske lidelser. Screening for heterozygote bærere av autosomale recessive sykdommer er rettet mot å identifisere bærere som er i fare for å ha et berørt barn hvis den andre forelderen også er bærer. Slik screening kan utføres før graviditet for å tillate et bredt utvalg av reproduktive alternativer, inkludert unngåelse av ekteskap med en annen bærer, uten barn, eller bruk av en sæddonor, i tillegg til antenatal diagnose med valgfri avslutning av graviditet eller akseptering av risiko, OG PGD.

for eksempel har carrier screening programmer for hemoglobinopatier vært på plass i flere land i over 20 år; disse programmene har vært svært effektive, noe som indikeres ved å øke kunnskapen om talassemi og opptak av fosterdiagnostikk hos målpopulasjonen.39 (av denne grunn er det besluttet at spørsmålet om screening for hemoglobinopatier ikke vil bli behandlet i dette dokumentet.)

(1) Neonatal screening FOR CF: CF er den vanligste dødelige arvelige metabolske lidelsen i hvit populasjon. Utbredelsen er om lag 1 av 2500 levendefødte i bestander Av Vesteuropeisk opprinnelse. CF er preget av alvorlige respiratoriske problemer og utilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon, forårsaket av akkumulering av klebrig slim. I alt krever 10-15% av nyfødte med CF medisinsk inngrep for å løse mekoniumplugger. De fleste menn med CF er sterile. Det finnes ingen kur, men forbedret behandling de siste årene har økt gjennomsnittlig levealder til ca 30 år.40 Intens respirasjonsstyring med sniffestoffer, antibiotika, fysioterapi og enzymtilskudd forbedrer overlevelsen. Kunnskap om gendefekten har åpnet opp for nye forskningslinjer, noe som med tiden kan resultere i helt nye behandlingsformer. Kliniske studier på antiinflammatoriske midler pågår.

CF er forårsaket av mutasjon av genet som koder for cf transmembran konduktans regulator (CFTR). Mer enn 1000 CFTR genmutasjoner har blitt identifisert; få mutasjoner står for en stor andel av mutasjoner i utvalgte populasjoner. Utbredelsen av forskjellige mutasjoner varierer i henhold til befolkningens etniske sammensetning. Det er ingen enkel sammenheng mellom arten av mutasjonen og alvorlighetsgraden av lungesykdom, selv om noen mutasjoner resulterer konsekvent i mildere bukspyttkjertel sykdom.41

neonatal screening for CF er tilgjengelig gjennom tørket blodanalyse for immunoreaktivt trypsinogen (IRT). Noen anbefaler kombinasjon AV IRT, svettetest og genetisk mutasjonsanalyse for primær eller tilbakekallingstesting. Den totale følsomheten for neonatal screening er ca 85-90%. Begrunnelsen for neonatal screening for CF er at svært tidlig påvisning og behandling kan forbedre kliniske resultater for barn med CF,42 men bevisene for dette er for tiden kontroversielt; evnen til screening for å endre langsiktig prognose er ikke endelig bevist.43,44,45,46,47 likevel er det noen indisier som favoriserer en fordel: screening sparer foreldre angsten opplevd i tiden mellom symptomstart og diagnose; screening kan også forhindre en annen berørt graviditet hvis foreldrene er klar over deres genetiske status før de unngår et annet barn. Et alternativ ville være å trene barneleger og allmennleger om nødvendigheten av å teste FOR CF noen spedbarn med en unnlatelse av å trives. Denne tilnærmingen vil trolig hente de fleste tilfellene med et betydelig klinisk kurs.

neonatal screening for CF praktiseres for tiden i Noen land som I Italia eller I STORBRITANNIA i noen regioner.48 I Frankrike har det blitt bedt om at helsemyndighetene gjennomfører et 3-årig pilotstatlig neonatal screeningprogram (Farriaux 1999). Det har imidlertid blitt foreslått at mer forskning bør utføres på fordelene med neonatal screening. Anbefalinger for fremtidig forskning inkluderer: (1) mer forskning på psykologiske og medisinske konsekvenser for carrier detection i neonatal screening; (2) neonatal screening programmer for å gjennomføre Rcter av spesifikke tidlige behandlinger; og (3) revisjonshandlinger for å sikre at foreldre gir informert samtykke til neonatal screening.43,49,50

(2) Neonatal screening FOR DMD: DMD er preget av en raskt progressiv muskel svakhet. Dette er Den Hyppigste X-koblede barndomsforstyrrelsen. Sykdommen er hyppig i alle verdenspopulasjoner. Prevalens ved fødsel for DMD er ∼1:3500 mannlige fødsler over hele verden og ∼1: 5000 i utviklede land som gir genetisk rådgivning. I ∼70% av tilfellene er kvinnelige forsøkspersoner bærere av sykdommen og utvikler sjelden symptomer. Omtrent 30% av rapporterte tilfeller er nye mutasjoner. Alderen der kliniske symptomer på DMD først er notert, er vanligvis mellom 2 og 5 år. I alle berørte ungdommer utvikler sykdommen jevnt uten tilbakekallelser. Levetiden er ∼20 år. DET er ingen kjent BEHANDLING AV DMD. Behandling er palliativ (individualisert fysioterapi), med sikte på å håndtere symptomene i et forsøk på å optimalisere livskvaliteten. Assistert ventilasjon kan forbedre respirasjonsmekanikken og forlenge levetiden.

dystrofingenet ble klonet i 1986. Tre forskjellige tester utføres for å diagnostisere DMD: (1) kreatinkinase (CK) test; (2) muskelbiopsi; OG (3) DNA-testing.51 inntil nylig BLE EN DIAGNOSE AV DMD etablert markant på grunnlag av det kliniske bildet, sykdomsforløpet, økt aktivitet av enzymet CK og histologiske funn. DNA-testing kombinert med analyse av det involverte proteinet har gjort skillet mellom DMD og Becker muskeldystrofi mulig. Genetisk rådgivning og fosterdiagnostikk har til en viss grad redusert FOREKOMSTEN av DMD. Sykdommen kan også oppdages kort tid etter fødselen hos babyer der det er en positiv familiehistorie.

selv om testing ved fødselen er kontroversielt siden det ikke er noen fordel for nyfødte, noe som er en kritisk forutsetning for screening, har neonatal screening blitt anbefalt slik at foreldre kan få genetisk veiledning om fremtidige graviditeter.52 Foreldre kan informeres om den genetiske risikoen for tilbakefall, informasjon som ellers kanskje ikke er tilgjengelig før en diagnose er gjort på et senere tidspunkt.37,53,54

(3) screening for fragilt x syndrom: Fragile x syndrom er den vanligste årsaken til mental retardasjon fra en enkelt genfeil, overført På En X-bundet semidominant måte.55 de siste populasjonsprevalens tallene er om lag 0,25 per 1000 mannlige forsøkspersoner og 0,12 per 1000 kvinnelige forsøkspersoner. Omtrent 6% av institusjonaliserte personer med psykisk handikap har syndromet. De viktigste funksjonene er lærevansker av varierende alvorlighetsgrad, atferdsproblemer som hyperaktivitet og autistiske tendenser, og fysiske egenskaper. Selv om fragile X syndrom ikke er herdbart, finnes det en rekke medisinske, pedagogiske, psykologiske og sosiale tiltak som kan forbedre symptomene. Imidlertid er dette syndromet fortsatt ikke anerkjent og underdiagnostisert: mange risikofamilier er ikke klar over risikoen, og det er ikke noe pålitelig estimat av forekomsten av kvinner som er bærere Av skjøre X premutasjoner.56

det ansvarlige genet, FMR-1, ble identifisert i 1991 og inkluderer en trinukleotid gjenta sekvens. Mutasjonen er preget av hyperexpansion av repetisjonssekvensen som fører til nedregulering av genet. Hos menn er et allel med gjentatt størrelse over 200, kalt EN FULL mutasjon (FM), alltid forbundet med den berørte fenotypen, mens hos kvinner er bare halvparten påvirket. Personer med alleler som har gjentatt størrelse i området 55-199 er upåvirket, men hos kvinnelige fag er sekvensen arvelig ustabil slik at den har høy risiko for utvidelse til EN FM i avkom. Denne allelen er kjent som en premutasjon (PM) for å kontrastere DEN med FM som finnes i den berørte personen. Antall cgg-repetisjoner i EN PM er potensielt ustabil og kan øke INN I FM-området hos et barn som arver det berørte kromosomet fra sin mor. Sjansene for AT EN PM i en mor utvider SEG til EN FM i hennes barn har blitt anslått til om lag 10% i den generelle befolkningen og om lag 60-80% i kjente skjøre x-familier. I motsetning til den potensielle ustabiliteten til EN PM overført fra moren, utvider EN PM overført fra faren ikke TIL EN FM i sine døtre.57

blant screeningtestene er cytogenetiske metoder uegnet til screeningsformål. Southern blotting av genomisk DNA kan brukes, men er unøyaktig i å måle størrelsen på små PMs, det er en lang laboratorie behandlingstid, og det er relativt dyrt. Den beste protokollen er å forsterke DNA ved hjelp av polymerasekjedereaksjon på alle prøver, og når det er en mulig feil å forsterke, En Southern blot.57 en prosedyre som bruker automatisk laser fluorescerende (ALF) sekvensering apparat og reduserer antall prøver Som må analyseres Av Southern blotting vises egnet for store skalaer screening av kvinnelige fag utsatt for bærere for fragile X syndrom.58

en rekke mulige alternativer for genetisk screening for skjøre X-mutasjoner har blitt diskutert. De faller inn i to grupper: screening for å oppdage kvinner som HAR FM eller PM alleler og screening for å oppdage berørte personer. I den første gruppen er mulige screeningstrategier: cascade screening, prenatal og preconceptional screening. Pilotprogrammer har rapportert at kaskadescreening har blitt godt mottatt og har tilbudt reproduktiv valg til familier som er rammet av denne sykdommen. I Australia har det blitt rapportert at fødselsprevalensen av fragile X syndrom har gått ned fra 1 av 4000 mannlige personer til 1 av 10 000,59 mens I Nederland viser en simuleringsmodell for å studere konsekvensene av kaskadetesting for fragile X syndrom at kaskadetesting er effektiv for å oppdage bærere bare hvis flere generasjoner testes.55 ifølge forfatterne, for å oppdage 90% av ALLE PM – og FM-bærere må minst åtte påfølgende generasjoner testes. I STORBRITANNIA har kaskadescreening blitt anbefalt, selv om det bør være en nasjonal revisjon av gjeldende praksis.57 Svangerskaps screening gir også en effektiv måte å identifisere bærere. Det er godt akseptert og har en gunstig kostnadsbesparelse balanse, men sette par i situasjonen for å måtte ta en beslutning under tidspress. I Finland har det blitt foreslått å innlemme denne screeningstrategien som en rutinemessig del av svangerskapsomsorgen i allmennpraksis.60 Med denne tilnærmingen er det mulig å nå størst mulig befolkning og tilby dette alternativet til nesten alle gravide kvinner.58 Forutgående screening gir tilstrekkelig tid til genetisk veiledning og eliminerer eventuelle negative konsekvenser som kan oppstå ved å motta plagsomme nyheter under graviditeten. Det gir også risikofylte par flere reproduktive valg. Det har imidlertid blitt hevdet at dette ville være vanskelig å øve, siden de fleste kvinnelige bærere av fragile X syndrom ikke er godt informert om deres risiko.57,60

i den andre gruppen av alternativer for genetisk screening for fragile X syndrom, det vil si screening for å oppdage berørte individer, stiller screeningmetodene (neonatal og pediatrisk screening i høyrisikogrupper) spørsmål om begrunnelsen for diagnostisk testing hos personer som mistenkes å ha syndromet. Siden det ikke er noen kur, kan det være liten verdi i nøyaktig diagnose. Debatten mot screening har sentrert seg om potensiell stigmatisering av fragile X syndrome-pasienter. Det har imidlertid blitt hevdet at nøyaktig diagnose gjør det mulig å tilby passende behandling for atferdsmessige og pedagogiske vanskeligheter forbundet med syndromet. I tillegg, hvis fragilt x-syndrom er diagnostisert, kan screening i andre familiemedlemmer tillate dem å ta informerte reproduktive beslutninger på grunnlag av deres genetiske status.57

før et populasjonsbasert screeningprogram gjennomføres, bør det gjennomføres studier for å fastslå en pålitelig prevalens av sykdommen, samt å vurdere muligheten for rutinemessig screening og de følelsesmessige og sosiale konsekvensene av å bli identifisert som premutasjon.57 I USA, American College Of Medical Genetics (ACMG)61 anbefalt i 1994 at diagnostisk testing bør tilbys for personer med symptomer som tyder på fragile X syndrom, personer som har en familiehistorie med lærevansker og som søker reproduktiv rådgivning, og gravide kvinner som er kjent for å ha en premutasjon. Rapporten anbefalte ikke populasjonsscreening for skjøre X-mutasjoner unntatt i sammenheng med forskning. Cascade screening er allerede gjennomført i mange regioner,men ikke systematisk.

(4) Screening for familiær hyperkolesterolemi: Genetisk screening for familiær hyperkolesterolemi kan være hensiktsmessig siden risikoen for tidlig koronararteriesykdom (CAD) er betydelig økt ved mutasjon av et enkelt gen.62,63,64 Familiær hyperkolesterolemi er en autosomal dominant lidelse preget av forhøyelse av serumkolesterol bundet TIL LAVDENSITETSLIPOPROTEIN (LDL). Mutasjoner I LDL-reseptorgenet på kromosom 19 forårsaker denne lidelsen. Plasmakolesterol er forhøyet ved fødselen, og kolesterol har en tendens til å deponere i veggene i arteriene som forårsaker aterosklerose og følgelig kardiovaskulær sykdom (hjerteinfarkt, hjerneslag) potensielt dødelig hos pasienter etter 30 år. Sykdommen er diagnostisert på grunnlag av kliniske og biologiske tegn, men genetisk diagnose identifiserer formelt årsaksfaktoren. En av to personer kan bli påvirket i en familie hvor en person har blitt identifisert som å ha familiær hyperkolesterolemi på grunn AV en MUTASJON AV LDL-reseptorgenet. Når diagnosen er etablert, bringer medisinering (tilpasset hver alder og sak) nivåene av plasmakolesterol tilbake til normal og kan føre til at aterosklerose regres, og dermed forhindre potensielle kardiovaskulære komplikasjoner. De heterozygote pasientene behandles generelt på samme måte som pasienter i den generelle befolkningen med høyt kolesterolnivå. Herding av homozygote pasienter er vanskeligere fordi DE uttrykker liten eller ingen aktivitet FRA LDL-reseptoren, og de er resistente mot de fleste kolesterolsenkende legemidler. Utbredelsen av familiær hyperkolesterolemi er på 1/500 I Vestlige samfunn. Den homozygote FH er svært sjelden, forekommer med frekvensen på omtrent en i en million.

DNA-testing er den beste måten å diagnostisere familiær hyperkolesterolemi.65 det er spesielt hensiktsmessig når (1) fysiske tegn eller familiehistorie er tvetydige eller fraværende (viktig gitt økt risiko for CAD forbundet med FH sammenlignet med andre hyperkolesterolemier) og (2) når det er en familiehistorie med tidlig CAD, spesielt i nærmeste familie.62 en positiv DNA – basert test for en mutasjon er spesielt nyttig hos barn, hvor plasma lipidnivåer kanskje ikke er diagnostiske. Ifølge British Hyperlipidaemia Association, selektiv screening basert på en familiehistorie med familiær hyperkolesterolemi eller tidlig koronarsykdom er en hensiktsmessig strategi for å identifisere de fleste barn med familiær hyperkolesterolemi.66 Narkotikabehandling av barn MED FH er tilrådelig på grunn av de bedre mulighetene for å gjøre en bestemt diagnose og tidlig forekomst av koronar hjertesykdom. Imidlertid bør barn vanligvis ikke screenes før fylte 2 år.

selv om screening for FH i barndommen kan bidra til å redde liv gjennom forebyggende behandling og terapeutiske tiltak, er screening av barn fortsatt kontroversielt.67 en pilotstudie i STORBRITANNIA viste at foreldrenes respons på screening varierer i henhold til oppfatninger av den underliggende årsaken til det positive screeningtestresultatet. Når foreldre oppfatter testen som å oppdage økt kolesterol, oppfattes tilstanden som kjent, kosthold i opprinnelse, kontrollerbar og mindre truende. Når testen blir sett på som å oppdage et genetisk problem, blir tilstanden oppfattet som ukontrollerbar og dermed mer truende.68 Hensiktsmessig genetisk veiledning skal følge risikovurdering, genetisk testing og screening for familiær hyperkolesterolemi.69

Populasjonsbasert genetisk screening for FH i ikke praktisk på grunn av det store antallet mutasjoner som forårsaker denne lidelsen.70 men i noen populasjoner kan de fleste tilfeller av FH forklares med bare en eller noen få mutasjoner. Eksempler er Finnene, fransk-Kanadiere, Og Den Kristne Libanesiske. I disse populasjonene er FREKVENSEN AV FH høyere enn den generelt aksepterte I Vestlige land (av en per 500).70 Etter hvert som ANTALLET LDL-reseptormutasjoner øker, har den foretrukne geografiske fordeling av noen av dem blitt tydelig. Geografiske foreninger FOR LDL-reseptorgener har blitt rapportert i vest-Skottland og I Nederland.71

(5) Screening for hemokromatose: Hemokromatose Er en forstyrrelse av jernmetabolisme som øker jernabsorpsjonen og resulterer i overdreven jernakkumulering. Kliniske manifestasjoner spenner fra sløvhet og magesmerter til artropati, diabetes, hypogonadisme, hudpigmentering, kardiomyopati og hepatisk fibrose og cirrhose. Det er høy sykelighet og dødelighet forbundet med ubehandlet hemokromatose. Kliniske manifestasjoner vises i 40. til 50. tiår hos menn, senere hos kvinner på grunn av den beskyttende effekten av blodtap fra menstruasjon og fødsel. Symptomer på jernoverbelastning observeres av og til hos unge menn og kvinner (i en alder av 20 år). Tidlige symptomer er multisystemiske og uspesifikke. Tidlig diagnose og behandling før forekomsten av organskader forbedrer prognosen.72 blant symptomatiske individer kan behandling med jernutarming forbedre noen, men ikke alle, kliniske manifestasjoner. Periodisk flebotomi for å fjerne overflødig jern er nødvendig for å true tilstanden. For et emne som ikke har tydelig vev eller organskader, er det langsiktige resultatet og forventet levetid med riktig behandling av sykdommen lik det for personer som ikke har jernoverbelastning. For en person som har tydelig vev eller organskader, kan ytterligere skade stoppes, men skader som allerede er pådratt, kan vanligvis ikke reverseres.

Hemokromatose Er den vanligste genetiske lidelsen hos Kaukasiere. Utbredelsen er ca 1/300 og 1/9 personer er en bærer. Et kandidatgen på kromosom 6, HFE ble identifisert i 1996.73 en mutasjon, C282Y, har blitt påvist hos så mange som 11% av nordeuropeiske hvite individer testet.74 Omtrent 70% av mennene og 40% av kvinnene som er homozygote for hemokromatose, utvikler kliniske manifestasjoner på et tidspunkt i livet. Heterozygoter er vanligvis asymptomatiske. En annen mutasjon, H63D, ser ut til å virke synergistisk MED C282Y hos ca 3-5% av pasientene med typisk hemokromatose.75 det er blitt akseptert at individer bør testes for BÅDE C282Y og H63D mutasjoner som en andel av sammensatte heterozygoter uttrykker klinisk sykdom. 70% av menn og 60% av kvinner med hemokromatose med en 0,3% falsk positiv hastighet. DNA – basert testing for c282y homozygositet identifiserer ca 83% av individer med klinisk diagnostisert hemokromatose.76 den falske positive frekvensen er sannsynligvis svært lav. Indikasjoner FOR DNA-testing inkluderer: (1) tidligere klinisk diagnose av hemokromatose; (2) positiv familiehistorie eller partner med hemokromatose, spesielt Hvis Cys282Tyr positiv; (3) forhøyet transferrinmetning eller serumferritinkonsentrasjon; (4) uforklarlig økning av serumleverenzymer; (5) cirrhose, leversvikt eller hepatocellulært karsinom; 6) diabetes mellitus; og (7) ikke-spesifikke kompatible symptomer og tegn: tretthet, magesmerter, hepatosplenomegali, leddsmerter, hjertearytmi, kongestiv hjertesvikt, impotens, hypogonadisme, hypothyroidisme og hyperpigmentering.

Screening for hemokromatose ved bruk av transferrinmetning innebærer relativt beskjedne kostnader som kan gjenvinnes dersom komplikasjoner av hemokromatose kan forebygges ved tidlig påvisning og behandling.77 de mest kostnadseffektive strategiene benytter transferrinmetning for første screening, etterfulgt AV DNA-testing.78 Reduksjon i kostnadene ved transferrinmetning vil føre til en betydelig reduksjon i totale screeningkostnader. Ytterligere fordeler med et screeningsprogram inkluderer påvisning av andre jernoverbelastningsforstyrrelser og jernmangel. Imidlertid er screening ikke vanligvis utført som en del av rutinemessig medisinsk behandling eller kontroller. De tilgjengelige screeningtestene er ufullkomne. Selv om DE kan identifisere mange personer med økt risiko for hemokromatose, er andelen som vil utvikle alvorlige kliniske manifestasjoner relatert til jernoverskudd ikke kjent med sikkerhet, OG DNA-baserte tester gir ikke en enkel løsning på disse spørsmålene.79,80 Før du implementerer et populasjons screeningprogram for hemokromatose, er det nødvendig med ytterligere forskning for (1) evaluering av penetrans og forebyggbar sykdomsbyrde, laboratoriestandardisering og optimale strategier for å minimere potensielle risikoer for screening for hemokromatose; og (2) evaluering av fordelene og forebyggingseffektiviteten av populasjonsbasert screening.80,81,82 videre er størrelsen på effekten av screening på å redusere sykelighet og dødelighet usikker, samt den beste alderen for screening hos menn og kvinner.83

Retningslinjer og policyutvikling er publisert. Noen mener at populasjonsbasert genetisk screening for hemokromatose ikke er berettiget i dag, på grunn av usikkerhet om prevalens og penetrans AV HFE mutasjoner og optimal omsorg for asymptomatiske mennesker bærer HFE mutasjoner. Tester FOR hfe-mutasjoner kan spille en rolle i å bekrefte diagnosen hemokromatose hos personer med forhøyede serumjernstiltak, men selv denne bruken er begrenset av usikkerhet om genotype–fenotype korrelasjoner. I tillegg, bruk av en genetisk screening test reiser bekymringer om mulig stigmatisering og diskriminering.80,82,84 I Frankrike konkluderer en rapport utgitt Av Nasjonalt Organ For Akkreditering og Evaluering I Helse (ANAES) at det synes for tidlig å foreslå en systematisk screening i den grad det fortsatt er mange medisinske usikkerheter, de økonomiske aspektene er ikke beregnet, og de individuelle psykologiske konsekvensene er vanskelige å forutse.85 men siden hemokromatose er et reelt folkehelseproblem, bør det tas visse tiltak for å gi svar på en rekke spørsmål.86,87 På Den annen side Sier College Of American Patologer at i lys av den høye forekomsten i Den Amerikanske befolkningen (prevalensen varierer med etnisk bakgrunn), lave kostnader for diagnose og behandling, effekten av behandlingen hvis den påbegynnes tidlig, og på den annen side høye kostnader og lav suksessrate for sen diagnose og behandling, er systematisk screening for hemokromatose berettiget for alle personer over 20 år. Den første screeningen bør være ved måling av serumjernkonsentrasjon og transferrinmetning. Praksis retningslinje gir en diagnostisk algoritme for tilfeller der serum transferrin metning er 60% eller større. Det gir også retningslinjer for klinisk ledelse.88

(6) Kreft dødelighet har steget gjennom det meste av dette århundret i utviklede land, og en nedadgående trend har nettopp dukket opp de siste årene. Likevel er det spådd at kreft snart vil være den ledende dødsårsaken blant De Vestlige. All kreft kan beskrives som på grunn av endret DNA. Mange av disse mutasjonene vil bli akkumulert under normal deling av somatiske celler. Noen mennesker kan imidlertid arve unormale gener, som predisponerer disse individene til høy risiko for visse maligniteter. Disse personene kan noen ganger bli identifisert ved å ha en familiehistorie med berørte individer, noen som kan ha tidlig alder av utbruddet eller flere maligniteter. Spesifikke gener har blitt identifisert som å være assosiert med visse av disse maligniteter. De arvelige kreftene inkluderer eggstokk, bryst, kolon, endometrium og i mindre grad prostata, hud og bukspyttkjertel.89 noen av disse kreft-predisponerende genene er svært penetrerende, med opptil 50% av genbærerne som utvikler den tilknyttede maligniteten innen en forventet levetid på 70 år.90 Molekylær testing for tilstedeværelse av kreft-predisponerende gener er tilgjengelig for mange av arvelige kreftformer. Mens det for øyeblikket ikke er mulig å korrigere et mutantgen, er tidlig deteksjon og noen teknikker for kjemoprevention av klinisk verdi. Folk som frykter at de er i høy risiko og lære at de ikke kan dra nytte av lindring av angst gjennom genetisk rådgivning prosessen.91

studien av arvelige tilstander som disponerer for kreft har ført til store funn på de grunnleggende mekanismer for karsinogenese. Disse undersøkelsene har tillatt å oppdage en ny klasse kreftgener som nå heter ‘suppressor’ gener (eller antioncogener), og å demonstrere deres implikasjon i flertallet av kreft, inkludert den sporadiske.92 disse studiene har indikert at familiære former for kreft også kan skyldes endringer av et sett gener som styrer genomisk stabilitet. I klinisk praksis, identifisering av molekylære grunnlaget for store former for arvelig predisposisjon for kreft, har lov til å definere disse kreft syndromer bedre. Som en konsekvens, synes det nå mulig å foreslå til risiko individer, og deres familier, screening protokoller basert på presis estimat av deres genetiske risiko.93 de raske fremskrittene innen molekylær teknologi er imidlertid en direkte utfordring for det medisinske samfunnet og kreftsentrene for å levere spesialiserte kliniske tjenester. Påvisning og forebygging av visse maligniteter hindres fordi få leger vet om disse testene, og fordi pasienter frykter de følelsesmessige konsekvensene av testing. Behovet for genetisk rådgivning vil øke etter hvert som flere familier med arvelig kreft identifiseres, flere kreftgener isoleres, og genetisk analyse blir mer tilgjengelig.

I USA, American Society Of Clinical Oncology (ASCO)94 anbefaler at kreft predisposisjon testing tilbys bare når: (1) personen har en sterk familie historie av kreft eller svært tidlig alder av utbruddet av sykdom; (2) testen kan tolkes tilstrekkelig; og (3) resultatene vil påvirke pasientens eller familiemedlemmets medisinske behandling. ASCO støtter arbeidet med å styrke reguleringsmyndighet over laboratorier som gir kreft predisposisjon tester som vil bli brukt til å informere kliniske beslutninger. Disse forskriftskravene bør omfatte hensiktsmessig tilsyn med produktene som brukes i genetisk testing, interlaboratoriesammenligninger av referanseprøver, samt kvalitetskontrollmekanismer. ASCO støtter alle anstrengelser, inkludert lovgivning for å forby diskriminering av forsikringsselskaper eller arbeidsgivere basert på en persons arvede følsomhet for kreft. ENDELIG støtter ASCO fortsatt støtte til pasientorientert forskning for å analysere den psykologiske effekten av genetisk testing av risikopopulasjoner.

To andre institusjonelle retningslinjer, I France95 OG USA, 96, 97 om oppfølging av personer med høy genetisk risiko for eggstokkreft er utgitt. Den franske komiteen foreslår at det kan være forsvarlig å holde forsøk på eggstokkstimulering til et minimum hos kreftutsatte kvinner som blir behandlet for infertilitet, fordi denne prosedyren kan øke risikoen for eggstokkreft i denne befolkningen.98 US task-force løser ikke dette problemet. VIDERE, med hensyn TIL tumormarkøren CA-125 antigen, anbefaler us task-force bruken, mens den franske komiteen foreslår at den bør begrenses til kliniske studier.98 basert på ekspertuttalelser om presumptiv fordel, anbefales tidlig brystkreft screening også av US task-force, samt endometrial cancer screening. Når det gjelder arvelig nonpolyposis kolonkreft, sier us task-force at koloskopi hvert 1-3 år som begynner i alderen 25 år, anbefales for personer som er kjent for Å ha HNPCC-assosierte mutasjoner. Ingen anbefaling er gjort for eller mot profylaktisk kirurgi (ooforektomi, mastektomi, hysterektomi, colectomy); disse operasjonene er et alternativ for mutasjonsbærere. Det anbefales at personer som vurderer genetisk testing, blir veiledet om effekten av tiltak for å redusere risiko, og at omsorg for personer med kreft-predisponerende mutasjoner gis når det er mulig innenfor rammen av forskningsprotokoller designet for å evaluere kliniske utfall.

ingen populasjonsscreening for kreftsensitivitet er anbefalt.99.100 fordelene og grensene for testing, og omfanget av forebygging og behandling er forskjellige i hver arvelig svulst. Videre forskning er nødvendig for å fortsette analysen av betydningen (frekvens eller penetrans) av mutasjoner av kreftpositionsgener og for å klargjøre genotype–fenotype og andre korrelasjoner.99.101 Spørsmål gjenstår om verdien av å overvåke personer med arvelige følsomhetsmutasjoner og sikkerhet og effekt av forebyggende tiltak. Mekanismer må etableres for å sikre at de som tilbys screening, gir fullt, informert, autonomt samtykke og at laboratorier som er involvert i testing, oppfyller kvalitetsstandarder. Det ser også ut til at resultatene av screening for følsomhetsgener sannsynligvis vil være vanskelige å tolke uten betydelig input fra genetikere og generelt ikke bør være tilgjengelige uten genetisk veiledning. De mulige negative effektene som stigmatisering og forsikring/sysselsetting ulemper som følge av slik testing bør diskuteres nøye av et tverrfaglig utvalg inkludert genetikere før noen screening er innført, og bare de forholdene der klare helsemessige fordeler fra tiltak kan påvises bør screenes for.102

(7) Carrier screening på svangerskapsklinikker: Carrier screening programmer forsøker å oppdage personer som bærer en sykdomsrelatert allel for å informere dem om deres spesifikke risiko og hjelpe dem å gjøre reproduktive valg tilsvarende. Bærere er fenotypisk normale og viser ingen tegn på sykdommen, men slike personer vil være i fare for å få barn med sykdommen.6 Carrier screening for recessive sykdommer er initiert under graviditet. Hvis resultatet er unormalt, følger tester av den mannlige partneren. Hvis begge parter er bærere, blir de informert om muligheten for en test på fosteret. Hvis prenatal testing utføres og viser at fosteret er berørt, kan foreldrene bestemme om de skal avslutte graviditeten.

Carrier screening på svangerskapsklinikker har angivelig blitt godt mottatt.103 selv om reduksjon i fødselsprevalens ikke er målet for et slikt program, har det blitt rapportert at screening for heterozygositet under graviditet har ført til en markert reduksjon i frekvensen av talassemi som er stor i flere Middelhavsland, SÅ VEL som I STORBRITANNIA og Av Tay-Sachs sykdom blant Ashkenazi-Jøder i Usa og andre steder; screening for seglcellebærere er meget godt akseptert, men opptaket av prenatal diagnose er lavere for seglcelleanemi enn for talassemi.37 Screening for bærere AV CF er anbefalt. I 1997, i USA, ANBEFALTE ACMG at par der en eller begge reproduktive partnere enten har CF eller har en berørt slektning, bør tilbys carrier testing og rådgivning.104 NIH Consensus Statement on Genetic Testing For Cystisk Fibrose50 anbefaler også at genetisk testing for Cf tilbys til voksne med en positiv familiehistorie AV CF, til partnere av personer med CF, til par som planlegger en graviditet, og til par som søker svangerskapskontroll. I STORBRITANNIA er innføring av rutinemessig antenatal screening for CF anbefalt.43 rapporten antyder at screening også bør være tilgjengelig for infertile menn og for sæddonorer. Testing skal utføres i laboratorier med høy gjennomstrømning AV CF-tester. Carrier screening ved svangerskaps screening har blitt foreslått også For Fragile X syndrom I Finland og I STORBRITANNIA.57,60 I STORBRITANNIA er carrier screening på antenatal klinikker for hemoglobinforstyrrelser standard praksis. DEN Britiske Confidential Enquiry into Counselling For Genetic Disorders har imidlertid vist behovet for en nasjonal politikk for screening for hemoglobinforstyrrelser, med sikte på å tilby prenatal diagnose i første trimester i alle graviditeter i fare, og inkludert pågående revisjon.105

for de fleste recessive tilstander har vi ingen konsensus om hvilke spesifikke carrier-screeningsprogrammer som skal utføres. Med fremgangen som blir gjort i kartlegging av det menneskelige genomet, kan folkehelseapplikasjoner utvikles som vil gjøre det mulig i nær fremtid å oppdage bærere av mange recessive genfeil. Det har blitt foreslått at carrier screening bør minst vurderes av de kvinnene som registrerer FOR CVS eller fostervannsprøve.60

(8) Preconceptional carrier screening: noen autosomale recessive sykdommer er ofte begrenset til visse etniske eller rasemessige grupper, for eksempel thalassemias, sigdcelleanemi, Og Tay-Sachs sykdom. Populasjonsscreening for heterozygote bærere er rettet mot å identifisere bærere som er i fare for å få et berørt barn hvis den andre forelderen også er bærer. I samfunn hvor risikoen for alvorlig genetisk lidelse er høy, kan forutgående bærerscreening være ønskelig.106,107 faktisk tilbyr preconceptional carrier screening risikopar flere reproduktive alternativer, samt gir tilstrekkelig tid til å diskutere disse alternativene. Det gir tilstrekkelig tid til genetisk rådgivning og eliminerer eventuelle negative konsekvenser som kan oppstå ved å motta plagsomme nyheter under graviditeten.

imidlertid er preconceptional carrier screening vanskelig å øve fordi det er vanskelig å nå målgruppen. For eksempel har kliniske studier for CF vist at mange voksne sier at de foretrekker screening før unnfangelse, men ser ikke en lege for evaluering før unnfangelse, og leverandører finner screening lettere oppnådd i innstillingen av et prenatal besøk.108 For å forbedre pre-ceptional carrier screening, er det viktig å organisere tilstrekkelige fasiliteter for å møte etterspørselen etter screening og fosterdiagnostikk før begynnelsen av utdanningskampanjen.106,107 en kontinuerlig overvåking av befolkningsresponser av hva leverandørene har å tilby, er en annen faktor som påvirker effektiviteten av screening. Involvering av befolkningen har fordelen av å forberede effektive og enkle meldinger, men også for å unngå potensielle negative effekter på bærere og foreldre, samt å være lydhør overfor de kulturelle verdier og religiøse tro på målgruppen.106,107 Cascade screening er også hensiktsmessig fordi folk lærer av erfaring.

Screening for CF før graviditet er foreslått.109,110 Kostnadshensyn er ikke et hinder, tvert imot har det en gunstig kostnadsbesparelsesbalanse.47 studier har imidlertid rapportert at denne typen screening gir logistiske vanskeligheter, og at fordeler, som muligheter for adopsjon, ikke var vist (J Med Screen 1996;3:55). Mye oppmerksomhet synes å være nødvendig for å gi informasjon i alle stadier av screeningsprosedyren.43,46 i andre henseender bør testing utføres i laboratorier med høy gjennomstrømning AV CF-tester.

Regionale variasjoner

en undersøkelse GJORT AV EUROSCREEN Group, Et Biomed-Prosjekt Fra Eu, viser at det ikke finnes noen genetiske screeningsprogrammer som er felles for alle vesteuropeiske land.111 neonatal screening for fenylketonuri er rutinemessig i Alle land unntatt Finland. Alderen cutoff der fostervannsprøve tilbys rutinemessig varierer mellom land. Screening basert på mors alder alene har en tendens til å bli erstattet av mors serum screening. Regionale variasjoner synes å skyldes genetiske sykdomsmønstre og nyheten av genetiske tjenester: Finland har et annet mønster av genetisk sykdom fra resten av Europa, selektiv abort etter testing er ikke lovlig akseptabelt i Irland, Og I Tyskland er emnet for diskusjonen om genetikk og bioteknologi kontroversielt. Regionale variasjoner synes også å skyldes generelle faktorer som mangel på kunnskap om genetiske lidelser, som ses som en barriere for informert samtykke, og det faktum at de som gir informert samtykke, kanskje ikke er de som vil være direkte involvert i konsekvensene av testen; det vil si foreldre gir samtykke til et lite barn. I Tyskland, selv om en obligatorisk nyfødt screening er etablert for medfødt hypothyroidisme, galaktosemi og fenylketonuri, Må Foreldrene i Bayern være enige og har lov til å nekte fra dette programmet.

gjeldende lovgivning

prinsippene som trenger beskyttelse synes å være ‘retten til ikke å vite’ og retten til ikke å få andre til å vite om genetiske egenskaper: beskyttelse mot logisk belastende effekter fra prediktiv genetisk informasjon og beskyttelse mot genetisk diskriminering og stigmatisering.112 Hvordan da garantere disse beskyttelsene? Ulike former for beskyttelse kan hver spille en rolle: informasjon og utdanning, vitenskapelige tiltak angående kvaliteten og relevansen av testene, adferdskodekser, regulering gjennom uformell eller formell lov. Når det gjelder sistnevnte, når det er bevissthet om at en utvikling i samfunnet, selv om det er gunstig i noen henseender, kan være skadelig i andre ved at den kan forstyrre individers rettigheter, gjør vanligvis kallet til lovgivning seg selv følt. Det har imidlertid blitt hevdet at ved å vedta lover som er utformet for å løse bare problemer med genetisk diskriminering og stigmatisering, er det en sjanse for at andre spørsmål ikke vil adresseres.112 I tillegg er det lite som tyder på at det er samsvar mellom de ulike nasjonale lovene og de overnasjonale bestemmelsene, som enten ikke tar opp spørsmålet direkte eller ikke inneholder tvangskraftige sanksjoner.113

Ti vesteuropeiske stater har vedtatt lovgivning eller etablert et prosedyremessig regelverk som omhandler problemene med genetisk screening; enten ved lover eksplisitt rettet mot screening (Østerrike, Frankrike, Nederland, Norge) eller ved lover som indirekte har innvirkning på bruken av genetiske screeningteknikker (Belgia) eller ved et prosedyresystem for regulering som kan tilpasse seg eventuelle endringer i teknologi(Tyskland, Sverige, Storbritannia) (Se Vedlegg A). Den siste reguleringsmetoden vil være uforutsigbar og usikker i å stille problemer for kommersielle ventures som foretrekker å vurdere regulatorisk klima på midten til lang sikt før de lanserer et bestemt produkt.112 Mange andre interessenter (forsikringsselskaper, arbeidsgivere, pasienter) hevder frihet til å bruke genotyping og genetisk screening uten vesentlige juridiske begrensninger.112

selv om flere Europeiske land har utarbeidet lovgivning om bestemte aspekter ved genetikk (embryoforskning, genetisk screening, bruk av genetiske tester i sysselsetting og forsikring), ser det ut til at svaret generelt vil virke forsiktig: lovgivningen på genetikkområdet er vanskelig, for eksempel utviklingshastigheten og vanskeligheten med å vurdere deres sosiale konsekvenser. Andre problemer er likheten eller forskjellen mellom genetisk informasjon og konvensjonell medisinsk informasjon. Det har blitt foreslått at lovens svar ville være å overvåke snarere enn å forby og selvregulering ved retningslinjer eller adferdskodekser bør foretrekkes fremfor lovbestemt regulering; på internasjonalt nivå bør felles prinsipper tjene som et felles rammeverk for tilstrekkelig nasjonal politikk.111 enkelte saker kan reguleres på nasjonalt nivå, men internasjonale forskrifter synes å være foretrukket av flere grunner: utviklingen i genetikk er en internasjonal en, påvirker enkeltpersoner i alle land, noe som skaper et felles ansvar om mulige skadelige konsekvenser. Grunnleggende avvik fra nasjonal lovgivning kan ha negative effekter på internasjonalt vitenskapelig samarbeid og mobiliteten til helsepersonell og pasienter på tvers av landegrensene. For andre kan internasjonal regulering utvide beskyttelsen og gi ytterligere likestilling.112

tabellene nedenfor viser gjeldende lovgivning, politiske uttalelser eller faglige retningslinjer som direkte og indirekte adresserer spørsmålet om genetisk screening.

Tabell 1, Tabell 2

Spesielle problemer

fra familietesting til kaskadescreening til populasjonsscreening

Familietesting, som er genetisk testing fra en indekstilfelle til slektninger, er en aktuell praksis i medisin. Enkeltpersoner kan ønske å bli testet hvis det er en familiehistorie med en bestemt sykdom, de viser symptomer på en genetisk lidelse, eller de er opptatt av å overføre et genetisk problem til sine barn. For de som testresultater er positive beslutningen om å foreslå tester til slektninger er overlatt til sitt skjønn. Genetisk testing blir i økende grad tilbudt familiemedlemmer i alle stadier av livssyklusen. Disse testene kan enten være screening tester eller diagnostiske tester.

det er to hovedtilnærminger i genetisk screening: screening langs familielinjer fra en indekscase (kaskadescreening, f. eks. screening for familiær hyperkolesterolemi) og screening uten å ta hensyn til familiehistorie, f. eks. neonatal screening for PKU). Kaskadescreening innebærer diagnose av en berørt person etterfulgt av systematisk identifisering og testing av slektninger. Virkningen av kaskadescreening er relativt lav.122 selv om sykdommen er kjent i familien, kan opplysninger om den genetiske risikoen bare spres til et mindretall av de pårørende som er i fare, eller slektninger kan nekte å bli testet og bruke enkeltpersoner i familier til å innlede kontakter med fjerne slektninger, noe som er nødvendig når cascading går lenger enn om første-fetter nivå, er en aktivitet som sannsynligvis vil gjøre genetiske rådgivere upopulære i samfunnet.123 men selv med disse faktorene har det blitt hevdet at kaskadescreening forblir mer effektiv enn generell populasjonsscreening, og har fordelen at de oppdagede bærerne generelt har bedre kunnskap om sykdommen fordi de kan kjenne et indeksfall.55

Populasjonsbasert screening er et alternativ til kaskadescreening. Populasjonsbasert screening er mer effektiv enn kaskadescreening for å gi det høyeste antallet transportørpar et informert valg om reproduksjon. Alternativene aksepterer risikoen og bare fortsetter, avstår fra biologiske barn, med eller uten adopsjon, HJELP eller eggcelledonasjon, prenatal diagnose eller preimplantasjonsdiagnose. Erfaringen med autosomale recessive lidelser tyder på at de som befinner seg i fare for å bære et barn med en recessiv lidelse er å be om fosterdiagnostikk og en overvåket graviditet.124

metoden der screening tilbys (personlige invitasjoner, post, brosjyrer) er en viktig determinant av akseptfrekvenser. For eksempel har det blitt rapportert at alle følgende er nødvendige i forbindelse med screening for hemoglobinforstyrrelsene: generell informasjon for offentligheten og for gravide, plakater og brosjyrer for å oppmuntre carrier testing, diagnose-spesifikk informasjon for bærere identifisert, informasjon for par der begge parter har blitt testet, fullstendig informasjon for utsatte par, informasjon til pasienter og familier om hver lidelse og dens behandling, og retningslinjer for leger på behandling og forebygging samt for service planleggere.125 sannsynligheten for at carrier screening ville være nært knyttet til fosterdiagnostikk har påvirket diskusjonen om når man skal utføre screening. En tankegang hevder at den mest effektive tiden er under graviditeten.60 Et annet syn antyder at screening under graviditet legger en uønsket tung beslutningsbyrde på en mottakelig og fanget gruppe, og at enkeltpersoner må få lov til å bestemme seg for konsekvensene av bærerstatus før en graviditet.106

Spørsmålet Om Informert Samtykke

i motsetning Til vanlig klinisk praksis der undersøkelser utføres på personer med symptomer som søker medisinsk hjelp, i et genetisk screeningsprogram, blir friske personer kontaktet for undersøkelse og en prosentandel er identifisert som å være i fare for en lidelse for å rettferdiggjøre en intervensjon. Å bestemme seg for ikke å delta kan også få konsekvenser. I alle tilfeller står personer som tilbys genetisk screening overfor å måtte velge. Det er derfor viktig at nærmet enkeltpersoner samtykke til å delta med kunnskap og forståelse av screening test, sammen med begrensningene i testen, slik at de kan bestemme om de ønsker å bli vist.

med svært få unntak, for å overholde loven og medisinsk deontologi, må en persons rett til å ta en fri og informert beslutning om utførelsen av en test som kan avsløre i hans genetiske sminke tilstedeværelsen av et mutantgen som, uansett resultatet, kan påvirke hans liv, respekteres. For at dette skal gjøres, må tre vilkår være oppfylt: (1) tilstrekkelig forståelse av konsekvensene av en beslutning som innebærer informasjon om testens art, betydningen av resultatene og eksisterende forebygging og terapi; (2) valgfrihet og fravær av noen form for begrensning; og (3) juridisk kapasitet til å gi et fritt og informert samtykke.126

den omfattende og intrikate naturen av genetisk informasjon, og de fleste menneskers ukjente kjennskap til dette området, bringer imidlertid tvil om det innhentede samtykke er gratis og informert. Ulike studier har undersøkt individers erfaringer med screening og aktivitetene til helsepersonell som gir et genetisk screeningprogram. Det ser ut til at det å få virkelig informert samtykke til en kompleks test, som MSAFP-screening, ikke er en enkel prosess. Deltakerne møtte noen få, men ikke alle, av kriteriene for informert samtykke. Kvinner forsto at testen var frivillig, men deres forståelse av betydningen og implikasjonen av et positivt testresultat var mangelfull. Til tross for dette signerte de det informerte samtykkedokumentet.127 andre studier har vist at enkeltpersoner har problemer med å forstå resultatet av en cf carrier test og risikoen for å få ET CF barn. I ett tilfelle ble vanskelighetene komplisert av DEN begrensede følsomheten TIL DNA-testen.128 i det andre tilfellet var det testmetoden (to-trinns metode eller parmetode) som påvirket forståelsen av implikasjonen av testresultatet.129

selv når det er riktig forstått, presenterer informert samtykke en rekke pågående problemer og ubesvarte spørsmål. Disse inkluderer spørsmålet om hvor mye informasjon som må gis til pasienter, og hvor mye som er for mye; og hvordan å sikre full frivillighet av fagets samtykke.130 noen ganger mer informasjon er forbundet med økt forståelse av konseptet og noen ganger avsløre mindre informasjon synes å være forbundet med mindre angst. Det ville imidlertid være uavhengig av samtykkemetode. Det er noen bevis som tyder på at det er en optimal mengde informasjon som forbedrer pasientforståelsen, og som igjen kan redusere angst og mulig skade.131 British General Medical Councils veiledning om å søke pasienters samtykke (1999) gjør det klart at leger må sørge for at pasientene får all den informasjonen de ønsker eller burde ha for å ta en riktig informert beslutning.

familieforbindelsen

den genetiske naturen til en lidelse resulterer ofte i risikopåvirkning for familiemedlemmer av personen som screenes, selv om de kanskje ikke er eller kanskje ønsker å bli med i screeningsprogrammet. De kan selv har ingen tidligere personlig erfaring av lidelse som kan oppdages. Denne situasjonen har psykologiske konsekvenser for enkeltpersoner og deres familier. Screening kan gi trygghet og trygghet, men også angst. Tilstrekkelig rådgivning og formidling av informasjon som er både balansert og nøyaktig kan spille en avgjørende rolle, men mengden rådgivning som kan tilbys til en screenet befolkning er ofte minimal på grunn av ressursimplikasjonene.

Ifølge Helserådet I Nederland må 116 før man implementerer et genetisk screeningsprogram, vurderes om prinsippet om ‘ikke skade’ rettferdiggjør å konfrontere folk med valg som ofte er svært vanskelig å gjøre. Med mindre effektiv behandling er tilgjengelig for å forbedre livskvaliteten til en person med en lidelse, begrenser screening enkeltpersoner til å ta beslutninger om å ha barn, livsstil og hvordan man skal leve resten av livet. Siden det å ha visse genetiske egenskaper ikke kan påvirke ens helse, og heller ikke føre til utvikling av en sykdom, er det viktig å vurdere fordelene og risikoen ved å vite om egenskapen er tilstede eller ikke. Etter å ha blitt identifisert som bærer, har noen rapportert erfaringer med stigmatisering og påfølgende problemer med lav selvtillit. Utviklingen av nye tester kan forverre disse problemene og trenger videre leting.

for øvrig krever konsekvensene av carrier screening på familie og sosiale relasjoner at individets interesser balanseres mot interessene til andre individer og samfunnet som helhet. Det kan oppstå spenninger mellom individets rett til konfidensialitet og andre personers rett til å bli informert om potensielle skader. I 1975 uttalte Den Amerikanske Komiteen For Studier Av Medfødte Feil I Metabolisme at resultatene av screening kun skal utleveres til andre uten samtykke når det er nødvendig for pasientens medisinske behandling eller for å beskytte andre mot risiko skapt av pasientens tilstand. det er foreslått at når avsløring anses nødvendig, bør den begrenses til minimum nødvendig informasjon. Disse retningslinjene gjelder ikke bare for enkeltpersoner, men også for enheter som forsikringsselskaper og arbeidsgivere som kan ha nytte av dette.132

multidisorders screening

Fremskritt I DNA-baserte diagnostiske prosedyrer har ført til en rask økning i antall genetiske lidelser og mutasjoner av en lidelse der screening er mulig. Et panel av raske og økonomiske screeningtester blir stadig mer tilgjengelig. Disse testene kan brukes til å finne informasjon om sykdom, bærer eller mottakelighet status for flere lidelser eller mutasjoner på en enkelt pass.133 Det vil da bli stadig vanskeligere, om ikke umulig, å informere de som tilbys screening om all den genetiske informasjonen som kan oppnås og konsekvensene av denne informasjonen.133 i en innstilling av genetisk screening, hva som står på spill er retten til å avgjøre om ikke å ha en genetisk test, med vekt på retten til å nekte. For å respektere selvbestemmelse og rasjonelle beslutninger, har det blitt foreslått å utvikle en ‘generisk samtykke for genetisk screening’ som vil understreke bredere begreper og fellesnevner problemer i genetisk screening.134 formålet er å gi tilstrekkelig informasjon til at pasientene kan ta informerte beslutninger om genetisk screening, men likevel unngå informasjonsoverbelastning som kan føre til feilinformert samtykke.

Kommersialisering

Medisinsk interesse, pasientenes etterspørsel, eller bevissthet om de tilgjengelige testmuligheter er faktorer som kan føre til en økning i genetiske tester markedet. Men gitt mengden av finansielle investeringer i området, behovet for å opprettholde tilliten til potensielle investorer, og media hype som ofte omgir en ny genetisk oppdagelse, mange frykter at en myriade av nye genetiske tjenester vil bli tilbudt til publikum før de juridiske og sosiale konsekvenser har blitt fullstendig utforsket.135 Det uttrykkes Bekymringer om muligheten for å tilby en test selv om den ikke er medisinsk indisert, samt overvåking av teknisk kvalitet, tilgjengeligheten av rådgivnings-og oppfølgingstilbud, standarder for konfidensialitet eller kostnadene og fordelene ved genetiske prøvingstjenester.136 Studier har vist at rådgivnings-og samtykkeprosessene som bør følge kommersielle tjenester, har vist seg å være utilstrekkelige.137,138 Omvendt har andre studier vist at kvalitetskontroll av screeningtester samt kvalitetsinformasjon om direkte markedsføring av disse testene til publikum har blitt bevist FOR cf carrier screening I STORBRITANNIA.139 men kostnadene ved testen, vanskeligheten med å finne tid til rådgivning og mangel på konsensus om behovet for screening er nevnt som grunner til ikke å gjennomføre screeningprogrammer. For noen mennesker gjør slike argumenter privat screening uunngåelig da de antar at publikum vil kreve slike tester.

Markedsførings-og reklamestrategier som brukes av bioteknologi / farmasøytisk industri, blir også kritisert som et upassende middel til å formidle medisinsk informasjon.140,141 selv om forskning ser ut til å indikere at pasienter støtter denne typen reklame, mener helsepersonell at det undergraver lege / pasientforholdet ved å oppmuntre urimelige pasientkrav til tjenester.142 andre mener at ‘kommersiell push kan være en god måte å vurdere befolkningens behov’ fordi enkeltpersoner får veie fordelene og farene ved en screening test før du ber om det.16 men Det kan være, hvis høyrisikosaker kan diagnostiseres, ville det være som en del av pasientenes rettigheter, forblir det et ubesvart spørsmål, om alle har rett til å kjenne sin genetiske antrekk uten direkte helsehensyn, selv om de betales privat. Likevel er det bare noen få diagnostiske tjenester som selges kommersielt. For Eksempel i Europa viser en stor kvalitetsvurdering AV CFTR-genmutasjonstestmetoder at bare et mindretall av de deltakende laboratoriene bruker de kommersielt tilgjengelige mutasjonsdeteksjonssettene.143

I STORBRITANNIA har Advisory Committee on Genetic Testing144 anbefalt at selskaper som ønsker å selge genetiske tester via posten, begrenses til transportørtesting. Denne tilnærmingen har blitt funnet for permissiv.145 I Nederland Har Helserådet116 foreslått å begrense genetiske tester til det som er medisinsk hensiktsmessig. Kommersielle tester og tjenester som tilbys gjennom helsevesenet synes å tilby de beste mulighetene for kontroll og regulering.137,146 Fordeler er bedre muligheter for rådgivning og støtte. Oppfølging i form av forebyggende tiltak kan være lettere å ordne, og i tilfeller av prenatal tester selektiv abort for forhold generelt følte seg å være ikke alvorlig kunne bli lettere diskutert. Muligheten for misbruk kan kanskje ikke unngås, men kan være akseptabelt i lys av fordelene med pre-conception kommersiell genetisk bærer screening.146

en sak kan gjøres for å gi visse genetiske tester direkte til offentligheten.146 Disse bør oppfylle visse vilkår. Et tilsynsorgan der alle interesserte parter er representert, kan ta på seg oppgaven med å avgjøre hvilke tester som skal tilbys gjennom helsevesenet og som tilbys direkte. Denne kroppen kan også vurdere kvaliteten, informasjonen og teste tolkninger og diskutere behovet for refusjon. Refusjon kan være et middel til å håndheve kvalitetskontroll eller for å møte andre kriterier.

spillerne på scenen

‘ et genetisk screeningsprogram vil bare være effektivt hvis det aksepteres av målpopulasjonen og den medisinske profesjonen ‘ sa den franske Nasjonale Etiske Rådgivende Komiteen i 1995.147, 148 måten risikoen for alvorlig sykdom er sett på, varierer i ulike grupper og enkeltpersoner. Visse sykdommer, selv om de er hyppige, forblir uklare av ulike årsaker: ingen karakteristisk fenotypisk uttrykk (CF), hemmelighold observert av familier (ofte forekommende i tilfeller av mental retardasjon, for eksempel fragile X syndrom), ulik tilgang til genetiske tjenester spesielt for minoritetsetniske grupper eller ingen profesjonell konsensus om gjennomføringen av et screeningprogram. Deltakelse av den medisinske profesjon, særlig av fastleger som er involvert i å tolke resultatene til pasienter og familier etter møtet med genetiker, er også avgjørende for en screening program for å være vellykket. Måten screening tilbys på, kan også påvirke hvordan samfunnet ser på mennesker med identifiserbare handikap: balansert informasjon vil sikre at de ikke blir sett på som et resultat av tapte muligheter for forebygging. Uansett, en høy grad av deltakelse bør ikke være et mål som sådan.

lokalet der screening tilbys, kan ha betydelige implikasjoner for leverandør–pasientforholdet, samt på bruken av genetiske tjenester og andre medisinske tjenester (laboratorier, primærhelseklinikker). Screening skaper forpliktelser til oppfølging med en mer spesifikk diagnostisk test, samt et mulig ansvar for å rekontaktere eller oppdatere enkeltpersoner etter hvert som forbedrede screeningtester utvikles. Informasjon og rådgivning er ikke noe problem. Kostnadene og de sosiale konsekvensene av disse nye forpliktelsene bør tas med i beslutningen om å starte et genetisk screeningprogram.6,99 tidsbegrensninger, både mangel og mengde kunnskap, lav toleranse for diagnostisk tvetydighet kan hindre legene til å møte en tilstrekkelig standard på omsorg, ville det være å få informert samtykke, å gi genetisk rådgivning eller å følge pasienter på lang sikt. Det har blitt hevdet at den økende bruken av genetiske tester vil gjøre tilbudet av pretest rådgivning upraktisk.111 det er sannsynlig at rådgivning vil bli holdt for positive bare. Allerede kommersielle selskaper tilbyr testing i posten uten pretest rådgivning, FOR cf carrier status og triple test. I tillegg til medisinske spesialister krever hensiktsmessig tjenesteutvikling også dannelse av tverrfaglige grupper, utvikling av en passende infrastruktur, inkludert trente genetiske rådgivere, og samarbeid med pasientstøtteforeninger.125,105,148

i andre henseender innebærer den høye grad av teknisk og mangfold av genetiske tester spesialiserte laboratorier, da dette er en viktig betingelse for vedvarende teknisk kvalitet på resultatene og deres tolkning. Prosedyre for habilitering og kvalitetskontroll må etableres. En kvalitetskontroll studie utført Av European Coordined Action on Cystic Fibrosis har vist at mange laboratorier (35%) har en prosentandel av feil uakseptable i en rutinemessig testing innstilling. For å forbedre genotyping har det blitt anbefalt å utvikle en konsensusprøvestrategi for rutinemessige diagnostiske laboratorier og sentraliserte mutasjonsanalyseanlegg for sjeldne eller landspesifikke mutasjoner i et begrenset antall ekspertsentre, i kombinasjon med regelmessige treningsøkter og kvalitetsvurderinger.143 for tester som skal utføres på et stort antall mennesker, må gjennomførbarhet og pålitelighet pilotstudier gjennomføres før start.99,149 resultatene må undersøkes med dømmekraft siden en pilotstudie utføres under privilegerte omstendigheter, som ikke nødvendigvis stemmer overens med en rutinemessig testprosedyre (kvalitet og motivasjon av deltakere, inkludert ofte testede personer selv) (National Ethical Consultative Committee 1995).

til tross for alle disse hensynene reiser stresset på individuell rådgivning spørsmålet om genetisk screening skal være til nytte for individet eller samfunnet, og om disse er i opposisjon. For tiden, beslutninger er gjort av den enkelte eller par, selv om hva beslutninger kan gjøres kan være begrenset av ressurser og juridiske begrensninger. Det ble erkjent at i området av folkehelsen genetiske screeningsprogrammer vil bli sett på som en måte å kutte kostnader samt individuell lidelse.111 I Danmark er det anslått at fremtidige besparelser på helseutgifter som følge av 1 års neonatal screening for fenylketonuri og medfødt hypothyroidisme er 28 ganger høyere enn kostnaden for screening.150 forfatterne anser at det er ønskelig å utvide det eksisterende screeningprogrammet til å omfatte en rekke sjeldne arvelige metabolske sykdommer, som samlet sett er hyppige. Dette virker realistisk med adventen av tandem massespektrometri, som muliggjør kostnadseffektiv samtidig screening for en gruppe medfødte feil i metabolisme. I Finland har screening for skjøre X-mutasjoner i lavrisikosvangerskap vist at hvis man ser på å unngå behandlingskostnadene som en berørt person har pådratt seg, er det en fordel for samfunnet som helhet, så synes screening økonomisk forsvarlig.60 men i de tilfeller hvor behandlingsalternativene er begrensede, anbefales det å ha garantier som beskytter enkeltpersoner mot press for å vedta alternativer, for eksempel å unngå unnfangelse eller avslutte berørte foster, bare fordi de ville være billigere enn den kliniske behandlingen av en person med sykdommen.136

Evaluering av genetiske screeningsprogrammer

programevaluering skal gi objektiv informasjon om effekten av en tjeneste for å informere de som har ansvar for å etablere retningslinjer og fordele ressurser.6 Det Er ingen enkel oppgave Å Identifisere verdifulle screeningsprogrammer, utvikle de riktige strategiene og implementere dem effektivt. Overvåking, evaluering og kvalitetskontroll er viktige komponenter for alle nye screeningprogrammer. Selv når den samme testen brukes til screening og for diagnostisk testing, vil dens prediktive verdi (andel personer som tester positivt som har tilstanden eller tester negativt som ikke har tilstanden) variere. Endringer i følsomhet (testens evne til å oppdage alle de som har, eller som vil utvikle sykdommen), spesifisitet (evne til å klassifisere riktig de personer som ikke har eller ikke vil utvikle sykdommen) og prediktiv verdi av en genetisk test oppstår når man beveger seg fra en populasjon med høy prevalens til en av lav. Dette kan gjenspeile enten en lavere forekomst av lidelsen og en påfølgende nedgang i den positive prediktive verdien av testen eller en svakere korrelasjon mellom genotype og åpen sykdom i den generelle befolkningen på grunn av konstateringsskjevhet i den opprinnelige populasjonen.6 Hva som utgjør en rimelig sensitivitet, spesifisitet eller positiv prediktiv verdi, kan variere fra en lidelse til en annen og er en funksjon av både testens ytelsesegenskaper og verdien som er tildelt en falsk eller savnet identifikasjon i forhold til fordelen ved å identifisere tilfeller.136 Problemer med testpålitelighet (testens evne til korrekt å tildele personer til en gruppe på gjentatte tiltak og evaluerer variasjonen på grunn av testmetoden) og gyldighet (evnen til å identifisere personer riktig som enten å ha eller ikke ha det genetiske trekk) må også tas opp.99,6

kombinasjoner av screeningteknikker har blitt foreslått for å oppdage en rimelig andel personer med risiko for en lidelse. For Downs syndrom er både første-trimester screening og andre trimester screening effektivt middel for å velge kvinner FOR CVS eller amniocentese, men det er usikkerhet om hvilken screeningsmetode som bør anbefales på befolkningsnivå. Hvis flere screeningtester tilbys sekvensielt under graviditeten, bør risikoen estimert være basert på alle testresultater uansett timing.151,152 for CF har flere CFTR – mutasjonsdeteksjonsmetoder også blitt evaluert.143 153 ferdighetene (korrekt tolkning og rettidig, entydig rapportering av resultater) må gjelde innenfor samme laboratorium og på tvers av laboratorier.154 tiltakene for pålitelighet, gyldighet og ferdighet bør derfor reguleres og vurderes regelmessig og kontinuerlig.6

Et annet problem som må vurderes når man utvider tester fra forskningsinnstillingen til utbredt screening, er at testen kanskje ikke lett kan tilpasses for utbredt bruk av økonomiske årsaker.6 kostnaden for screening er et annet viktig tema i programevalueringen. Imidlertid er det ofte begrenset til det økonomiske aspektet, sammenlignet med det for å behandle et individ med sykdommen eller estimert per sykdomsrelatert genotype oppdaget. Kost-nytte-analysen er basert på tekniske hensyn som måler effekten av programmer og hvor godt de når sine uttalte mål.6 selv om kriterier for kvantifisering av nytte kan være hensiktsmessige fra et vitenskapelig perspektiv, kan oppfatningen av de som testes avvike. En mye mer kritisk tilnærming til screening er vedtatt, og det er gjort anstrengelser for å sikre at nye programmer med bevist nytte og som er akseptable for publikum, blir effektivt og rettferdig implementert i samfunnet.155

Undersøkelser tyder på at praksis med screening ikke er ensartet og at det mangler systematisk evaluering.156,157,158 Diskusjon av screening har i stor grad fokusert på testegenskaper og ytelse mot en gullstandard med mindre oppmerksomhet til spørsmål om politikkutforming, prioriteringssetting, implementering og kvalitetssikring av effektiviteten, effektiviteten og sikkerheten til testprosedyren. Men uten disse elementene har det blitt rapportert at kvalitet og testytelse forverres, da rekruttering og oppfølging er ufullstendig.156

I STORBRITANNIA er det fastsatt et rammeverk for evaluering og gjennomføring av nasjonale screeningprogrammer. Målet er å sikre at screeningprogrammer ikke blir innført i Helsetjenesten, med mindre det foreligger robuste bevis for at nytte oppveier skade.159 for dette bør ideelt sett politiske beslutninger om nye screeninginitiativer informeres av bevis fra randomiserte kontrollerte studier, men for de fleste av betingelsene som et screeningprogram foreslo, ville det være behov for store studier.160 I Skottland har det blitt gjort forslag for å forbedre kvaliteten og relevansen av screening: 1) nasjonale retningslinjer bør utformes for å fremme gjennomføringen av de samme kjernevirksomhetene i Alle Styrer; 2) revisjons-og kvalitetskontrollprogrammer bør være universelle og systematisk anvendte; 3) avgrensninger av faglig og ledelsesmessig ansvar og ansvarslinjer bør avklares; 4) eventuelle foreslåtte nye screeningprogrammer bør vurderes i lys av de klassiske prinsippene I Verdens Helseorganisasjon før de innføres.157 I USA har Task Force On Genetic Testing identifisert flere problemer som påvirker sikkerheten og effektiviteten av nye genetiske tester, som definert: gyldighet og nytte av genetiske tester, laboratoriekvalitet og hensiktsmessig bruk av helsepersonell og forbrukere. På grunnlag av disse funnene anbefalte Arbeidsgruppen ‘retningslinjer som vil redusere sannsynligheten for skadelige effekter, slik at fordelene ved testing kan realiseres ufortynnet av skade’.136